。靜止期殺菌劑（氨基糖苷類）；Ⅲ
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？煨б志鷦ù蟓h(huán)類酯類、四環(huán)素類
、氯霉素
、林可霉素類）；Ⅳ
。慢效抑菌劑如磺胺類
。聯(lián)合用藥Ⅰ+Ⅲ產(chǎn)生協(xié)同作用；Ⅰ+Ⅲ可能拮抗
；Ⅲ+Ⅳ累加作用
；Ⅱ+Ⅲ累加或協(xié)同作用；Ⅰ+Ⅳ無(wú)關(guān)
。長(zhǎng)期來(lái)對(duì)Ⅱ+Ⅲ可能出現(xiàn)拮抗被作為聯(lián)合使用的禁忌
，其臨床依據(jù)是早年報(bào)道青霉素聯(lián)合金霉素（抑菌劑，現(xiàn)已不用）治療肺炎鏈球菌腦膜炎
，病死率71.4%
，較高劑量單一青霉素治療（病死率30.2%）顯著為高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明青霉素與四環(huán)素聯(lián)合
，前者抗菌作用降低
，但提高青霉素劑量或青霉素先于四環(huán)素給藥即可以避免或減少這種拮抗作用。關(guān)于β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)應(yīng)用迄今無(wú)拮抗作用的報(bào)道
。世界上絕大多數(shù)國(guó)家包括我國(guó)的社區(qū)肺炎診治指南中對(duì)中重癥患者都推薦Ⅱ/Ⅲ-代頭孢菌素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用藥
。最近美國(guó)72家非教學(xué)醫(yī)院的前瞻性研究表明，β-內(nèi)酰胺類（Ⅱ/Ⅲ-頭孢菌素或β-內(nèi)酰胺類+β-內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)方制劑）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類占各種用藥方案的22.8（673/293）
，影響預(yù)后的多因素分析顯示此種聯(lián)合方案在非ICU的社區(qū)肺炎OR值為0.4（95% CI 0.2-0.8）
，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，在住入ICU的社區(qū)肺炎其OR值為0.5
，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異
。結(jié)論認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類是社區(qū)肺炎的最佳經(jīng)驗(yàn)性治療方案，可以降低病死率
，并縮短住院時(shí)間
。
4.運(yùn)用藥動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論指導(dǎo)臨床制定合理用藥方案
雖然MIC和MBC是反映抗生素活性高低、血清（組織）濃度是反映藥動(dòng)學(xué)的有用參數(shù)
，但還不足以預(yù)測(cè)體內(nèi)抗菌效果和實(shí)際療效
。實(shí)驗(yàn)證明妥布霉素和環(huán)丙沙星殺菌曲線陡直，隨著濃度增加可產(chǎn)生更快
、更廣泛的殺菌作用
，而替卡西林當(dāng)濃度從MIC的1倍增至4倍時(shí)殺菌曲線改變，即殺菌作用隨濃度增加而增加
，然而藥物濃度主要與早期殺菌作用有關(guān)
，在藥物攝入2h或更長(zhǎng)時(shí)間后如8h時(shí)，4與64倍于MIC的替卡西林其殺菌率實(shí)際上是相同的
。Shan早在1976年就提出根據(jù)殺菌作用將抗生素分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型兩大類
。近年來(lái)根據(jù)動(dòng)物模型的研究進(jìn)一步發(fā)展了預(yù)測(cè)療效和指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)，即將藥物濃度
、作用時(shí)間和抗菌活性進(jìn)行整合
。
目前用于指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù)包括：①藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的%（T>MIC%）。受此參數(shù)制約的抗菌藥物主要是β-內(nèi)酰胺類
、以及新大環(huán)酯類和克林霉素
；②指24h曲線下面積（AUC）與MIC的比率（24 h AUIC）。其相關(guān)抗菌藥物是氨基糖苷類
、喹諾酮類和阿奇霉素
；③峰濃度（Peak）與MIC的比率，相關(guān)的抗菌藥物有四環(huán)素
、萬(wàn)古霉素
、鏈陽(yáng)霉素、氨基糖苷類和喹諾酮類
。
臨床最常用的3類抗生素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)：①β-內(nèi)酰胺類屬時(shí)間依賴型抗菌藥物
，要求T>MIC%至少達(dá)到給藥間歇時(shí)間 40%~50%.絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類半衰期很短（除頭孢曲松外），且無(wú)藥物后效應(yīng)
，故必須按半衰期推薦的給藥時(shí)間規(guī)則給藥
。臨床上有人隨意提高β-內(nèi)酰胺類劑量、而不參考藥物半衰期僅予每天一次給藥
，是不能保證T>MIC%達(dá)到規(guī)定要求的
，也就不能保證療效
。青霉素需要q6h給藥，最少也需要 q8h
，對(duì)于敏感菌并不需要提高劑量
。②氨基糖苷類藥物 24 h AUIC與療效關(guān)系更密切，而臨床觀察則認(rèn)為Peak/MIC的意義更重要
。為使臨床有效率≥90%
，Peak/MIC需8~10倍。因此目前大多數(shù)提倡氨基糖苷類日劑量一次給藥
，不必分成2次（兒童和老年人應(yīng)謹(jǐn)慎）
。細(xì)菌初次接觸氨基糖苷類藥物后可出現(xiàn)藥物攝取下調(diào)現(xiàn)象，在下調(diào)期間
，藥物殺菌作用下降
， MIC提高，可持續(xù)數(shù)小時(shí)
。故一日一次給藥可使下調(diào)作用在給藥間歇期內(nèi)消失
。也可減少該類藥物的耳、腎毒性
，因?yàn)榘被擒疹愃幬镌诘途S持濃度較高間歇濃度時(shí)腎小管和耳內(nèi)淋巴液對(duì)藥物的攝取增加
。臨床研究目前尚未完全肯定一日一次給藥的優(yōu)越性。在老年人更不應(yīng)推薦氨基苷糖類一日兩次劑量一次給藥
。③喹諾酮類藥物 24 h AUIC是決定氟喹諾酮類藥物療效的最重要參數(shù)
，動(dòng)物感染模型的研究表明，AUIC<30時(shí)死亡率>50%
，當(dāng)此比率≥100時(shí)
，則幾乎無(wú)死亡。臨床上靜脈應(yīng)用環(huán)丙沙星治療嚴(yán)重感染AUIC≥250時(shí)能取得最滿意療效
，而且可以避免細(xì)菌耐藥
。FDA已批準(zhǔn)在重癥感染時(shí)應(yīng)用環(huán)丙沙星的劑量可提高至0.8~1.2g .d-1.應(yīng)用左旋氧氟沙星的臨床試驗(yàn)證明，Peak/MIC312或AUIC達(dá)到100時(shí)預(yù)示治療往往成功
，每日一次給藥有80%患者 Peak/MIC>10
，95%患者獲良效，而不良反應(yīng)與藥物濃度無(wú)關(guān)
。氟喹諾酮類藥物每日一次給藥方案以及老年人的合理劑量有待進(jìn)一步研究
。根據(jù)藥效學(xué)參數(shù)指導(dǎo)臨床用藥，不僅是保證療效的需要
，而且能夠防止和減少耐藥菌株的突變或被選擇
。目前臨床的一些不合理給藥習(xí)慣需要糾正。
5.AECB的抗菌治療
慢性支氣管是老年人的常見(jiàn)病，急性加重期除平喘祛痰外
，控制感染十分重要
。單純性AECB的主要病原體為流感和副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌
、肺炎鏈球菌
，推薦治療是阿莫西林
、四環(huán)素
、SMZco.有合并癥的AECB（痰量增加和膿性痰，F(xiàn)EV1<50%
，每年惡化34次
，有基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)不良或長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇激素）
，其病原體與單純性患者相似
，但GNB可能增加，且易對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥
，推薦抗生素為喹諾酮類
、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、II或III代頭孢菌素
、新大環(huán)內(nèi)酯類
。化膿性慢性支氣管炎（大多為支擴(kuò)）是指持續(xù)咳綠膿痰和經(jīng)常惡化
，除上述病原體外
，尚合并有腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌，治療應(yīng)選擇環(huán)丙沙星或其他靜脈用抗假單胞菌抗生素
。但必須指出
，AECB不完全是感染引起，氣象和環(huán)境因素包括微小氣候嚴(yán)重污染
、暴露高濃度過(guò)敏原和酗酒等均導(dǎo)致急性加重
。Anthonisen等早在80年代就進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)嚴(yán)格的雙盲對(duì)照研究，凡氣急加重
、痰量增加和膿性痰3項(xiàng)均具備組抗生素治療肯定有益
，成功率63%，復(fù)發(fā)率較安慰劑組顯著降低
。3項(xiàng)中僅具備2項(xiàng)組抗生素治療成功率70%
，安慰劑組也有60%恢復(fù)，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異
，但安慰劑組復(fù)發(fā)率高
。此類病人若能對(duì)抗生素很好耐受，既往用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)
，應(yīng)用抗生素治療亦有裨益
。如果3項(xiàng)中僅有1項(xiàng)
，附加下列指征之一：近5天內(nèi)有上呼吸道感染史、發(fā)熱而無(wú)其他原因
、哮鳴音加重
、咳嗽加重、呼吸頻率或心率增加超過(guò)基礎(chǔ)值20%
，抗生素治療不能顯示任何益處
。此研究被廣泛引用，是AECB應(yīng)用抗生素的指導(dǎo)性文獻(xiàn)
。相比之下
，我國(guó)臨床工作者在AECB的抗生素治療指征不嚴(yán)的現(xiàn)象十分嚴(yán)重，亟待糾正
