在最近一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊nature biotechnology上的研究中,科學(xué)家首次使用3d打印機(jī)以活細(xì)胞為“墨水”制造出人類(lèi)真實(shí)大小的器官和組織。這些打印出來(lái)的機(jī)體結(jié)構(gòu)不僅足夠大足夠結(jié)實(shí)
,可以用于替換機(jī)體“原裝配件”
,還可以進(jìn)行個(gè)性化定制同時(shí)具有功能性
。
一位研究人員表示:“這項(xiàng)技術(shù)能夠制造出穩(wěn)定的符合人類(lèi)尺寸的任意形狀的組織
。如果能夠得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)
,這項(xiàng)技術(shù)還有望用于打印活體組織器官并進(jìn)行手術(shù)移植
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步!打印可移植器官.png)
在此之前
,生物打印技術(shù)已經(jīng)可以用于打印一些小型的或者極度簡(jiǎn)化的器官?gòu)?fù)制品――比如腦和腎臟組織
,因此科學(xué)家們就可以利用這些打印器官進(jìn)行研究
,部分替代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,但直到現(xiàn)在仍然沒(méi)有研究能夠打印出大型穩(wěn)定的可以用作器官移植的活體
。最大障礙之一就是如何在打印過(guò)程中保證細(xì)胞存活以及如何將維持器官運(yùn)作的所有“配件”組裝到一起
,比如維持氧氣供應(yīng)的血管結(jié)構(gòu)。
如何為細(xì)胞提供足夠的氧氣是制約生物打印技術(shù)發(fā)展的一大難題
。該研究團(tuán)隊(duì)從移植受體獲得活細(xì)胞并將其與用于模擬組織
,肌肉和軟骨的特殊塑料和膠體結(jié)合到一起克服了這一難題。這些材料為3d打印器官提供了手術(shù)移植過(guò)程中所需要的結(jié)構(gòu)
,一旦放置到位
,那些塑料和膠體成分就會(huì)逐漸消失,只留下打印出來(lái)的生物學(xué)材料
。
研究人員表示
,細(xì)胞還會(huì)分泌產(chǎn)生一種具有支撐作用的基質(zhì)成分幫助維持移植物的形狀,到整個(gè)過(guò)程結(jié)束
,細(xì)胞會(huì)自行重新排列逐漸脫離對(duì)塑料以及膠體材料的依賴(lài)
。因此一旦將打印器官組織移植到體內(nèi)
,這些移植物就會(huì)逐漸拋棄人工支撐體
,促進(jìn)受體產(chǎn)生活體支撐物。
研究人員表示他們已經(jīng)可以應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)以人
,兔
,小鼠以及大鼠的活細(xì)胞為材料打印耳朵,骨以及肌肉等結(jié)構(gòu)
。他們目前還沒(méi)有在人類(lèi)身上進(jìn)行移植檢測(cè)
,但他們將人類(lèi)尺寸的耳朵移植到免疫缺陷小鼠皮下,打印耳朵仍然可以保持形狀
,逐漸形成新的支撐軟骨
,并可以在兩個(gè)月內(nèi)維持正常的血液供應(yīng)。
對(duì)大鼠進(jìn)行3d打印肌肉組織移植兩周之后
,神經(jīng)元開(kāi)始圍繞著肌肉生長(zhǎng)
,而在另外一個(gè)長(zhǎng)達(dá)五個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中,移植到大鼠體內(nèi)的3d打印顱骨碎片也形成了新的骨組織同時(shí)帶有正常的血液供應(yīng)
。
研究人員表示
,在將3d打印器官組織成功移植到人體之前,3d打印技術(shù)仍然有很多路要走
,但這項(xiàng)研究已經(jīng)讓人們看到了希望
。
3d打印發(fā)展要解決的關(guān)鍵問(wèn)題是什么
3d打印發(fā)展要解決的關(guān)鍵問(wèn)題:
1、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)亟待解決:3D打印欠缺行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)內(nèi)以及國(guó)際上共同面臨的尷尬處境
,目前國(guó)際上并沒(méi)有針對(duì)3D打印相應(yīng)的法規(guī)
,美國(guó)民間組織國(guó)際材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)建立了3D打印行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
,對(duì)3D打印的定義分類(lèi)進(jìn)行了規(guī)定,但對(duì)細(xì)節(jié)部分沒(méi)有展開(kāi)
。相關(guān)法規(guī)的建立需要科學(xué)界與法律界的共同努力推動(dòng)
。戴_戎院士認(rèn)為,相對(duì)于打印植入骨
,3D打印在康復(fù)輔具市場(chǎng)的發(fā)展空間更大
,在政策審批上也會(huì)較容易。
;
2
、市場(chǎng)很大,認(rèn)識(shí)不足:北京工業(yè)大學(xué)激光工程研究院陳繼民教授認(rèn)為
,雖然3D打印在術(shù)前規(guī)劃以及個(gè)性化醫(yī)療輔具領(lǐng)域應(yīng)用具有優(yōu)勢(shì)
,比如3D打印技術(shù)取代CNC制作牙模是大勢(shì)所趨,但這種技術(shù)并非不可取代
,對(duì)于傳統(tǒng)醫(yī)療器械市場(chǎng)發(fā)展只起到了錦上添花的作用
。因此,盡管3D打印技術(shù)已經(jīng)趨近成熟
,但其商業(yè)化才剛剛啟動(dòng)
。對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)來(lái)說(shuō),解決打印材料國(guó)產(chǎn)化的問(wèn)題迫在眉睫
;
3
、活性組織打印是難題:新型材料的設(shè)計(jì)和發(fā)展在3D打印技術(shù)中是關(guān)鍵。如何利用3D打印技術(shù)使結(jié)合細(xì)胞和材料的打印物具有活性是該技術(shù)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大難題
。清華大學(xué)的劉東生教授在會(huì)上介紹了其通過(guò)DNA序列設(shè)計(jì)制備的聚多肽
、DNA雜化水凝膠,不僅具有秒即級(jí)型
、高強(qiáng)度
、自愈合、通透性良好的特點(diǎn)
,并且打印出的細(xì)胞保持了高存活率
,擁有正常的生物學(xué)形態(tài)和細(xì)胞功能,為3D打印器官的活體移植創(chuàng)造了條件
。
3D打印技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域
3D打印技術(shù)
,也被稱(chēng)為增材制造,通過(guò)逐層打印的方式
,能將數(shù)字模型轉(zhuǎn)化為實(shí)體物體
。這項(xiàng)技術(shù)根據(jù)不同的材料和工藝,使復(fù)雜的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和一體化制造成為可能
,已廣泛應(yīng)用于各行各業(yè)
,如服裝
、食品、住宅和交通等領(lǐng)域
。
維捷Voxeljet三維的3DP砂型打印技術(shù)尤為出色
。該技術(shù)通過(guò)精密打印砂子,能夠制造出復(fù)雜的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)
,成功應(yīng)用于汽車(chē)工業(yè)
、航空航天工業(yè)、泵閥行業(yè)
、工程機(jī)械和藝術(shù)領(lǐng)域等
。它可以用于汽車(chē)工業(yè)中復(fù)雜零部件的快速打樣,或者在航空航天領(lǐng)域打印出高精度的零部件
。
3D打印技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域廣泛
,不僅可以提高產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和制造效率,還能實(shí)現(xiàn)更為復(fù)雜的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)
。要了解更多關(guān)于
維捷Voxeljet及其3DP砂型打印技術(shù)的信息
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3d打印器官新突破 離終點(diǎn)有多遠(yuǎn)
美國(guó)科學(xué)家研發(fā)出了一款可以打印大尺寸“活”組織的3D打印機(jī)
,這些組織移植到老鼠身上后能夠長(zhǎng)時(shí)間地存活
,并逐漸“融入”到了周?chē)慕M織里。這項(xiàng)新的突破使科學(xué)家距離3D打印出真正的組織乃至器官
,并將其用于臨床治療又近了一步
。
1986年
,美國(guó)人查爾斯·赫爾(Charles Hull)發(fā)明了3D打印技術(shù)
。在隨后的30年間,尤其是進(jìn)入二十一世紀(jì)以來(lái)
,隨著材料科學(xué)
、計(jì)算機(jī)技術(shù)等諸多領(lǐng)域的進(jìn)展,3D打印技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步
。如今
,你能在網(wǎng)上下載到各式各樣的3D模型文件,用3D打印機(jī)為自己打印一個(gè)小擺件
。但3D打印技術(shù)的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止局限在給人們的生活增添一抹亮色上:設(shè)計(jì)師可以用3D打印機(jī)把自己設(shè)計(jì)的作品的模型打印出來(lái)
,讓客戶(hù)有更加直觀的體驗(yàn);在工業(yè)生產(chǎn)上
,有越來(lái)越多的零部件的生產(chǎn)正在使用著3D打印技術(shù)
,比如,空中客車(chē)公司就宣稱(chēng)其生產(chǎn)的A350 XWB機(jī)型的飛機(jī)有超過(guò)1000種零部件是用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的
;科學(xué)家和醫(yī)生能夠用3D打印機(jī)根據(jù)病人的體貌特征
,“定制級(jí)”地打印出各類(lèi)植入物
,為病人做移植手術(shù)。
在3D打印技術(shù)方面
,美國(guó)科學(xué)家最近在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又有了新的突破
。在2月15日提前在線發(fā)表在《自然生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)雜志上的一篇論文中,美國(guó)維克森林大學(xué)(Wake Forest University)再生醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家報(bào)告了他們研發(fā)出的一款3D生物打印機(jī)
。使用這種“集成型組織-器官打印機(jī)”(Integrated Tissue-Organ Printer)
,研究人員成功地打印出了大尺寸的“活”的組織,包括一個(gè)外耳形狀的軟骨
、下顎骨
、頭蓋骨以及肌肉組織。把這些組織移植到老鼠身上后
,這些組織都能夠長(zhǎng)時(shí)間地存活下來(lái)
,并且逐漸“融入”到了周?chē)慕M織里。這項(xiàng)新的突破使科學(xué)家距離3D打印出組織甚至器官
,并將其用于臨床治療又近了一步
。
3D生物打印機(jī)和常規(guī)的3D打印機(jī)的原理完全一樣,也是根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的打印程序把“墨水”逐層打印出來(lái)
,最終得到需要打印的物體
。與常規(guī)的3D打印機(jī)之間的區(qū)別在“墨水”上:3D生物打印機(jī)的“墨水”通常都是各類(lèi)生物材料或者具有生物相容性的人工合成材料。根據(jù)不同的打印目的
,在打印時(shí)這些材料中有時(shí)還會(huì)包含有活的細(xì)胞
。這些生物或者人工合成材料的作用有的是為細(xì)胞提供一定程度的保護(hù)、促進(jìn)它們的生長(zhǎng)
,其它一些材料則是扮演“骨骼”的角色
,把打印出的組織“撐”起來(lái),防止其“坍塌”
。由于打印時(shí)需要保證不破壞這些生物材料和細(xì)胞的生物學(xué)活性
,所以3D生物打印機(jī)對(duì)打印條件的要求更為苛刻(比如打印溫度不能過(guò)高,打印時(shí)間要盡量短等等)
。
“集成型組織-器官打印機(jī)”并不是科研人員研發(fā)出的第一款3D生物打印機(jī)
。科學(xué)家一直以來(lái)都在致力于使用生物材料和細(xì)胞作為“墨水”打印出組織甚至器官
。如果能夠打印出組織或者器官
,科學(xué)家不僅能夠使用它們對(duì)各種疾病進(jìn)行研究,而且還能把它們用于檢測(cè)新研發(fā)的藥物的療效和毒副作用
,甚至還能將這些組織和器官移植到病人的體內(nèi)
,減輕病人的痛苦、挽救病人的生命。
遺憾的是
,長(zhǎng)期以來(lái)
,這些嘗試都面臨著很大的困難。由于不同“墨水”的化學(xué)和物理特性各不相同
,不同原理的3D生物打印機(jī)(現(xiàn)有的3D生物打印機(jī)“噴灑”“墨水”的原理不止一種
,比如有的類(lèi)似于普通的噴墨打印機(jī),有的“噴灑”“墨水”的方式更像擠牙膏)也有各自的優(yōu)缺點(diǎn)
,此前的3D生物打印機(jī)要么打印出的組織厚度有限
,要么難于打印出外形復(fù)雜的組織。
另一方面
,打印出的組織要長(zhǎng)期“存活”
,其中的細(xì)胞必須要源源不斷地獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。由于打印出的組織中沒(méi)有血管
,所以組織深處的細(xì)胞要獲取這兩類(lèi)物質(zhì)只能依賴(lài)于它們自己擴(kuò)散到細(xì)胞所在的位置
。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)
,在3D打印出的組織中
,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的擴(kuò)散極限只有100-200微米(0.1-0.2毫米),這個(gè)限制使此前打印出的組織通常尺度都極其微小
,多數(shù)都停留在毫米級(jí)
,很多甚至不足1毫米。
“完美配方”和 兩套“骨骼”
在這項(xiàng)新的研究中
,科學(xué)家通過(guò)兩種策略解決了這些難題
。
首先,他們同時(shí)選取了多種生物材料來(lái)為細(xì)胞提供保護(hù)
,支持細(xì)胞的生長(zhǎng)
。在打印前,這些生物材料和細(xì)胞會(huì)被混合到一起
,形成一種復(fù)合水凝膠(hydrogel)
,作為打印時(shí)的一種“墨水”
。經(jīng)過(guò)不斷的嘗試
,科學(xué)家為這種“雞尾酒”中不同成分的比例找到了一種恰到好處的配方。這種配方的“墨水”無(wú)論是在均勻性
、黏稠度
、細(xì)胞在其中的存活率還是為打印機(jī)提供的分辨率上都非常得令人滿意(根據(jù)需要打印的組織的種類(lèi),科學(xué)家優(yōu)化出了各不相同的配方)
。
在三維結(jié)構(gòu)上
,科學(xué)家為打印的組織制備了兩套“骨骼”。
在打印的組織的內(nèi)部,科學(xué)家使用一種合成材料為打印的組織提供支撐
。在打印時(shí)
,先用這種材料打印出一層一層外觀類(lèi)似紗窗的支撐網(wǎng),隨后再把含有細(xì)胞的復(fù)合水凝膠打印到支撐網(wǎng)的網(wǎng)眼里(實(shí)際上
,根據(jù)所打印的組織的種類(lèi)
,這項(xiàng)研究采取了兩種不同的“內(nèi)骨骼”排布策略,這只是其中的一種)
。這種策略為打印出的組織提供了強(qiáng)大的“內(nèi)骨骼”
。
為了進(jìn)一步給組織提供支撐,科學(xué)家還使用另一種合成材料在整個(gè)組織的外周打印了一套“外骨骼”
,防止組織在打印時(shí)發(fā)生大尺度層面上的“坍塌”
。這套“外骨骼”更像是腿骨骨折病人的一根拐杖。和病人痊愈后就不再需要拐杖幫助站立一樣
,這個(gè)“外骨骼”只是在打印過(guò)程中和打印完成后的一段時(shí)間里為組織提供支撐
。在打印完成并用特定的方式進(jìn)一步“加固”組織之后,科學(xué)家會(huì)用液體把這些“外骨骼”洗掉
,讓打印的組織完全靠自己“站起來(lái)”
。
這個(gè)“完美配方”和兩套“骨骼”的策略不僅為組織提供了充分的支撐,而且還為組織深處的細(xì)胞打開(kāi)了一扇大門(mén)
,讓它們能夠獲取到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣
。由于“內(nèi)骨骼”網(wǎng)眼大小恰當(dāng),在把含有細(xì)胞的水凝膠打印到網(wǎng)眼里之后
,網(wǎng)眼里仍然剩有一些空間
,每一層的這些空間相互連通,就形成了一個(gè)個(gè)微管道(microchannel)與組織表面連通
,為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣擴(kuò)散進(jìn)入組織深處提供了通道
。
掃描,裝“墨”
,打印
解決了支撐和供養(yǎng)這兩個(gè)難題
,打印就變得不那么復(fù)雜了。以外耳軟骨為例
,科學(xué)家首先使用CT或者核磁共振對(duì)人耳進(jìn)行掃描
,然后使用計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)出了一個(gè)外耳的3D模型,并且為打印機(jī)的每個(gè)噴口(打印機(jī)有不止一個(gè)噴口)選定了在每一層中進(jìn)行噴“墨”的位置和噴口的移動(dòng)路徑
。
在打印的時(shí)候
,科學(xué)家把包含有細(xì)胞的水凝膠(打印耳朵時(shí)使用的是軟骨細(xì)胞)和兩種“骨骼”的“墨水”分別裝入不同的注射器中,利用氣壓控制裝置
,計(jì)算機(jī)會(huì)在預(yù)先選定的噴“墨”位置加大注射器中的氣壓
,把“墨水”擠壓出來(lái)
。當(dāng)整個(gè)打印過(guò)程結(jié)束以后,通過(guò)特定的化學(xué)反應(yīng)
,科學(xué)家還會(huì)讓水凝膠中的某些分子之間發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)
,讓這些分子和自己周邊的同伴“手拉手”,形成又一個(gè)支撐網(wǎng)絡(luò)
。交聯(lián)反應(yīng)形成的網(wǎng)絡(luò)和“內(nèi)骨骼”這時(shí)已經(jīng)足以為組織提供其所需要的支撐
,“外骨骼”也就不再需要,可以洗掉了
。你所看到的也不再是一個(gè)方方正正
,外觀像泡沫的物體,而是一個(gè)外形逼真的外耳形狀的軟骨組織
。
除了這塊外耳形狀的軟骨
,科學(xué)家還用這臺(tái)打印機(jī)打印出了一塊人的下顎骨、一塊大鼠的顱蓋骨和一小塊小鼠的肌肉組織
。除了肌肉組織的尺寸較小以外
,外耳、下顎骨和顱蓋骨的尺寸都很大
。比如
,外耳的尺度達(dá)到了3.2cm×1.6cm×0.9cm,和真人耳朵的尺寸相當(dāng)
,在大小上足以用于整形手術(shù)
。
組織能長(zhǎng)期存活
3D生物打印追求的絕不只是外觀上的逼真。打印出的組織還必須能夠長(zhǎng)期存活
,否則根本無(wú)法被應(yīng)用于整形手術(shù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域
。
科學(xué)家進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),使用這臺(tái)打印機(jī)打印出的這四種組織在體外的培養(yǎng)條件下都能存活很長(zhǎng)的時(shí)間
,比如
,打印出的下顎骨在培養(yǎng)液中培養(yǎng)一個(gè)月之后仍然處于存活狀態(tài),其中的細(xì)胞也在進(jìn)行正常的分裂生長(zhǎng)
。
更讓人興奮的結(jié)果來(lái)自移植實(shí)驗(yàn)
。當(dāng)把打印的顱蓋骨移植到大鼠上5個(gè)月之后,這塊組織不僅沒(méi)有壞死
,而且整塊顱蓋骨
,包括顱蓋骨的深處都長(zhǎng)出了血管,這使大鼠的機(jī)體能夠通過(guò)血管為其中的細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣
。而外耳軟骨在移植到小鼠上1-2個(gè)月之后
,不僅形狀保持得很好,而且還有一定程度的生長(zhǎng)
,軟骨較外層的區(qū)域也長(zhǎng)出了一些血管。生物機(jī)械性能的分析(比如拉伸、彎曲)發(fā)現(xiàn)
,這塊軟骨的各項(xiàng)指標(biāo)都比移植前有了大幅度的提高
,有的指標(biāo)甚至已經(jīng)達(dá)到了天然耳朵的水平?div id="jfovm50" class="index-wrap">?茖W(xué)家還把打印出的肌肉組織移植到了小鼠體內(nèi)
,并把一根切斷的神經(jīng)纖維包埋在這塊肌肉組織里。兩周之后
,小鼠再生的神經(jīng)纖維就已經(jīng)能夠支配控制這塊肌肉組織了
。各項(xiàng)分析還顯示,這塊組織的特性已經(jīng)達(dá)到了自然狀態(tài)下處于發(fā)育中(但尚未發(fā)育完全)的肌肉組織的水平
。
所有這些結(jié)果都表明
,這個(gè)集成型組織-器官打印系統(tǒng)所打印出的組織不僅能夠在體外長(zhǎng)期存活,而且在移植到動(dòng)物體內(nèi)之后能夠逐漸地“融入”到動(dòng)物的機(jī)體中去
,這無(wú)疑使科學(xué)家向3D打印組織未來(lái)可能的臨床應(yīng)用又邁進(jìn)了一步
。
當(dāng)之無(wú)愧的領(lǐng)跑者
這臺(tái)打印機(jī)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者是美國(guó)維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)研究所的安東尼·阿塔拉(Anthony Atala)博士。他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)都是全球3D生物打印