超分子前藥對(duì)抗癌有一定作用(抗癌藥物「有效」　醫(yī)病認(rèn)知不同調(diào))

佚名 2023-08-01 17:11:24

刺激響應(yīng)性聚合物膠束可以對(duì)諸如ph

、溫度、光照

、氧化劑

、酶以及超聲輻照等外界環(huán)境的刺激做出反饋性響應(yīng)

，以其優(yōu)異的控制釋放功能而在藥物傳輸體系中表現(xiàn)出極具前景的潛在應(yīng)用

。其可針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常組織的生物學(xué)差異選擇性釋藥

，有效地降低了抗腫瘤藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用

，大大提高藥物的利用率

。但是

，由于腫瘤組織及細(xì)胞的環(huán)境復(fù)雜性，傳統(tǒng)的刺激響應(yīng)性聚合物往往由于響應(yīng)性單一

，不能實(shí)時(shí)調(diào)控等缺陷

，限制了其進(jìn)一步的發(fā)展與應(yīng)用。

中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所研究員李幫經(jīng)課題組長(zhǎng)期致力于基于環(huán)糊精主客體識(shí)別作用應(yīng)用于納米藥物載體的構(gòu)筑

。針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在的高濃度谷胱甘肽及高活性氧特性

，該課題組利用環(huán)糊精修飾的聚乙二醇和二茂鐵修飾的抗癌藥物喜樹堿，通過(guò)環(huán)糊精與二茂鐵的主客體識(shí)別作用

，簡(jiǎn)單高效地構(gòu)筑了兩親性的超分子前藥mpeg-β-cd/fc-cpt

，該超分子前藥可以進(jìn)一步在水中自組裝形成粒徑均一的納米膠束。當(dāng)膠束通過(guò)epr作用富集在腫瘤組織中

，并進(jìn)一步被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后

，腫瘤內(nèi)的高濃度ros可引起環(huán)糊精與二茂鐵分子的主客體識(shí)別作用破壞

，導(dǎo)致膠束的瓦解；同時(shí)

，在富含gsh的環(huán)境存在下

，fc-cpt分子中的二硫鍵結(jié)構(gòu)破壞，并進(jìn)一步釋放出抗癌藥物cpt

，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用

。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的fc-cpt分子也具有較好的抗癌活性

，通過(guò)利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高濃度ros和gsh環(huán)境

，該氧化還原雙重響應(yīng)的超分子前藥膠束還可以實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的分步按需釋放，提供更為靈巧的控制釋放性能

。

抗癌藥物「有效」　醫(yī)病認(rèn)知不同調(diào)

（作者／中村仁一）

癌癥的治療法，主要可分為以下三種：開刀切除

、放射線治療

、抗癌藥物治療。其他還有免疫療法

、癌癥疫苗療法

、溫?zé)岑煼ǖ龋徽撃姆N治療法

，都無(wú)法根除癌癥

。

既然沒有能徹底根除癌癥的治療法，就沒有治療的意義

，因?yàn)橹灰邪┌Y余黨殘留

，就會(huì)繼續(xù)增生，就這層意義來(lái)說(shuō)

，或許只有開刀切除和放射線治療

，能夠徹底根除癌癥。其實(shí)抗癌藥物是一種「劇毒」

，若想用來(lái)消滅癌癥

，并非不可能，只是在消滅癌癥之前

，會(huì)先消滅掉生命

，所以才沒有被實(shí)用。

盡管如此

，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)里

，依舊主張抗癌藥物「有用」、「有效」

，這到底意味著什么

？一般來(lái)說(shuō)

，「有效」所指的意義，大致有下列4種：

1．治愈

2．命效果

3．緩和癥狀

4．縮小腫瘤

抗癌藥物會(huì)被認(rèn)定「有效」

，進(jìn)而被采用

，其實(shí)有一定的基準(zhǔn)。這個(gè)基準(zhǔn)就是使用抗癌藥物后

，能讓X光照片上顯現(xiàn)的癌細(xì)胞（范圍／體積／大?div id="m50uktp" class="box-center"> 。s小為一半以下

，而且期間長(zhǎng)達(dá)四星期以上

，同時(shí)必須有二成以上接受抗癌藥物治療的病患，都有這個(gè)結(jié)果才行

。反過(guò)來(lái)說(shuō)

，約有八成的病患，使用后也沒有反應(yīng)

，但依舊被認(rèn)可為治療用藥

，這種例子除了抗癌藥物外，找不到第二個(gè)

。

醫(yī)療相關(guān)人員是在清楚這種情形的背景下

，說(shuō)抗癌藥物「有用」、「有效」

，但站在病患的立場(chǎng)來(lái)看

，聽到醫(yī)護(hù)人員說(shuō)「有效」，當(dāng)然會(huì)認(rèn)為是指「能治好」

、「能消滅癌癥」

，所以也不能怪病患誤解。同樣都使用「有效」這個(gè)字眼

，實(shí)際意義卻是天壤地別

。

不僅如此，抗癌藥物幾乎都是「毒藥」

、「劇藥」

，若要使用，就必須有覺悟

，一定會(huì)有強(qiáng)大的副作用

，因?yàn)檫@種藥物不僅會(huì)攻擊癌細(xì)胞，也會(huì)攻擊正常的細(xì)胞與組織

。

抗癌藥物能治療的癌癥

，主要是血液方面的癌癥，以及已經(jīng)成塊的睪丸癌

、子宮絨毛膜癌等

。對(duì)于胃癌和肺癌等成塊的癌癥

，只能暫時(shí)讓癌細(xì)胞變小而已，沒有太大的實(shí)質(zhì)意義

。

此外

，即使有延命幾個(gè)月的治療效果，畢竟副作用很強(qiáng)

，只能一直處在柔弱無(wú)力的狀態(tài)里

，就結(jié)果來(lái)說(shuō)，只是延長(zhǎng)痛苦的期間罷了

，這樣未免太悲慘了吧

！總而言之，延命同樣不是什么壞事

，重點(diǎn)在于是在哪種狀態(tài)下延命

。

何況抗癌藥物都是「劇毒」，就算沒有出現(xiàn)治療效果

，也一定會(huì)出現(xiàn)副作用

，等于沒有達(dá)到延命效果，反而帶來(lái)短命效果了

。這也是許多病患原本期待能夠多活一些日子

，最后卻反而提早走的理由

。

文章摘錄自

，三采文化出版社《大往生：最先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)無(wú)法帶給你最幸福的生命終點(diǎn)》

多吉美對(duì)于肝癌晚期患者到底有多大用?

多吉美是一種抗癌藥，對(duì)于肝癌晚期患者而言

，確實(shí)可以顯著地延長(zhǎng)患者的壽命

，

事實(shí)上，多吉美是一種靶向腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)并阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物

，可以同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管

。多吉美具有雙重的抗腫瘤作用，一方面

，它既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

，另一方面，它還可以通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成

，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)

。值得一提的是，在2008年的時(shí)候

，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)多吉美索拉非尼用于治療無(wú)法手術(shù)切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC

。

事實(shí)上，在現(xiàn)在的醫(yī)藥市場(chǎng)中

，多吉美是唯一一種確認(rèn)對(duì)肝癌有效的靶向藥

，也是C級(jí)肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療?div id="d48novz" class="flower left">

，F(xiàn)在對(duì)于多吉美治療肝癌的研究并不少，基本上可以確認(rèn)從大數(shù)據(jù)上對(duì)肝癌是有效的

，當(dāng)然

，具體的治療效果還是要根據(jù)不同的研究方案有少少區(qū)別，基本上多吉美治療組能比對(duì)照組平均總生存期多3到4個(gè)月左右

，不過(guò)

，這也僅僅是一個(gè)總體數(shù)據(jù)，不同的患者對(duì)多吉美的敏感性差別還是非常大的

，更有甚者

，有少部分的患者壓根兒沒有效果，但是也有的患者使用的效果非常好

。有的肝癌晚期患者

，在服用多吉美之后，甚至活了七八年的時(shí)間

，當(dāng)然

，這也僅僅是個(gè)例，說(shuō)明不了什么問題

。

事實(shí)上

，有臨床數(shù)據(jù)顯示，服用多吉美的病人中位總生計(jì)期為10.7個(gè)月

，而安慰劑對(duì)照的中位總生計(jì)期是7.9個(gè)月

，也就是說(shuō)，多吉美降低了肝癌患者31%的死亡率

。值得一提的是

，多吉美不僅對(duì)肝癌有作用，對(duì)腎癌也有一定的效果

，臨床數(shù)據(jù)顯示

，腎癌晚期患者在服用多吉美后中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為29-41周，腫瘤控制率高達(dá)75.1%-80%

，中位PFS長(zhǎng)達(dá)40-42周

。

不過(guò)，雖然多吉美的抗癌效果非常顯著

，但是還是有一定的副作用的

，它的副作用主要表現(xiàn)為：

第一，手足綜合癥：服藥一周后開始出現(xiàn)

，至第9天時(shí)腳跟腫痛

，無(wú)法站立和行走。

第二

，腹瀉：進(jìn)食過(guò)飽

，數(shù)小時(shí)后會(huì)腹瀉

；如嚴(yán)格限制進(jìn)食量，腹瀉可控

。

第三

，甲溝炎：腳趾甲溝炎，但不嚴(yán)重

，抗生素粉末敷涂患處即愈

。

第四，疲倦：四肢乏力

，精神不振

，時(shí)常有疲倦感，但不嚴(yán)重

，仍可正常起居和運(yùn)動(dòng)

。

總而言之，多吉美對(duì)于肝癌晚期患者而言

，確實(shí)是一種救命藥

，可以顯著地延長(zhǎng)患者的壽命，不過(guò)

，這種藥也有一定的副作用

。

治愈率75%的廣譜抗癌藥物真的是神藥
？

最近

，醫(yī)藥界出了一個(gè)大新聞：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種新型的抗癌藥物，Vitrakvi（Larotrectinib）

。有媒體報(bào)道稱

，這種新藥不但廣譜

，可以治療肺癌

、甲狀腺癌、胰腺癌等17種不同的癌癥

，而且高效

，治愈率則達(dá)到75%。

圖相關(guān)報(bào)道（圖片來(lái)源：微信）

其實(shí)

，醫(yī)藥界經(jīng)常出現(xiàn)“爆炸性”新聞

，滴血驗(yàn)癌啦、艾滋病疫苗啦

，諸如此類

。有些成為了病人救星，有些則漸漸淡出人們的視野再無(wú)下文

，甚至出現(xiàn)“反轉(zhuǎn)”

，被斥為騙局

。之所以命運(yùn)不同，關(guān)鍵在于原理

，即它是如何生效的

，符不符合疾病規(guī)律。

在Vitrakvi的官方網(wǎng)站上

，可以找到藥物介紹

，其中提到四個(gè)大寫字母“NTRK”。

Vitrakvi的介紹（圖片來(lái)源：vitrakvi-us.com）

在美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的網(wǎng)站上

，也檢索到Vitrakvi的信息

。注意看，上面反復(fù)出現(xiàn)三個(gè)字母“Trk”

。

Vitrakvi的介紹（圖片來(lái)源：NCI）

那么

，NTRK是什么呢，Trk又是什么呢

？

NTRK就是所謂的原癌基因之一

，[1]每個(gè)人生下來(lái)就有。這種基因

，一種有三種亞型

，NTRK1、NTRK2

、NTRK3

，正常情況下，它們會(huì)編碼正常的Trk蛋白

，而正常的Trk蛋白主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)

，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有著重要作用。

NTRK1基因（圖片來(lái)源：nih.gov）

打個(gè)比方的話

，我們可以把神經(jīng)細(xì)胞看成一座核電站

，NTRK是操作核電站的員工，Trk是操作面板

。按下一個(gè)按鈕

，便可以激活相應(yīng)的控制電路，每一條電路

，又會(huì)激活對(duì)應(yīng)的設(shè)備

、調(diào)控核電站的運(yùn)作。也就是說(shuō)

，健康人體內(nèi)

，Trk扮演著控制核心的角色，通過(guò)激活特定的信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖

、分化

、代謝、凋亡

。

Trk調(diào)控細(xì)胞示意圖[2]

正因?yàn)門rk如此重要

，所以正常情況下NTRK總是小心翼翼的，不該操作的時(shí)候不操作

、不需要表達(dá)的時(shí)候不表達(dá)

。

好萊塢電影里，常常有壞人收買公司員工的橋段

。NTRK也可以被收買

，收買的方式是與其他基因結(jié)合、發(fā)生變異

。被收買的NTRK基因

，會(huì)胡亂操作產(chǎn)生異常的Trk蛋白。

癌細(xì)胞有三個(gè)特點(diǎn)：第一

，不受控制地增殖

，第二，可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移

，第三

，能夠避開免疫系統(tǒng)的攻擊。所以癌癥很可怕

，一個(gè)癌細(xì)胞很快會(huì)發(fā)展為一群癌細(xì)胞

，而這一群癌細(xì)胞，很快會(huì)攻占全身各大組織

。研究顯示

，異常的Trk不再局限于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，它們出現(xiàn)在多種正常組織中

，接著持續(xù)激活下游的信號(hào)通路

，使細(xì)胞的增殖失控；當(dāng)腫瘤增大到一定程度后

，Trk又會(huì)雪中送炭

，幫助腫瘤形成血管

，更好地纂奪營(yíng)養(yǎng)

，甚至促進(jìn)腫瘤向周圍組織浸潤(rùn)，方便其進(jìn)行轉(zhuǎn)移

。[3]

上個(gè)世紀(jì)八十年代便有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些癌癥患者的NTRK存在異常

，不過(guò)因?yàn)榘l(fā)生率不高，一直沒有引起足夠的重視。直到2007年

，才掀起了一輪研究熱潮

。2012年，Bertrand等對(duì)變異的Trk蛋白進(jìn)行檢測(cè)

，發(fā)現(xiàn)這些蛋白的結(jié)構(gòu)高度相似都有一個(gè)鉸鏈狀的區(qū)域

；而這個(gè)鉸鏈區(qū)域，正是Trk激活下游通路的關(guān)鍵

。[4]

Trk蛋白結(jié)構(gòu)

于是

，一個(gè)想法很自然地產(chǎn)生了：合成一種可以與鉸鏈區(qū)域結(jié)合的小分子物質(zhì)。正所謂“一個(gè)蘿卜一個(gè)坑兒”

，當(dāng)患者服用小分子物質(zhì)后

，異常Trk的鉸鏈區(qū)被小分子占領(lǐng)，便失去了激活下游通路的能力

，癌癥也就被阻斷了

。

Trk靶向藥物機(jī)理示意圖

說(shuō)完原理，關(guān)于Vitrakvi的很多困惑

，也就解開了

。

1，這種藥物有效么

？

有效

。臨床試驗(yàn)顯示，Vitrakvi對(duì)多種癌癥都有改善效果

。

，治愈率真的達(dá)到了75%？

不是

。所謂“75%”

，指的是總體有效率，它包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）兩種情況

。

完全緩解和部分緩解如何判斷呢

？

2000年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所

、歐洲癌癥研究和治療組織共同提出了ＲECIST標(biāo)準(zhǔn)

，測(cè)量試驗(yàn)前后的腫瘤大小，評(píng)估實(shí)驗(yàn)效果

，效果分為完全緩解

、部分緩解等數(shù)級(jí)。[7]換句話說(shuō)

，這套標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)對(duì)腫瘤的改善情況

。而臨床上說(shuō)的治愈率

，一般指五年生存率，即相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)

，接受某一治療方案的患者

，有多少可以順利存活。二者不是一個(gè)概念

，不可等同

。

3，每個(gè)人都可以用

？

不是

。如前所說(shuō)，vitrakvi是Trk抑制劑
，而異常Trk
，來(lái)源于變異的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因異常的腫瘤患者
，才有可能受益
。

會(huì)出現(xiàn)NTRK基因變異的癌癥極多，但是

，具體到某一種癌癥

，NTRK基因變異的幾率，并不一致

。有些癌癥跟NTRK基因高度相關(guān)

，有些則不那么明顯。

會(huì)出現(xiàn)NTRK基因變異的癌癥[8]

以肺癌為例

，按照vitrakvi官方網(wǎng)站上的說(shuō)法

，大約0.2%~3.3%的患者，存在NTRK基因變異的情況

。

各癌癥中

，NTRK基因變異的發(fā)生率（圖片來(lái)源：vitrakvi-us.com）

總而言之，開頭提到的17種癌癥中

，不管哪一種
，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效
；反之
，則無(wú)效。

不幸的是

，F(xiàn)DA雖然批準(zhǔn)了vitrakvi

，卻還沒有批準(zhǔn)NTRK基因融合檢測(cè)辦法。

所以

，vitrakvi是有效的

，是人類抗癌歷史上的一次重要?jiǎng)倮?div id="m50uktp" class="box-center"> ，它表明

，深入研究癌癥機(jī)理

，一定可以找到有效的預(yù)防、治療方案

；但是在運(yùn)用層面

，還有著不少限制。

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參考文獻(xiàn)

[1]查錫良, 藥立波. 生物化學(xué)與分子生物學(xué)[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛偉峰;吳燕華; Trk激酶與腫瘤發(fā)生的關(guān)系及其小分子抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 生命科學(xué), 2017(06 vo 29): 589599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK FusionPositive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963972.

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[7]董堅(jiān). 實(shí)體腫瘤靶向藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀和展望[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志, 2015, 22(4): 413419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制劑研究進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志, 2017(12 vo 15): 7879.

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作者：趙言昌

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