，可就其提出專利申請(qǐng)給予保護(hù)。例如
，雙氫青蒿素
、青蒿素甲醚、青蒿琥酯等化合物的發(fā)明人若在完成研究時(shí)及時(shí)提交申請(qǐng)
，應(yīng)當(dāng)可以獲得專利權(quán)：葛蘭素公司所篩選的具有更好降糖效果的羅格列酮馬來(lái)酸鹽
，曾一度壟斷該類降糖藥的國(guó)際市場(chǎng)：多家企業(yè)從研發(fā)阿德福韋酯的多種晶型和無(wú)定型專利中獲得豐厚收益：日本武田通過(guò)對(duì)奧美拉唑進(jìn)行me―too研究，在1986年獲得比奧美拉-唑具有更好的熱力學(xué)
、氧化穩(wěn)定性
、生物活性和低毒性的蘭索啦唑，并對(duì)其提出專利申請(qǐng)給予保護(hù)：當(dāng)蘭索啦唑成功上市后
，光學(xué)純蘭索啦唑的制備方法
，其口服制劑及其制備方法、氧化硫醚基成為亞砜基的方法
、(R)―或(s)―蘭索啦唑的結(jié)晶方法
、[(取代的吡啶基)甲基]亞磺酰基－1H-苯并瞇唑類化合物鎂鹽的制備方法
，胃酸分泌抑制組合物
、苯并咪唑型化合物的改進(jìn)制備方法等改進(jìn)技術(shù)先后在我國(guó)獲得專利權(quán)。
4 利用優(yōu)先權(quán)延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期
我國(guó)專利法規(guī)定
，申請(qǐng)人自發(fā)明或?qū)嵱眯滦偷谝淮翁岢鰧＠暾?qǐng)之日起12個(gè)月內(nèi)
，可就相同主題再次提出專利申請(qǐng)，并可享有優(yōu)先權(quán)
。優(yōu)先權(quán)的法律效力除了排除優(yōu)先權(quán)日和實(shí)際申請(qǐng)日之間公開(kāi)的相同技術(shù)或?qū)＠暾?qǐng)不影響發(fā)明的新穎性外
，還因?qū)＠谋Ｗo(hù)期限自實(shí)際申請(qǐng)日起算，要求優(yōu)先權(quán)可使在后申請(qǐng)的保護(hù)期限延長(zhǎng)了不超過(guò)12個(gè)月的時(shí)間
，即優(yōu)先權(quán)可使藥品專利保護(hù)期限順延了在先申請(qǐng)的申請(qǐng)日至在后申請(qǐng)的申請(qǐng)日之間的時(shí)間段
。
5、通過(guò)行政手段延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期
由于我國(guó)涉及藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的法律法規(guī)很多
，存在國(guó)家法律的司法保護(hù)和部門法規(guī)的行政保護(hù)等多種保護(hù)措施
，因此，藥品專利權(quán)人可以綜合利用這些法律法規(guī)來(lái)合理延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期
。例如
，在1986年1月1日至1992年12月31期間獲得外國(guó)藥品專利的權(quán)利人，可以利用《藥品行政保護(hù)條例》來(lái)中國(guó)向前延伸其在后申請(qǐng)的藥品制備方法或用途專利的實(shí)際保護(hù)期限
；我國(guó)中藥專利權(quán)人可在專利保護(hù)期限即將屆滿前
，利用《中藥品種保護(hù)條例》申請(qǐng)中藥品種保護(hù)，進(jìn)一步延長(zhǎng)其藥品的市場(chǎng)獨(dú)占期
；如果企業(yè)開(kāi)發(fā)專利藥品的耗時(shí)較多
，而該藥品專利申請(qǐng)?zhí)岢鲇州^早，導(dǎo)致藥品上市后專利保護(hù)期限即將屆滿
，則可借助新藥不超過(guò)5年的安全檢測(cè)期和6年的數(shù)據(jù)獨(dú)占性保護(hù)期來(lái)延長(zhǎng)藥品的市場(chǎng)獨(dú)占期
。
6 綜合采用技術(shù)秘密和專利手段延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期
基于專利保護(hù)的局限性(如時(shí)間性、公開(kāi)性
、地域性)
，企業(yè)需要多種方式來(lái)保護(hù)創(chuàng)新成果，例如
，還可采取技術(shù)秘密的方式保護(hù)創(chuàng)新成果
。技術(shù)秘密可用于保護(hù)具有很高商業(yè)價(jià)值卻可能不符合專利要求而無(wú)法獲得專利保護(hù)的技術(shù)
。例如，影響技術(shù)效果的工藝
、最佳條件
、優(yōu)選方案、技術(shù)環(huán)節(jié)
、工藝參數(shù)
、工藝條件，以及一些難以被反向工程所破解的配方(某些藥品的配方
、民族藥的祖?zhèn)髅胤?和生產(chǎn)工藝等
。并且，企業(yè)采用技術(shù)秘密保護(hù)創(chuàng)新成果無(wú)需履行任何法律程序
，只要保密措施得當(dāng)
，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手難以破解該創(chuàng)新技術(shù)，則企業(yè)對(duì)該產(chǎn)品的市場(chǎng)獨(dú)占期不受時(shí)間限制
。
當(dāng)然
，企業(yè)在選擇創(chuàng)新成果的保護(hù)方式時(shí)，一般需要綜合考慮創(chuàng)新成果的性質(zhì)
、相關(guān)市場(chǎng)價(jià)值
、各種制度的優(yōu)劣等多種因素。對(duì)于技術(shù)含量高
。研發(fā)難度大
、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手難以在短期內(nèi)完成或通過(guò)反向工程獲取的高新技術(shù)，一般可通過(guò)技術(shù)秘密的方式先予保護(hù)
，一旦發(fā)現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手具備了完成相關(guān)產(chǎn)品涉及的研發(fā)實(shí)力時(shí)就提出專利申請(qǐng)
，這樣不僅延長(zhǎng)了創(chuàng)新成果的保護(hù)期，也寬裕了企業(yè)評(píng)估發(fā)明創(chuàng)造的技術(shù)和商業(yè)價(jià)值以進(jìn)行專利決策的時(shí)間
。若創(chuàng)新技術(shù)的生命周期長(zhǎng)
，又剛處于技術(shù)萌芽階段，應(yīng)首先作為技術(shù)秘密
，等到技術(shù)接近應(yīng)用階段或在考慮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研發(fā)狀況后
，再申請(qǐng)專利保護(hù)。若創(chuàng)新成果既符合商業(yè)秘密和專利的保護(hù)條件
，又包含多項(xiàng)技術(shù)
，且該技術(shù)的市場(chǎng)前景廣闊、生命周期較長(zhǎng)
，則可就其中易被反向工程破解的一項(xiàng)或幾項(xiàng)技術(shù)申請(qǐng)專利保護(hù)
，對(duì)不易被反向工程破解的一項(xiàng)或幾項(xiàng)技術(shù)采用商業(yè)秘密保護(hù)。不過(guò)
，企業(yè)采用技術(shù)秘密保護(hù)研發(fā)成果時(shí)
，應(yīng)加強(qiáng)技術(shù)秘密的保密管理
，防止可能出現(xiàn)的泄密風(fēng)險(xiǎn)。
7 專利與商標(biāo)結(jié)合保護(hù)延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期
基于專利保護(hù)的時(shí)間性和商標(biāo)保護(hù)的持續(xù)性
，醫(yī)藥企業(yè)可在藥品專利到期后
，利用商標(biāo)權(quán)進(jìn)行承接，以持續(xù)保持專利藥品的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)
。也就是說(shuō)，醫(yī)藥企業(yè)可利用專利權(quán)的專有性形成產(chǎn)品的壟斷地位的同時(shí)
，利用商標(biāo)權(quán)在專利保護(hù)期限屆滿前及屆滿后延續(xù)對(duì)專利藥品市場(chǎng)的持續(xù)控制
，以及利用商標(biāo)的品牌效應(yīng)保持其市場(chǎng)領(lǐng)先者的形象，以期有效維持其市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)地位
，實(shí)現(xiàn)企業(yè)資源效益的最大化
。
企業(yè)在實(shí)際的管理選擇何種策略，還應(yīng)根據(jù)企業(yè)特點(diǎn)
、藥品的市場(chǎng)情況
、項(xiàng)目特點(diǎn)和研發(fā)進(jìn)展等情況，進(jìn)行綜合考慮和適時(shí)調(diào)整
，綜合運(yùn)用和交叉運(yùn)用多種策略
，來(lái)合理延長(zhǎng)專利藥品的保護(hù)期或市場(chǎng)獨(dú)占期，為企業(yè)獲取最大利潤(rùn)
，最大程度回收研發(fā)成本
。
屠呦呦研究的“青蒿素”到底是個(gè)啥
青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響
，主要是瘧原蟲(chóng)膜系結(jié)構(gòu)的改變
，該藥首先作用于食物泡膜、表膜
、線粒體
，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響
。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能
。可能是青蒿素酸饑餓
，迅速形成自噬泡
，并不斷排出蟲(chóng)體外，使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿而死亡
。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲(chóng)蛋白合成
。
以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法。世衛(wèi)組織認(rèn)為
，青蒿素聯(lián)合療法是目前治療瘧疾最有效的手段
，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物
，中國(guó)作為抗瘧藥物青蒿素的發(fā)現(xiàn)方及最大生產(chǎn)方，在全球抗擊瘧疾進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用
。
尤其在瘧疾重災(zāi)區(qū)非洲
，青蒿素已經(jīng)拯救了上百萬(wàn)生命。根據(jù)世衛(wèi)組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)
，自2000年起
，撒哈拉以南非洲地區(qū)約2．4億人口受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬(wàn)人因該療法避免了瘧疾導(dǎo)致的死亡
。
藥動(dòng)學(xué)
青蒿素口服后由腸道迅速吸收
，0.5～1小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰，4小時(shí)后下降一半
，72小時(shí)血中僅含微量
。它在紅細(xì)胞內(nèi)的濃度低于血漿中的濃度。吸收后分布于組織內(nèi)
，以腸
、肝、腎的含量較多
。該品為脂溶性物質(zhì)
，故可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。在體內(nèi)代謝很快
，代謝物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)還不清楚
。主要從腎及腸道排出，24小時(shí)可排出 84%
，72小時(shí)僅少量殘留
。由于代謝與排泄均快，有效血藥濃度維持時(shí)間短
，不利于徹底殺滅瘧原蟲(chóng)
，故復(fù)發(fā)率較高。青蒿素衍生物青蒿酯
，T1/2為0.5小時(shí)
，故應(yīng)反復(fù)給藥。
適應(yīng)癥
主要用于間日瘧
、惡性瘧的癥狀控制
，以及耐氯喹蟲(chóng)株的治療，也可用以治療兇險(xiǎn)型惡性瘧
，如腦型
、黃疸型等。亦可用以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡
化學(xué)結(jié)構(gòu)
青蒿素分子式為C15H22O5，分子量282.33
，組分含量：C 63.81%
，H 7.85%，O 28.33%
。
理化性質(zhì)
無(wú)色針狀晶體
，味苦。 在丙酮
、醋酸乙酯
、氯仿、苯及冰醋酸中易溶
，在乙醇和甲醇
、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶
。 熔點(diǎn)：156-157℃
作用機(jī)制
青蒿素抗瘧疾的機(jī)制主要有三條：
1
，自由基的抗瘧作用
。
青蒿素及其衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧橋這一基團(tuán)是抗瘧作用中最重要的結(jié)構(gòu)
。改變過(guò)氧基團(tuán)，青蒿素的抗瘧作用消失
。青蒿素在體內(nèi)活化后產(chǎn)生自由基
，繼而氧化性自由基與瘧原蟲(chóng)蛋白絡(luò)合形成共價(jià)鍵，使蛋白失去功能導(dǎo)致瘧原蟲(chóng)死亡
。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為青蒿素轉(zhuǎn)化為碳自由基發(fā)揮烷化作用是瘧原蟲(chóng)的蛋白烷基化
。目前這一觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)可[3]。
2
，對(duì)紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的直接殺滅作用
。
青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)是通過(guò)影響表膜 - 線粒體的功能，阻斷宿主紅細(xì)胞為其提供營(yíng)養(yǎng)
，從而達(dá)到抗瘧的目的
。同時(shí)青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)配子體具有殺滅作用[3]。
3
，抑制 PfATP6 酶的抗瘧作用
。
有研究推測(cè)青蒿素及其衍生物對(duì) PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有強(qiáng)大而特異的抑制效果。PfATP6 是惡性瘧原蟲(chóng)基因組中唯一一類肌漿網(wǎng) / 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase
，SERCA）
。青蒿素抑制 PfATP6，使瘧原蟲(chóng)胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高
，引起細(xì)胞凋亡
，從而發(fā)揮抗瘧作用。
研究歷史
中國(guó)抗瘧新藥的研究源于1967年成立的五二三項(xiàng)目
，其全稱為中國(guó)瘧疾研究協(xié)作項(xiàng)
，成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項(xiàng)目,遂設(shè)代號(hào)523
。在極為艱苦的科研條件下，屠呦呦團(tuán)隊(duì)與中國(guó)其他機(jī)構(gòu)合作
，經(jīng)過(guò)艱苦卓絕的努力并從《肘后備急方》等中醫(yī)藥古典文獻(xiàn)中獲取靈感
，先驅(qū)性地發(fā)現(xiàn)了青蒿素，開(kāi)創(chuàng)了瘧疾治療新方法
，全球數(shù)億人因這種“中國(guó)神藥”而受益
。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功
。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體
，命名為青蒿素，對(duì)鼠瘧
、猴瘧的原蟲(chóng)抑制率達(dá)到100%
。
1973年經(jīng)臨床研究取得與實(shí)驗(yàn)室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生
。1973年9月
，青蒿素首次用于臨床 。由于涉密
，1979年關(guān)于青蒿素的研究成果才陸續(xù)發(fā)表
。
1981年10月在北京召開(kāi)的由世界衛(wèi)生組織主辦的“青蒿素”國(guó)際會(huì)議上，中國(guó)《青蒿素的化學(xué)研究》的發(fā)言
，引起與會(huì)代表極大的興趣
，并認(rèn)為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新藥指出方向”。
1986年
，青蒿素獲得新一類新藥證書(shū)
，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書(shū)。這些成果分別獲得國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)和全國(guó)十大科技成就獎(jiǎng)
。
2011年9月
，中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)的拉斯克獎(jiǎng)
。
2015年10月
，中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥———青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，與另外兩位科學(xué)家共享2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
。這是中國(guó)生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級(jí)最高級(jí)大獎(jiǎng)
。
耐藥性
早在2003年和2004年就有報(bào)到指出，在泰國(guó)柬埔寨邊界出現(xiàn)首例以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法的耐藥性案例
。2005年以來(lái)
，治療瘧疾最有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南
、老撾以及泰國(guó)邊境地區(qū)的越來(lái)越多患者中失效
。
提取工藝
從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎(chǔ)，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法
。揮發(fā)油主要采用水蒸汽蒸餾提取
，減壓蒸餾分離，其工藝為：投料—加水—蒸餾—冷卻—油水分離—精油
；非揮發(fā)性成分主要采用有機(jī)溶劑提取
，柱層析及重結(jié)晶分離，基本工藝為：干燥—破碎—浸泡
、萃?div id="d48novz" class="flower left">
。ǚ磸?fù)進(jìn)行）—濃縮提取液—粗品—精制。
化學(xué)合成
半合成路線：從青蒿酸為原料出發(fā)
，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)得到青蒿素
，總得率約為35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應(yīng)
，再在氯化鎳存在的條件下
，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯；
第二步：二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇
；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到過(guò)氧化物
，抽干后再在二甲苯中用對(duì)甲苯磺酸處理得到環(huán)狀烯醚
；
第四步：環(huán)狀烯醚溶解于溶劑中
，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍(lán)/竹紅菌素等存在下進(jìn)行光氧化合生成二氧四環(huán)中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素
；
第五步：脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路線：可由多種路線對(duì)青蒿素進(jìn)行全合成。如Schmil等1983年報(bào)道了一條應(yīng)用關(guān)鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應(yīng)引進(jìn)過(guò)氧基的全合成路線
，反應(yīng)以（-)-2-異薄荷醇為原料
，保留原料中的六元環(huán)，環(huán)上三條側(cè)鏈烷基化
，形成中間體
，最后環(huán)合成含過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯。許杏祥等于1986年報(bào)道了青蒿素的化學(xué)合成途徑
，其合成以R-(+)-2香草醛為原料
，經(jīng)十四步合成青蒿素。
生物合成
青蒿素等倍半萜類的生物合成在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行
，途徑屬于植物類異戊二烯代謝途徑
，可分為三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再內(nèi)酯化形成青蒿素
。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過(guò)氧化物→青蒿素
原創(chuàng)藥青蒿素為何無(wú)專利權(quán)呢.png)
