中國的原創(chuàng)新藥已在燈火闌珊之處

佚名 2023-08-16 09:18:44

2016年09月18日訊生物醫(yī)藥現(xiàn)在是科研

、投資和開發(fā)的大熱門。甚至有人說是中國新藥研發(fā)的最好時期

。從藥監(jiān)局公布的申報項(xiàng)目看，中國新藥基本上還是me-too

。行業(yè)內(nèi)的大多數(shù)也認(rèn)為中國還不適合開發(fā)原創(chuàng)新藥。仿制藥和me-too是解決藥物可及性的重要手段

，但解決未滿足臨床需求的原創(chuàng)新藥是保證這個行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的動力

，也體現(xiàn)了一個國家的創(chuàng)新水平

。那中國離原創(chuàng)新藥還有多遠(yuǎn)

？

許多人將中國沒有原創(chuàng)新藥的原因歸結(jié)于中國缺乏原創(chuàng)研究。從這個角度來看

，中國離原創(chuàng)新藥已經(jīng)很近了

。因?yàn)檫@幾年

，中國的基礎(chǔ)研究飛速發(fā)展

，每年發(fā)表大量高水平文章，其中不乏具有新藥開發(fā)潛力的成果

。隨便舉幾個最近的例子。就在昨天

，最新一期的CancelCell發(fā)表三篇來自上海的原創(chuàng)文章，其中兩篇來自我的母校中國科學(xué)院上海藥物所

。第一篇是復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院欽倫秀教授發(fā)表的肝癌轉(zhuǎn)移的新調(diào)控基因GOLM1及其機(jī)制

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！∷幬锼℃I院士的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑在乳腺癌中抵抗的可能機(jī)制：反饋激活BRD4-LIFR-JAK-STAT3通路

。由于Jak抑制劑已有上市藥物，BRD4和STAT3抑制劑已在臨床階段

，這為HDAC抑制劑新的聯(lián)合用藥提供了理論基礎(chǔ)。而藥物所蔣華良所長領(lǐng)銜的團(tuán)隊則發(fā)現(xiàn)了一個治療腎癌的原創(chuàng)靶點(diǎn)SPOP及其抑制劑

。SPOP是E3泛素連接酶的銜接蛋白，在前列腺和子宮內(nèi)膜癌病人中有大量lossoffunction變異

，實(shí)際上是一個抑瘤基因

。有意思的是

，這項(xiàng)研究的合作者之一，北京基因組所劉江博士早年發(fā)現(xiàn)SPOP在透明細(xì)胞腎癌中過度表達(dá)

，起相反的作用，促進(jìn)癌癥的生長

。而且是在胞內(nèi)錯位表達(dá)

，正常細(xì)胞中是在核內(nèi)表達(dá)

，藥物難以進(jìn)入

，因此為靶向性提供了兩層因素（高表達(dá)和錯位）。SPOP不是一個酶

，抑制其功能需要抑制其與底物蛋白的結(jié)合

。我們知道，小分子抑制蛋白相互作用是藥物開發(fā)的難點(diǎn)

。因此基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和Hit化合物的優(yōu)化找到具有成藥性的SPOP小分子抑制劑也是突破。

8月份

，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤院士，也是在CancelCell上發(fā)表癌癥轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制

。研究表明

，TLR3通過識別腫瘤外泌體中的RNA,在肺部形成炎癥環(huán)境

，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提前創(chuàng)造條件

。因此

，TLR3成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)

。同月，北京大學(xué)人民醫(yī)院的栗占國教授在NatureMedicine上在線提前發(fā)表重要臨床研究成果：低劑量的白介素-2（IL-2）可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

，為開發(fā)白介素-2新劑型和新適應(yīng)癥提供了很好的機(jī)會。

7月份

，北京生命科學(xué)研究所王曉東院士在細(xì)胞凋亡上又有新發(fā)現(xiàn)，發(fā)表在MolecularCell上

。他們高通量篩選發(fā)現(xiàn)一個可以抑制新穎細(xì)胞凋亡體系的小分子

，并進(jìn)一步鑒定靶點(diǎn)為電子傳遞鏈的組成蛋白琥珀酸脫氫酶SDHB。這個小分子在帕金森動物模型中表現(xiàn)出顯著療效

。

6月份，同是北京生命科學(xué)研究所的邵峰院士在Nature上發(fā)表炎癥壞死的重要原創(chuàng)性成果

。2015年

，邵峰團(tuán)隊通過CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)進(jìn)行全基因組篩選

，發(fā)現(xiàn)caspase介導(dǎo)的炎癥壞死“細(xì)胞焦亡”（pyroptosis）中的重要底物GasderminD

。6月份發(fā)表的這項(xiàng)研究進(jìn)一步闡明了caspase切割的GasderminD誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的機(jī)制是通過在細(xì)胞膜上打孔

。細(xì)胞焦亡被認(rèn)為是膿毒癥（sepsis）的可能致病機(jī)理

，這些研究為開發(fā)膿毒癥藥物奠定了基礎(chǔ)。膿毒癥常見于急救室

，死亡率高達(dá)30%以上

，目前無藥可救。

如果這樣數(shù)下去

，根本數(shù)不完。最后提一下今年3月份

，生化所李伯良院士Nature發(fā)表的與當(dāng)前免疫療法相關(guān)的重磅研究成果。他們發(fā)現(xiàn)

，Acat1抑制劑通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝

，可以增強(qiáng)CD8（+）T細(xì)胞的殺傷力，因此成為一種有潛力的小分子免疫療法

。有人據(jù)此還提出了“代謝檢查點(diǎn)”的概念。文章還表明Acat1抑制劑可以與PD-1單抗等已有藥物聯(lián)用

，增加療效。Acat1抑制劑曾經(jīng)是藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域

，清除血管斑塊

，用于動脈粥樣硬化。Pfizer的阿伐麥布（avasimibe）曾一度推進(jìn)至三期臨床

，后因療效不確切而放棄。但其安全性經(jīng)幾千人的大型臨床驗(yàn)證

，用于腫瘤應(yīng)該沒有問題。各大公司

，至少還有幾十個各個階段的Acat1抑制劑

，大多專利已到期，這為老藥新用提供了絕好的機(jī)會

，就看誰能設(shè)計好知識產(chǎn)權(quán)。

這些原創(chuàng)研究確實(shí)令人激動

，然而中國原創(chuàng)研究就一定會導(dǎo)致中國原創(chuàng)新藥嗎

？回答這個問題之前

，我們先看幾個例子

。今年早些時候

，美國生物科技公司Audro的小分子STING激動劑MIW-815

，剛完成臨床前研究就被諾華7.5億美元納入麾下（現(xiàn)在推進(jìn)至一期臨床），引來業(yè)界的羨慕嫉妒恨

。很少有人知道的是，武大的舒紅兵院士和北大的蔣爭凡教授是STING最早的原創(chuàng)性研究者之一

，在2008-2009年陸續(xù)發(fā)表了原創(chuàng)研究結(jié)果，只是用的不同的名字MITA和ERIS

。這與第一篇命名STING的Nature文章幾乎是同時期獨(dú)立發(fā)表的

。我也是聽上海巴斯德研究所李斌教授在一次投資研討會上提及的。李斌教授感嘆中國有一大批像他這樣的70后杰青

，已有成果或正在進(jìn)行原創(chuàng)研究

。但他們不太了解怎么將成果轉(zhuǎn)化成新藥

，也很少有投資者愿意資助他們的早期研究

。

2008年那時，中國還在熱火朝天地開發(fā)仿制藥

，也沒有免疫療法

，不關(guān)注STING是正常的。那再看一個近一點(diǎn)的例子

。2012年

，北京生命科學(xué)研究所李文輝教授在eLife雜志上發(fā)表乙肝領(lǐng)域的突破性研究。找到了長期以來

，人們一直在尋找的HBV和HDV功能性受體鈉離子-?div id="m50uktp" class="box-center"> ；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）。圍繞這項(xiàng)成果

，我們花了很多時間在爭論上

。有人說這是諾貝爾獎成果，有人說eLife是個新雜志

，并且是王曉東等人做編委

，自己的文章投自己的雜志，肯定沒價值

。遠(yuǎn)在歐洲的德國人沒有去撕扯

，他們看到了機(jī)會，而且立即行動

，想了一個讓人“不屑一顧”的idea

，那就是將乙肝病毒與NTCP結(jié)合的一段關(guān)鍵序列preS1改造一下

，開發(fā)了一個多肽藥物

，與乙肝病毒競爭受體，從而抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞

。德國公司MYRGmbH已悄悄將這個藥物MyrcludexB推至臨床IIb,療效顯著，并顯示與tenofovir聯(lián)合用藥的潛力

。如果這個藥真的成了

，乙肝最大的市場在中國

，買單的還是中國人

。中國納稅人支持的研究，德國人開發(fā)新藥賺中國人的錢

，多少有點(diǎn)冤大頭的感覺。

如果嫌2012年還有點(diǎn)久遠(yuǎn)

，我們把時間進(jìn)度再拉近一點(diǎn)，就說剛才提到的

，今年３月份發(fā)表的小分子免疫療法Acat1抑制劑吧

。還沒聽說國內(nèi)新藥開發(fā)的進(jìn)展，但美國速度很快

。早在2012年，一家小公司Millendo就開始開發(fā)Acat1抑制劑ATR-101用于罕見的腎上腺腫瘤

，目前已處于二期臨床

。這是因?yàn)樗麄冊陂_發(fā)過程發(fā)現(xiàn)ATR-101唯一較明顯的毒性就是對腎上腺皮質(zhì)的損傷

，可能是因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素的合成需要大量膽固醇甾體類物質(zhì)

，因此Acat1在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中有重要功能

。雖然與生化所的最新發(fā)現(xiàn)沒有什么關(guān)系

，顯然可以搭上順風(fēng)車，罕見腫瘤獲批后可以擴(kuò)展至其他類型

。另外一家美國小公司ResarciTherapeutics

，從文章上看應(yīng)該是普渡大學(xué)的spin-off,就在這個月將阿伐麥布（avasimibe）納米制劑快速推向一期臨床，用于治療胰腺癌

。雖然他們自己也有很多研究數(shù)據(jù)，但可能也受到生化所最新發(fā)現(xiàn)的鼓勵

，而且他們聰明地設(shè)計了納米制劑這個IP保護(hù)。這樣看來

，在這個靶點(diǎn)上，即使有人開發(fā)

，中國仍然會落后美國很多

。

看完這些例子

，我們突然發(fā)現(xiàn)

，中國不是沒有原創(chuàng)性研究，只是沒有原創(chuàng)性新藥

。首先，絕大多數(shù)的原創(chuàng)研究無法產(chǎn)生原創(chuàng)新藥

，這在哪里都一樣

。其次

，原創(chuàng)研究和原創(chuàng)性新藥之間的Gap巨大

，需要投資人耐心的早期培育，原創(chuàng)新藥開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和know-how

，后期大公司的賭博式的投入。一個原創(chuàng)新藥涉及的原創(chuàng)研究歷時10-20年

，一般都是公開發(fā)表的

，并不分國界

，許多也沒有專利

，就看誰能抓住機(jī)會轉(zhuǎn)化成新藥。要抓住這個機(jī)會

，就需要填補(bǔ)這個Gap的能力和體系。舉一個極端的例子克唑替尼的故事來說明這種能力

。這是美國人基于日本人的原創(chuàng)研究發(fā)現(xiàn)的原創(chuàng)新藥

。　日本自治醫(yī)科大學(xué)的DrMano2007年8月2號在Nature上發(fā)表一篇原創(chuàng)研究

，在5%左右的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因

。一個偶然的因素，Pfizer在開發(fā)c-Met抑制劑時得到一個化合物克唑替尼具有非常好的ALK抑制活性（華人JeanCui發(fā)現(xiàn)）

。看到DrMano的Nature文章后

，Pfizer做了明智的決定

，立即決定開發(fā)克唑替尼用于ALK陽性NSCLC的治療

。首先與DrJohnIafrate（fromMassachusettsGeneralHospital）合作

，快速開發(fā)ALK融合變異檢測方法。2017年12月

，Nature文章發(fā)表后僅4個月，第一個病人使用克唑替尼治療取得成功

；Pfizer隨后進(jìn)行了大規(guī)模的病人篩選

，在全球啟動大規(guī)模精準(zhǔn)臨床研究

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；谂R床I/2期的出色數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2011年8月加快批準(zhǔn)了克唑替尼用于晚期ALK陽性NSCLC

。剛好是Nature文章發(fā)表之后4年，創(chuàng)造了原創(chuàng)新藥開發(fā)的速度奇跡

。這個案例中

，有偶然因素

，但Pfizer的判斷力

，決策，隨后的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)

，體現(xiàn)了跨國公司的能力。許多人覺得后面新藥開發(fā)中的這些細(xì)節(jié)和know-how都是小兒科

。這就錯了

，這正是中國現(xiàn)在最需要的

。中國以前很多原創(chuàng)項(xiàng)目

，由于主導(dǎo)者對新藥開發(fā)流程和規(guī)律一知半解

，是項(xiàng)目做死的重要原因

。

結(jié)語

填補(bǔ)原創(chuàng)研究和原創(chuàng)新藥的缺口是一個系統(tǒng)工程

，一塊短板都不行。中國現(xiàn)在每一塊都成長很快

。前面已提到高水平基礎(chǔ)研究從個案，慢慢變成常態(tài)了

。資本也因?yàn)楣墒泻头渴胁毁嶅X

，轉(zhuǎn)向生物醫(yī)藥

，雖然還有點(diǎn)半信半疑。我相信上文提到的原創(chuàng)研究都已有風(fēng)投資本的介入

。CRO平臺的崛起極大提高了中國新藥的開發(fā)能力

。仿制藥被CFDA改革逼得不好混了

，藥企現(xiàn)在搞新藥和生物藥的熱情前所未有

。國家政策不但對創(chuàng)新藥大力引導(dǎo)，同時促進(jìn)行業(yè)集中度的提高

，有利于創(chuàng)新藥的投入和抗風(fēng)險能力。但是我覺得現(xiàn)在還未形成合力

，缺少資源配置的機(jī)制和人才

。瞎想一下

，比如前面提到的低劑量的白介素-2的成果

，如果與最新的低劑量口服大分子制劑技術(shù)配置，是否可以產(chǎn)生既有IP保護(hù)

，又有臨床價值的項(xiàng)目呢？什么是配置資源和形成合力的關(guān)鍵

？我覺得只能是人

，有理想

，有情懷的新藥研發(fā)人

，特別是創(chuàng)業(yè)者。只有他們才能有20年磨一劍的毅力

，將科學(xué)

，資本，企業(yè)

，國家政策等有利因素整合成原創(chuàng)新藥

。讓人高興的是

，中國已有一大批這樣的人

，因此中國的原創(chuàng)新藥已在燈火闌珊之處。如果非得給一個期限

，我希望是5-10年。

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