Nature發(fā)布癌癥研究重要成果

佚名 2024-06-04 08:11:37

Nature發(fā)布癌癥研究重要成果

2016年09月06日訊腎癌起源于腎小管上皮細(xì)胞

，是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%。腎癌的化療效果并不理想

，腎切除手術(shù)被認(rèn)為是最有效果的治療途徑

。近50年來(lái)腎癌的發(fā)病率和死亡率在持續(xù)上升

。

Nature雜志發(fā)表的一項(xiàng)最新研究表明

，一類被稱為HIF-2抑制劑的新藥比腎癌標(biāo)準(zhǔn)藥物舒尼替尼（sunitinib）更安全更有效

。這種藥物脫胎于德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心二十多年前的研究

，旨在干擾為細(xì)胞提供能量的過程

。

研究人員用小鼠模型對(duì)HIF-2抑制劑進(jìn)行了臨床前試驗(yàn)，這些小鼠移植了二十多名患者的腎癌細(xì)胞

。研究顯示

，HIF-2抑制劑PT2399能夠在一半的腫瘤中有效控制癌癥?div id="d48novz" class="flower left">

！斑@是全新的腎癌療法

。我們正在進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，希望HIF-2抑制劑可以早日造福腎癌患者

，”文章的資深作者

，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Dr. James Brugarolas說(shuō)

。

這項(xiàng)研究的共同作者Dr. Kevin Courtney之前在美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)的年會(huì)上展示過他們的臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示

，HIF-2抑制劑能夠安全用于腎癌患者

，對(duì)經(jīng)過多次預(yù)先治療的患者依然有效。而Nature發(fā)表的這項(xiàng)研究表明

，HIF-2抑制劑能夠控制經(jīng)過多次治療的轉(zhuǎn)移性腎癌

。由此可見，HIF-2是對(duì)抗腎癌的理想靶標(biāo)

。

低氧誘導(dǎo)因子（比如HIF-2）可以幫助機(jī)體細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境

。HIF激活的程序能促進(jìn)血管發(fā)育、幫助氧輸送和提升營(yíng)養(yǎng)利用效率

。這個(gè)機(jī)制會(huì)被腎癌細(xì)胞利用

，為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量。HIF-2被認(rèn)為是腎癌最重要的推動(dòng)者

，這種蛋白在其它類型的癌癥中也很重要

，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和非小細(xì)胞肺癌。

HIF-2抑制子可以抑制HIF-2的影響

，下調(diào)一種重要的蛋白VEGF

，VEGF對(duì)腫瘤血管生成有促進(jìn)作用?div id="jfovm50" class="index-wrap">！芭c現(xiàn)有VEGF抑制子不同的是

，HIF-2抑制劑只阻斷癌癥中的VEGF，不會(huì)造成心臟毒性或者高血壓

，”Dr. Brugarolas解釋道

。

研究人員對(duì)HIF-2抑制子與舒尼替尼進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)HIF-2抑制子的抗癌活性更強(qiáng)

。此外

，HIF-2抑制子的安全性也更高。接受舒尼替尼治療的小鼠會(huì)像有些患者那樣變得更加瘦弱

，使用HIF-2抑制子的小鼠不但沒有變瘦

，體重反而還有所增加。不過

，有一組腫瘤對(duì)HIF-2抑制子沒有反應(yīng)

。研究人員已經(jīng)鑒定了這些腫瘤的生物指標(biāo)，以便判斷哪些患者更適合接受HIF-2治療

。

貝勒醫(yī)學(xué)院的副教授Dr. Chad Creighton領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)深入分析了近900個(gè)腎癌樣本

。過去人們根據(jù)腎癌細(xì)胞在顯微鏡下的特征將腎癌分為三個(gè)大類。而這項(xiàng)研究表明

，在分子水平上腎癌還可以進(jìn)一步分為九個(gè)亞類

。這些腎癌亞類各具特征

，受到影響的分子通路和患者的生存情況也大相徑庭。這項(xiàng)研究為腎癌的個(gè)性化醫(yī)療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)

。

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma ）是成年人原發(fā)性腎腫瘤中最常見的類型

，包括一系列腎臟器官的病理和分子變化。Cell雜志的“SnapShot: Renal Cell Carcinoma”總結(jié)了目前腎細(xì)胞癌基因全景圖中的一些關(guān)鍵特征和主要通路

，包括腫瘤演變

、異質(zhì)性等多方面的內(nèi)容，還介紹了腎細(xì)胞癌的相關(guān)治療進(jìn)展

。

當(dāng)局部供血無(wú)法滿足腎癌細(xì)胞需求的時(shí)候會(huì)導(dǎo)致缺氧

，結(jié)果是核蛋白SPOP離開細(xì)胞核進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中。SPOP一般是抑制腫瘤生長(zhǎng)的

，但它在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮相反的作用

，促進(jìn)腫瘤的快速增殖。在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志發(fā)表的一篇新研究論文中

，來(lái)自中科院北京基因組研究所和芝加哥大學(xué)的研究人員描述了缺氧引起SPOP過表達(dá)的新機(jī)制

。他們還證實(shí)，缺氧刺激SPOP離開細(xì)胞核進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中

，關(guān)閉了抑制腫瘤生長(zhǎng)的保護(hù)信號(hào)通路

。

耶魯大學(xué)發(fā)布新型免疫療法結(jié)果
，有望為癌癥治療帶來(lái)新突破

近年來(lái)

，通過人體自身免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的免疫療法為腫瘤治療的發(fā)展拓展了更多可能性

。相對(duì)于手術(shù)

、放療、化療等治療方式

，免疫療法的副作用相對(duì)較小

，也對(duì)一些其他療法不起作用的情況有不錯(cuò)的療效。但由于目前的免疫療法主要包括免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體治療

、過繼性免疫細(xì)胞治療

、人重組細(xì)胞因子（非特異性免疫療法）、溶瘤病毒療法和腫瘤疫苗治療幾個(gè)方面

，然而這些療法在臨床應(yīng)用上仍然面臨各種限制

，并非萬(wàn)無(wú)一失，腫瘤細(xì)胞仍然有逃脫免疫細(xì)胞“檢查”的可能性

，因此急需開發(fā)新類型的腫瘤免疫療法

。

近期，耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將其關(guān)于治療腫瘤的一項(xiàng)新的免疫療法結(jié)果發(fā)布于《Nature Immunology》期刊上

。這篇名為“Multiplexed activation of endogenous genes by CRISPRa elicits potent antitumor immunity”的文章中所展現(xiàn)的結(jié)果表明

，基于CRISPR激活（CRISPRa）平臺(tái)的多重激活內(nèi)源基因免疫療法（MAEGI

，Multiplex Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy）可靶向特定類型的癌細(xì)胞并激活相關(guān)基因表達(dá)，通過精確定位

、標(biāo)記并放大信號(hào)

，使免疫系統(tǒng)攻擊標(biāo)記的癌細(xì)胞，可有效殺傷或消除小鼠體內(nèi)多種類型的腫瘤

。這種治療方式通過改變腫瘤微環(huán)境

，并以增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤免疫為特征。多路內(nèi)源性基因激活是一種多用途的

、高度可伸縮的策略

，以引發(fā)針對(duì)腫瘤的有效免疫反應(yīng)，有別于所有的腫瘤療法

。這項(xiàng)研究有望幫助人類的免疫系統(tǒng)識(shí)別

、攻擊并殺死癌細(xì)胞。

首先

，研究人員用腺相關(guān)病毒來(lái)遞送CRISPRa文庫(kù)到腫瘤內(nèi)部并精準(zhǔn)靶向腫瘤的突變基因

。研究表明通過CRISPRa慢病毒載體轉(zhuǎn)染三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞E0771?，使得細(xì)胞同時(shí)表達(dá)dCas9-VP64和MS2-p65-HSF1

，并進(jìn)而利用磷酸甘油酸脂激酶PGK基因的啟動(dòng)子激活OVA蛋白的表達(dá)從而得到E0071-OVA穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系

，并與分離出來(lái)的經(jīng)OVA體內(nèi)活化的CD8+?T細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，來(lái)評(píng)估此腫瘤免疫療法的有效性

。TAAs(腫瘤相關(guān)抗原)低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞經(jīng)CRISPRa激活后可在細(xì)胞膜表面高表達(dá)TAAs

，并被免疫系統(tǒng)的CD8+?T細(xì)胞識(shí)別和殺傷。

在上述的模式研究模型的基礎(chǔ)上

，研究人員將MAEGI療法拓展到了小鼠身上

，并借助AAV-CRISPR體系遞送sgRNA文庫(kù)到C57BL/6J小鼠的TNBC腫瘤內(nèi)部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比PBS處理組和空載質(zhì)粒組

，導(dǎo)入AAV-g-MAEGI小鼠的腫瘤生長(zhǎng)受到了顯著的抑制

，于此同時(shí)ELISA實(shí)驗(yàn)也證明AAV-g-MAEGI組小鼠有著更多IFNγ的產(chǎn)生和更多數(shù)目的活性CD8+?T細(xì)胞。以上結(jié)果也表明

，通過MAEGI療法

，小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫活性得到了顯著增強(qiáng)。

最后

，研究者借助單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)

，在細(xì)胞水平進(jìn)一步驗(yàn)證了活化的免疫細(xì)胞群的組成，發(fā)現(xiàn)C57BL/6J乳腺癌小鼠在經(jīng)過不同劑量的AAV-MAEGI治療后

，高劑量組的小鼠體內(nèi)有著更高比例的CD4+和CD8+活性細(xì)胞

，顯示了MAEGI療法可通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)來(lái)達(dá)到消除腫瘤的目的。

綜上所述

，研究者證明了通過CRISPRa直接激活內(nèi)源性突變基因可以放大腫瘤細(xì)胞的“非自身”信號(hào)

，從而誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤適應(yīng)性免疫

。各種形式的MAEGI，包括AAV-g-MAEGI和AAV-p-MAEGI

，以及任何內(nèi)源性基因激活治療的未來(lái)衍生物

，提供了一種正交模態(tài)的腫瘤免疫治療模式，即作為單一藥物或與其他治療模式協(xié)同使用

。在進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)之前

，MAEGI的未來(lái)臨床轉(zhuǎn)化還需要排除過表達(dá)的潛在有害基因，優(yōu)化成分和設(shè)計(jì)

，在動(dòng)物模型中評(píng)估毒性

，以及開發(fā)成藥的探究性研究。

抗癌英雄免疫細(xì)胞

美國(guó)生物學(xué)家喬治戴利曾說(shuō)：如果20世紀(jì)是藥物治療時(shí)代

，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代

。在精準(zhǔn)定位和識(shí)別癌細(xì)胞相關(guān)抗原的基礎(chǔ)上，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)開始攻擊標(biāo)記的癌細(xì)胞

，其中殺傷性的免疫細(xì)胞作為尖兵構(gòu)成了抗腫瘤免疫系統(tǒng)的核心力量

，因此免疫細(xì)胞是抗癌戰(zhàn)役中真正的英雄。正常人體每天都將產(chǎn)生上百個(gè)癌變細(xì)胞

，但它們?cè)谛纬赡[瘤病灶前就基本被免疫細(xì)胞消滅了

。所以優(yōu)質(zhì)的免疫系統(tǒng)是人體自身最好的醫(yī)生。過繼性免疫治療（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）

，是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞

，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸

，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的

。過繼性免疫細(xì)胞治療主要包括TIL、LAK

、CIK

、DC

、NK

、TCR-T、CAR-T等幾大類

。其中CIK（cytokine-induced killer）

，又稱為多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，由于該種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子

，故又被稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞

，兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。因此

，應(yīng)用 CIK細(xì)胞被認(rèn) 為是新一代抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療的首選方案

。

CIK細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞CD3+CD56+細(xì)胞在正常人外周血中極其罕見

，僅1%～5%，在體外經(jīng)多因子培養(yǎng)28～30天

，CD3+CD56+細(xì)胞迅速增多

，較培養(yǎng)前升幅可達(dá)1000倍以上，進(jìn)而再回輸?shù)襟w內(nèi)

，發(fā)揮響應(yīng)的功能活性

，CIK的活性主要有以下幾方面：

(1) CIK細(xì)胞增殖速度快，抗腫瘤活性細(xì)胞可大量增殖

，且細(xì)胞活性也大大增強(qiáng)

。(2) CIK細(xì)胞具有識(shí)別腫瘤的機(jī)制，對(duì)正常的細(xì)胞無(wú)毒性作用

。(3) 殺瘤譜廣

，可用于白血病、淋巴瘤

、肺癌

、胃癌、腸癌等多種腫瘤的治療

，對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感

。(4) 是典型的個(gè)性化生物治療模式。將這類細(xì)胞回輸后

，還能使機(jī)體免疫能力提高

，產(chǎn)生特異的抗病毒作用，從而對(duì)腫瘤治療施以雙重的作用

。(5) 由于CIK細(xì)胞是活化的自體細(xì)胞

，用起來(lái)非常安全。

然而免疫細(xì)胞也有質(zhì)量之分

，隨著年齡的增長(zhǎng)

，人體的免疫細(xì)胞也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，其細(xì)胞活力及數(shù)量會(huì)隨著年齡的增加而減弱

。例如

，人在40-50歲時(shí)，免疫細(xì)胞的功能（活力和數(shù)量）就僅為身體巔峰時(shí)期的1/2

。這在一定概率上增加了人體的患?div id="m50uktp" class="box-center"> 。ㄈ缒[瘤等疾病）風(fēng)險(xiǎn)

。為避免這一問題

，尖端生物科技的細(xì)胞存儲(chǔ)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，這種技術(shù)可以將細(xì)胞存儲(chǔ)一定的時(shí)期，保證其功能和活性不受因時(shí)間推移產(chǎn)生明顯的影響

。如果能將人體年輕時(shí)的優(yōu)質(zhì)免疫細(xì)胞進(jìn)行存儲(chǔ)

，在需要時(shí)提取使用，無(wú)疑對(duì)于抗感染

、抗腫瘤及提高自身免疫力等方面都有很大的幫助

。

免疫細(xì)胞存儲(chǔ)—您的“健康種子”

免疫細(xì)胞存儲(chǔ)是指利用先進(jìn)的生物技術(shù)，從人體血液中分離并富集一定數(shù)量的免疫細(xì)胞

，結(jié)合細(xì)胞的生物物理因素

，將免疫細(xì)胞保存在-196℃的低溫條件下，從而維持免疫細(xì)胞的多樣性與高活性潛能

，使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)

，待需要時(shí)再進(jìn)行復(fù)蘇和擴(kuò)增，用于精準(zhǔn)細(xì)胞治療和美容抗衰老等領(lǐng)域

。具體來(lái)說(shuō)就是利用特定的細(xì)胞凍存基質(zhì)

，這些基質(zhì)通常含有冷凍保護(hù)劑DMSO或者甘油以及血清組分，并通過緩慢的梯度降溫歷經(jīng)4℃

、-20℃

、-80℃并最終達(dá)到-196℃，也可通過商業(yè)化的細(xì)胞凍存盒將細(xì)胞直接放入-80℃并進(jìn)而放入液氮中

。細(xì)胞復(fù)蘇則強(qiáng)調(diào)的是快速

，即將液氮中的細(xì)胞直接放入37℃進(jìn)行水浴，快速升溫減少細(xì)胞復(fù)蘇過程中冰晶等融化帶來(lái)的傷害

，通過慢凍存快復(fù)蘇可以最大程度的減少細(xì)胞的受損程度

，維持細(xì)胞的高活性。

細(xì)胞存儲(chǔ)的目的是為了將來(lái)使用

，無(wú)論是防病

、治病還是抗衰老，都對(duì)存儲(chǔ)細(xì)胞的機(jī)構(gòu)的科研能力和存儲(chǔ)能力有很高的要求

。在國(guó)內(nèi)相關(guān)的企業(yè)中

，吉濤健康與中國(guó)科學(xué)院在近日簽署了免疫細(xì)胞科研戰(zhàn)略合作協(xié)議。雄厚的科研實(shí)力和專業(yè)的市場(chǎng)化管理

，讓雙方的合作在細(xì)胞存儲(chǔ)

、制備及科研轉(zhuǎn)化等方面形成了四位一體的細(xì)胞全流程服務(wù)鏈條。中國(guó)科學(xué)院種子庫(kù)凍存細(xì)胞的服務(wù)更為吉濤生物的用戶打造了多點(diǎn)備災(zāi)的保險(xiǎn)柜

，可為用戶終身存儲(chǔ)細(xì)胞

。

研究進(jìn)展 | 當(dāng)乳腺癌遇上單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)（上）

乳腺癌（Breast Cancer）是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因

。乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，深入了解其組織內(nèi)在異質(zhì)性及其生物學(xué)功能的是剖析腫瘤發(fā)生機(jī)制的重要一步

。目前

，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)已廣泛應(yīng)用于解析乳腺癌腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境

、轉(zhuǎn)移侵襲

、治療耐藥等方面。本期

，將通過展示單細(xì)胞測(cè)序研究乳腺癌的部分已發(fā)表研究成果

，從乳腺癌單細(xì)胞圖譜構(gòu)建、腫瘤微環(huán)境解析及腫瘤多樣化異質(zhì)性探究等層面

，幫助各位在單細(xì)胞層面理解該疾病的復(fù)雜細(xì)胞組成及腫瘤異質(zhì)性~

1.樣本選取

26例原發(fā)乳腺癌（11例ER+

，5例HER2+和10例TNBC）進(jìn)行sc RNA-seq；6例乳腺癌（2例ER+

，4例TNBC）進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序

；4例乳腺癌（1例luminal，1例HER2+和2例TNBC）進(jìn)行CITE-seq

。

2.腫瘤亞型

ER+

，HER2+和TNBC。

3.研究思路

4.主要結(jié)論

本文結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序

、空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序構(gòu)建了迄今最全面乳腺癌單細(xì)胞和空間圖譜

，并開發(fā)了一種與sc RNA-seq 兼容的內(nèi)在亞型分類方法（SCSubtype），揭示了復(fù)發(fā)性腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性

。通過 CITE-seq 免疫表型分析提供了高分辨率的免疫特征

，并發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相關(guān)的新 PD-L1/PD-L2+巨噬細(xì)胞群。使用單細(xì)胞特征

，對(duì)大型乳腺癌隊(duì)列進(jìn)行解卷積分析

，并將它們分為九個(gè) “生態(tài)型”，不同生態(tài)型顯示出與腫瘤樣本的臨床亞型

、SCSubtype亞型及細(xì)胞類型的多樣化關(guān)聯(lián)

，且不同生態(tài)型之間的預(yù)后也存在明顯差異。該項(xiàng)研究提供的乳腺癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的綜合單細(xì)胞和空間圖譜

，有助對(duì)腫瘤異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)

，促進(jìn)乳腺癌的個(gè)體化治療進(jìn)展。

1.樣本選取

8例原發(fā)性乳腺癌女性患者的腫瘤樣本及配對(duì)的正常血液

、乳腺和淋巴結(jié)樣本,通過流式細(xì)胞熒光分選技術(shù)（FACS）分選的CD45+細(xì)胞進(jìn)行sc RNA-seq

；3個(gè)額外乳腺癌組織（BC9-11）用于sc TCR-seq和5’ sc RNA-seq。

2.腫瘤亞型

包括表達(dá)雌激素受體（ER+）的腫瘤

、表達(dá)孕激素受體（PR+）的腫瘤

、表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2+）的腫瘤，以及三者都不表達(dá)的三陰腫瘤（TNBC）。

3.研究思路

4.主要結(jié)論

利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組對(duì)乳腺癌組織中免疫細(xì)胞的異質(zhì)性進(jìn)行了廣泛表征

，發(fā)現(xiàn)了各種免疫細(xì)胞類型

，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

、肥大細(xì)胞

、 T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞

、樹突狀細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞

。通過亞群細(xì)分，共鑒定出83個(gè)不同的免疫細(xì)胞簇

，包括38個(gè)T細(xì)胞簇

、27個(gè)骨髓譜系細(xì)胞簇、9個(gè)B細(xì)胞簇和9個(gè)自然殺傷細(xì)胞簇

。相對(duì)于正常乳腺組織

，僅在腫瘤中出現(xiàn)的細(xì)胞簇包含14個(gè)髓細(xì)胞簇和17個(gè)T細(xì)胞簇（比正常組織觀察到的細(xì)胞簇?cái)?shù)增加約一倍）。通過T細(xì)胞分化軌跡研究發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生了連續(xù)性變化

，顛覆了之前較少分化或激活離散狀態(tài)形成的腫瘤微環(huán)境經(jīng)典概念

。該研究中sc RNA-seq和sc TCR-seq數(shù)據(jù)集的綜合分析，將有助于更好地理解免疫細(xì)胞促進(jìn)和抑制腫瘤進(jìn)展?jié)撛诘墓δ軝C(jī)制

。

1.樣本選取

正常乳腺

、癌前 BRCA1 +/–組織、主要乳腺癌亞型（ TNBC

、ER+

、HER2+、男性乳腺癌）

、成對(duì)腫瘤和受累淋巴結(jié)（LN）

，共55例患者的69個(gè)不同的手術(shù)組織樣本。

2.腫瘤亞型

ER+

，HER2+和TNBC

。

3.研究思路

4.主要結(jié)論

該研究提供了迄今為止關(guān)于人類乳腺組織的最全面的單細(xì)胞RNA圖譜，提供了科學(xué)家們理解其中所包含的不同細(xì)胞類型的框架

。此外

，根據(jù)不同分組研究了多層面分組的生物學(xué)問題：如發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的轉(zhuǎn)變與顯著的間質(zhì)改變有關(guān)，成纖維細(xì)胞中的PDGFRb和基質(zhì)相關(guān)基因減少

；癌前病變到腫瘤的進(jìn)展與 BRCA1 突變攜帶者中免疫浸潤(rùn)的增加有關(guān)

；在不同的乳腺癌亞型中，腫瘤的上皮細(xì)胞顯示出類似的多樣性

；組織常駐記憶T細(xì)胞（TRM）在TNBC和HER2+中明顯

，但在ER+腫瘤中不明顯

；TNBC包括最大的CD8+細(xì)胞群，而ER+腫瘤CD8+T細(xì)胞減少

，提示不同的免疫調(diào)節(jié)模式

；與TNBC和HER2+腫瘤相比

，ER+腫瘤具有活躍的循環(huán)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

；在ER+腫瘤患者中，克隆選擇和大量遷移都是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因等

。本文研究結(jié)果對(duì)于理解乳腺癌的產(chǎn)生機(jī)制

，以及對(duì)于理解周圍環(huán)境中的細(xì)胞如何促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展、擴(kuò)散和對(duì)治療的反應(yīng)具有非常重要的意義

。

針對(duì)腫瘤組織等異質(zhì)性高的樣本

，傳統(tǒng)的高通量測(cè)序技術(shù)僅能提供樣本中所有細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平的平均值，而單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組突破了傳統(tǒng)Bulk測(cè)序技術(shù)的限制

，實(shí)現(xiàn)了在單個(gè)細(xì)胞層面解析其基因表達(dá)狀態(tài)和功能的研究目的

，特別適用于解析多種細(xì)胞組成、研究復(fù)雜細(xì)胞功能

、追溯細(xì)胞發(fā)育和探究細(xì)胞間相互作用等研究

。上述文章采用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，解析了高度異質(zhì)性乳腺癌的復(fù)雜細(xì)胞組成

，并深入探究了腫瘤微環(huán)境和不同組織學(xué)意義的異質(zhì)性

，從而解決了腫瘤異質(zhì)性的難題，為進(jìn)一步闡明腫瘤的起源發(fā)生

、轉(zhuǎn)移播散

、治療耐藥等問題奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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