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    惠利健、李大力最新CRISPR文章
    
        
    
            佚名
            2024-06-05 13:42:40
        
    

        
    
           
    惠利健
      、李大力最新CRISPR文章
    2016年08月28日訊 中科院上海生命科學(xué)研究院、華東師范大學(xué)
      、復(fù)旦大學(xué)
      、華東理工大學(xué)和第二軍醫(yī)大學(xué)等處的研究人員，在Nature子刊《Scientific Reports》在線發(fā)表題為“Efficient liver repopulation of transplanted hepatocyte prevents cirrhosis in a rat model of hereditary tyrosinemia type I”的研究成果
      。
    這項(xiàng)研究使用最近開發(fā)的CRISPR/Cas9技術(shù)，制備了Fah?/?大鼠
      。這種Fah?/?大鼠能夠忠實(shí)地代表人類HT1的主要表型和生化臨床表現(xiàn)
      。這項(xiàng)研究的通訊作者是中科院上海生命科學(xué)研究院的惠利健研究員和華東師范大學(xué)的李大力教授。
    、李大力最新CRISPR文章.png" />
    遺傳性酪氨酸血癥I型（HT1）是一種常染色體隱性遺傳的先天代謝異常
    ，是由延胡索酰乙酰乙酸水解酶（Fah）的缺陷所致
    。Fah是酪氨酸代謝途徑最后一步所需的一種酶
    ，這條途徑將延胡索酰乙酰乙酸鹽水解成延胡索酸鹽和乙酰乙酸鹽。Fah缺陷可導(dǎo)致有毒代謝產(chǎn)物的積累
    ，包括延胡索酰乙酰乙酸和馬來酰乙酰乙酸
    。HT1影響肝臟和腎臟
    ，這是Fah主要表達(dá)的器官
    。HT1的急性表現(xiàn)伴有嬰兒致命的肝功能衰竭，在兒童早期的慢性表現(xiàn)伴有肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）
    。
    在HT1患者中的腎小管損傷通?div   id="4qifd00"   class="flower right">
    ？蓪?dǎo)致范可尼綜合征、發(fā)育性低磷性佝僂病和生長障礙
    。如果不及時(shí)治療，大多數(shù)HT1患者在幼兒早期死于急性重癥肝腎衰竭
    。2（2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl）- 1,3-環(huán)己二酮（NTBC）
    ，作為4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶的一種抑制劑，是通過阻斷有毒代謝產(chǎn)物積累而起作用的
    ，如延胡索酰乙酰乙酸與馬來酰乙酰乙酸
    。NTBC治療可有效地改善HT1患者的肝
    、腎損害
    。結(jié)合低酪氨酸飲食，它實(shí)現(xiàn)了90%以上的生存率
      。然而
      ，一些HT1患者對NTBC沒有反應(yīng)
      ，從而使肝移植作為目前唯一的選擇
      。
    Fah基因在哺乳動(dòng)物中是保守的。有研究已經(jīng)在人類
      、豬、大鼠和小鼠cDNA（80%同源性）和蛋白質(zhì)（94%的同源性）中觀察到了較高的同源性
      。Fah缺陷小鼠和豬之前被報(bào)道為HT1疾病模型
      。Fah缺陷小鼠和豬可使用NTBC治療維持，這兩個(gè)模型在NTBC戒斷后發(fā)展出了漸進(jìn)性肝衰竭和腎小管功能障礙
      。值得注意的是
      ，F(xiàn)ah?/?小鼠可通過野生型（WT）肝細(xì)胞移植而得以修復(fù)
      。這種方法使它們也成為一種有價(jià)值的模型
      ，用以評估最近確定的肝祖細(xì)胞和肝細(xì)胞樣細(xì)胞的體內(nèi)功能。有趣的是
      ，F(xiàn)ah?/?小鼠也可用于評估從肝外來源的移植細(xì)胞的療效
    ，如骨髓或成人胰腺。然而
    ，小鼠和豬模型都不能概括HT1患者的關(guān)鍵慢性表現(xiàn)，即肝纖維化和肝硬化
    。 
    大鼠作為一種中等大小的實(shí)驗(yàn)室模型
    ，是小鼠的至少10倍以上，從而能夠提供更大的血液量和更多的膽汁酸
    、細(xì)胞和組織進(jìn)行分析。更重要的是
    ，在各種生理和病理方面
    ，大鼠比小鼠更類似于人類。此外
    ，大鼠經(jīng)常用于人類臨床試驗(yàn)前的藥物治療效果和毒性測試
    ，并已積累了豐富的大鼠生理和藥理數(shù)據(jù)。
    然而
    ，在過去的三十年里
    ，在大鼠中缺乏遺傳修飾技術(shù)，在很大程度上阻礙了其在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用
    。該研究小組一項(xiàng)正在撰寫的成果
    ，報(bào)道了一種Fah?/?IL2rg?/?大鼠模型，來評估大鼠肝臟干細(xì)胞的體內(nèi)功能
    。然而
    ，人HT1臨床表現(xiàn)在Fah?/?大鼠中的詳細(xì)表征，尚不清楚
    。
    該研究小組首次將CRISPR/Cas9系統(tǒng)用于生成轉(zhuǎn)基因大鼠。在本研究中
    ，他們利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)制備了Fah?/?大鼠
    。通過飲用添加NTBC的水，F(xiàn)ah?/?大鼠得以保持
    。在撤回NTBC后
    ，F(xiàn)ah?/?大鼠表現(xiàn)出了人類HT1的大多數(shù)特征
    ，包括肝纖維化和肝硬化
    。重要的是，WT肝細(xì)胞移植
    ，通過有效的肝再生以及阻止肝硬化的發(fā)展
    ，改善了Fah?/?大鼠的生存率。
    

          
    本文地址:http://m.mcys1996.com/jiankang/302256.html.
    
          
    
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                        2023-08-13
                    
    
                
    
                
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