Nature顛覆生物學(xué)教條：至關(guān)重要的新蛋白質(zhì)家族

Nature顛覆生物學(xué)教條：至關(guān)重要的新蛋白質(zhì)家族

2016年08月21日訊 哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了幾乎所有的細(xì)菌利用來構(gòu)建和維持細(xì)胞壁的一個(gè)新的蛋白質(zhì)家族。研究的領(lǐng)導(dǎo)者David Rudner和Thomas Bernhardt說，發(fā)現(xiàn)第二組細(xì)胞壁合成者可幫助為開發(fā)出急需的療法以靶向細(xì)胞壁作為一種途徑來殺死有害細(xì)菌鋪平道路。

論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授Rudner說：“我們知道這些蛋白是極好的靶標(biāo)，是因?yàn)槲覀兛梢詮募?xì)胞的外部抑制這些酶?！?/p>

論文的合著作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫生物學(xué)教授Bernhardt說：“現(xiàn)在我們更好地認(rèn)識了這些蛋白的功能，以及一種潛在的藥物有可能如何影響它們的活性?！?/p>

細(xì)胞壁對維持細(xì)菌結(jié)構(gòu)完整性，決定它的形狀，抵擋住來自毒素、藥物和病毒的外部攻擊，起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞壁是由通過短肽連接在一起的糖鏈所構(gòu)成。

半個(gè)世紀(jì)以來，人們都認(rèn)為青霉素結(jié)合蛋白是主要的，有可能是唯一的細(xì)胞壁合成者。

青霉素是在1928年被發(fā)現(xiàn)，于1942年首次用于治療細(xì)菌感染，然而直到1957年科學(xué)家們才了解了青霉素阻斷構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁的這些蛋白的機(jī)制。上世紀(jì)七八十年代針對大腸桿菌的研究詳細(xì)闡明了青霉素結(jié)合蛋白構(gòu)建細(xì)胞壁的機(jī)制。

后來出現(xiàn)的一些線索表明，可能有其他的因子參與了細(xì)胞壁生物合成。在2003年，生成了一個(gè)被該領(lǐng)域中的許多人所忽視的重要研究發(fā)現(xiàn)：在缺乏青霉素結(jié)合蛋白的情況下，枯草桿菌（Bacillus subtilis）也能夠生長并合成它的細(xì)胞壁。一些研究人員對這一“遺漏的聚合酶”，有時(shí)又稱“兼職酶”非常感興趣。

論文的共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院Bernhardt實(shí)驗(yàn)室前研究人員Tsuyoshi Uehara認(rèn)為，一個(gè)對細(xì)胞形狀、伸長、分裂和孢子形成負(fù)責(zé)的蛋白質(zhì)家族：SEDS蛋白可能是這一遺漏酶的主要嫌疑犯。SEDS以一種方式沿著細(xì)菌細(xì)胞的周圍移動，表明它們可能參與合成了細(xì)胞壁，它們?nèi)绻Щ顣_亂細(xì)胞壁合成。

為了驗(yàn)證SEDS蛋白可能參與了細(xì)胞壁合成這一假設(shè)，論文的第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院Rudner實(shí)驗(yàn)室研究生Alexander Meeske，刪除了參與聚合細(xì)胞壁的所有已知青霉素結(jié)合蛋白。而SEDS蛋白如原來那樣以幾乎相同的方式繼續(xù)移動。觀察結(jié)果使得SEDS蛋白看起來像遺漏的酶，且更像是主要作用因子而非僅僅是兼職者。隨后的遺傳學(xué)與生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SEDS蛋白確實(shí)是一個(gè)全新的細(xì)胞壁合成者家族。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)細(xì)胞壁合成者家族能夠協(xié)同發(fā)揮作用：SEDS蛋白環(huán)繞細(xì)胞壁生成箍狀（hoop-like）結(jié)構(gòu)，青霉素結(jié)合蛋白分散地移動，形成了較小的結(jié)構(gòu)，與箍狀結(jié)構(gòu)一起構(gòu)建出了細(xì)胞壁。

研究人員說，早先的一些研究表明，當(dāng)阻斷青霉素結(jié)合蛋白時(shí)細(xì)菌會死亡，掩蓋了SEDS蛋白的重要性。

在當(dāng)前的論文中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)相比青霉素結(jié)合蛋白，SEDS蛋白在細(xì)菌中更常見，這為我們帶來了希望：一種潛在的靶向SEDS蛋白的抗生素能夠有效地對抗廣譜的細(xì)菌。

Bernhardt 說：“長期以來，在這一領(lǐng)域中人們認(rèn)為一組酶在一組復(fù)合物中發(fā)揮作用構(gòu)建了一堵墻?，F(xiàn)在我們獲得了兩組酶，它們似乎在不同的系統(tǒng)中起作用。不知何故，它們必須協(xié)調(diào)構(gòu)建這一網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來維持完整性，并隨著細(xì)胞生長與分裂而擴(kuò)大?！?/p>

這兩個(gè)蛋白質(zhì)家族是如何共同發(fā)揮作用的，是新研究工作提出的許多問題之一。

細(xì)菌細(xì)胞壁環(huán)繞著細(xì)胞膜，維持了細(xì)胞的完整性和形狀。一旦細(xì)胞壁遭到破壞，細(xì)菌就會死亡，使得我們能夠從感染中康復(fù)過來。2008年，美國科學(xué)家利用高科技顯微鏡技術(shù)，首次觀察到了細(xì)菌細(xì)胞壁的三維結(jié)構(gòu)。這使得科學(xué)家能夠在納米尺寸觀察這些生物學(xué)結(jié)構(gòu)。

英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素--青霉素，然而在近一個(gè)世紀(jì)后這一特效藥的作用方式仍然神秘難解。人們知道，這一最古老且最廣泛使用的抗生素攻擊了負(fù)責(zé)構(gòu)建細(xì)菌細(xì)胞壁的一些酶。2014年，哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)副教授Thomas Bernhardt和同事們?yōu)檫@一故事添加了新章節(jié)。

2016年3月，St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌細(xì)胞壁碎片可穿過胎盤進(jìn)入胎兒正在發(fā)育的神經(jīng)元中，從而改變胎兒大腦的解剖學(xué)以及出生后的認(rèn)知功能。

Nature子刊綜述幫你總結(jié)知識點(diǎn)：癌癥中的RNA，每個(gè)都是研究熱點(diǎn)

基因表達(dá)紊亂是癌癥的一個(gè)主要標(biāo)志。事實(shí)上，轉(zhuǎn)錄因子活動的改變已被證明是一些癌癥最常見亞型的驅(qū)動因素。RNA對基因表達(dá)至關(guān)重要，無論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據(jù)表明，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變，證明RNA對腫瘤發(fā)生、生長和進(jìn)展的重要影響。

2020年10月，來自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變?nèi)绾未龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生、生長和進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對癌癥的作用機(jī)制。

一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA ，它必須首先剪接并進(jìn)一步加工成成熟的轉(zhuǎn)錄物，然后從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復(fù)合物完成的，例如剪接體和轉(zhuǎn)錄-輸出復(fù)合物TREX和TREX2。

在生理?xiàng)l件下，基因表達(dá)也可以通過一些 非編碼RNA ，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來調(diào)節(jié)。通常，miRNAs通過加速靶基因的去乙?；徒到鈦碡?fù)調(diào)控基因的表達(dá)，而lncRNAs則通過作為調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的支架、定位到基因組DNA或改變基因組結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)順式或反式的基因表達(dá)。

許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)，要么作為腫瘤抑制因子，要么作為癌基因。

miRNA的作用： 人類細(xì)胞中大多數(shù)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平受到一個(gè)或多個(gè)miRNA的某種程度的調(diào)控。單個(gè)miRNA可以具有許多mRNA靶標(biāo)，而單個(gè)mRNA可以被多個(gè)miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)的靶標(biāo)的表達(dá)，僅一種類型的miRNA與靶標(biāo)mRNA的結(jié)合導(dǎo)致相對溫和減少靶基因表達(dá)。通過RNA測序已經(jīng)檢測到1000多種不同的miRNA。一些miRNAs，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細(xì)胞類型中都有大量表達(dá)，而另一些miRNAs具有高度的細(xì)胞類型特異性表達(dá)，或者在某些細(xì)胞類型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測低表達(dá)的miRNAs的可能影響時(shí)，需要謹(jǐn)慎。

致癌和抑癌的miRNA：

1. 靶向致癌途徑負(fù)調(diào)控因子的miRNAs在失調(diào)時(shí)可能通過多個(gè)靶點(diǎn)抑制RAS-MEK-ERK信號和miR-155/miR-221，它們分別針對SHIP1（也稱為INPP5D）和PTEN，這兩個(gè)都是AKT信號的負(fù)調(diào)節(jié)器。

2. 在癌癥中最常見減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過靶向強(qiáng)效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被認(rèn)為是一個(gè)重要的治療靶標(biāo)。

3. 大量miRNAs也被報(bào)道通過限制或逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來限制轉(zhuǎn)移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族。

miRNA失調(diào)的機(jī)制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，因此受到與蛋白質(zhì)編碼基因相同類型的表觀遺傳調(diào)控。事實(shí)上，許多miRNA基因都來自于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關(guān)于miRNAs表觀遺傳失調(diào)的報(bào)道。 癌癥中miRNA表達(dá)水平廣泛下調(diào)的一種模式是源于缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中Drosha和Dicer表達(dá)水平的降低 ，以及AGO2的磷酸化 ，進(jìn)而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工。 然而，并不是所有的miRNAs都會受到缺氧的下調(diào)， 例如，miR-210的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以覆蓋缺氧誘導(dǎo)的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長的啟動，但也可以促進(jìn)細(xì)胞在腫瘤缺氧的應(yīng)激環(huán)境中的適應(yīng)和生存。 miRNAs下調(diào)的另一個(gè)機(jī)制可能是由于基因突變或前miRNAs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。

lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。

lncRNAs的作用： lncRNAs是指長度超過200個(gè)核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，但與mRNAs不同， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細(xì)胞核。它們具有不同的功能，包括核作用，如調(diào)節(jié)順式或反式中的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)剪接以及亞單位透明結(jié)構(gòu)域的成核。2010年，lncRNA HOTAIR通過參與染色質(zhì)重塑促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進(jìn)展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關(guān)的功能。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導(dǎo)的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導(dǎo)異質(zhì)性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄。

致癌和抑癌的lncRNA：

1. 最近的一項(xiàng)研究揭示了lncRNA-REG1CP在結(jié)直腸癌中的表達(dá)經(jīng)常上調(diào)。REG1CP通過將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動子連接，促進(jìn)結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長。

2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因，促進(jìn)前列腺癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3. 細(xì)胞質(zhì)lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過度表達(dá)的lncRNA linc0255，通過與核糖體蛋白RPL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯。

4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。

5. lncRNAs也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的信號來抑制腫瘤。細(xì)胞質(zhì)lncRNA-DRAIC在去勢抵抗的晚期前列腺癌中下調(diào)，并通過干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來抑制其進(jìn)展。

6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實(shí)上，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個(gè)氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調(diào)，并且與整體生存率差有關(guān)。

lncRNAs的多重對立效應(yīng)： 關(guān)于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說明問題的一個(gè)例子是考慮lncRNA基因在強(qiáng)效癌基因表達(dá)中的作用，也可能反映了MYC在驅(qū)動對增殖和生長信號的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中所起的關(guān)鍵作用，MYC基因的轉(zhuǎn)錄受多個(gè)鄰近lncRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA。通過對小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進(jìn)行基因缺失研究的對比解釋，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了lncRNA對基因表達(dá)影響的復(fù)雜性。

circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細(xì)胞和組織中都有表達(dá)，并且在癌癥中可能被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個(gè)外顯子而不是下游外顯子上，從而形成共價(jià)閉合的circRNA分子。有報(bào)道稱， 一些circRNA位于細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，但大多數(shù)circRNAs位于細(xì)胞質(zhì)中。 單個(gè)細(xì)胞可以表達(dá)數(shù)千個(gè)circRNAs，通過對患者腫瘤和癌細(xì)胞系RNA的深度測序，總共檢測到超過200000個(gè)不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應(yīng)的正常組織相比過度表達(dá)，增加了它們作為疾病生物標(biāo)志物的可能性。 circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過充當(dāng)miRNAs的海綿，而一項(xiàng)敲除篩選表明，前列腺癌細(xì)胞中一些高度豐富的circRNAs對細(xì)胞的最大增殖至關(guān)重要，雖然還需要更多的工作來確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當(dāng)多蛋白復(fù)合物的核因子或組分。

失調(diào)的circRNAs： 什么導(dǎo)致癌癥中的細(xì)胞周期失調(diào)？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉(zhuǎn)錄的改變無疑改變了它們在某些癌癥中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來自蛋白質(zhì)編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物，因此需要仔細(xì)區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。

mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達(dá)的基礎(chǔ)。事實(shí)上，選擇性剪接可以通過產(chǎn)生選擇性蛋白質(zhì)亞型來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的多樣性。這個(gè)過程是由主要的剪接體完成的，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應(yīng)，并且與300多種不同的蛋白質(zhì)相關(guān)。

一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化，它們必須從細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄和加工部位輸出到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行翻譯。有效的mRNA輸出是通過將基因表達(dá)途徑中的上游過程（即轉(zhuǎn)錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來實(shí)現(xiàn)的。mRNA不斷地通過核孔復(fù)合體的內(nèi)部通道運(yùn)輸，使蛋白質(zhì)和分子能夠穿過核膜。 轉(zhuǎn)錄、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對腫瘤的發(fā)生具有重要意義。

mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)控過程，對多外顯子基因的表達(dá)至關(guān)重要，但最近的研究結(jié)果顯示了RNA剪接機(jī)制的調(diào)控潛力。改變的mRNA剪接機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點(diǎn)識別。這種改變的剪接可能會影響編碼促進(jìn)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性。

選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如，3′UTR區(qū)在腫瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中均發(fā)生縮短。

選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達(dá)途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出，在癌癥中也發(fā)生了改變。雖然mRNA輸出被認(rèn)為是基因表達(dá)中的一個(gè)普遍的、默認(rèn)的途徑，但是特定的生物途徑可以通過選擇性的mRNA輸出來調(diào)節(jié)，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調(diào)節(jié)對癌癥發(fā)展至關(guān)重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖和基因組完整性。這種mRNA輸出機(jī)制的調(diào)節(jié)潛力可被癌細(xì)胞利用以維持增殖。

在過去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細(xì)地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個(gè)方面。

這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質(zhì)參與癌癥發(fā)生的機(jī)制特性，為治療干預(yù)提供機(jī)會。例如，一些以核心剪接體機(jī)制為靶點(diǎn)的化合物，如與SF3B復(fù)合物結(jié)合的E7107，在體內(nèi)影響RNA剪接，但在I期臨床試驗(yàn)中靜脈注射時(shí)表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中，使用SF3B復(fù)合物H3B-8800的可口服調(diào)節(jié)劑，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性。其他研究試圖通過使用介導(dǎo)其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學(xué)手段來調(diào)節(jié)選擇性和調(diào)節(jié)性剪接因子，如RBM39，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機(jī)會。進(jìn)一步闡明RNA加工改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長和進(jìn)展的基本機(jī)制，對于確保癌癥療法專門針對RNA加工過程且對正常細(xì)胞的影響最小至關(guān)重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻(xiàn)

Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer.?Nat Rev Cancer?(2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展。在過去的十年中，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤生長。鐵死亡對腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號傳導(dǎo)、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對治療的反應(yīng)。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制，這些途徑可以通過藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)。最廣泛研究的RCD類型是細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機(jī)制，一個(gè)稱為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個(gè)半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。

鐵死亡這個(gè)術(shù)語是在2012年提出的，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動的。內(nèi)在途徑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是，氧化損傷，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。

細(xì)胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究；然而，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。對凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略。三個(gè)早期臨床前觀察支持某些致癌信號和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵，已知對癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是，對傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域。作為對先前綜述的補(bǔ)充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。

與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長強(qiáng)烈依賴于微量元素鐵。流行病學(xué)證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點(diǎn)表明，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號通路促進(jìn)鐵死亡。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)。鐵蛋白(一種鐵儲存蛋白)的自噬降解通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡。 過量的鐵通過至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的?；o酶a酯，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進(jìn)鐵死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來源于各種腫瘤類型(BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)，進(jìn)一步評估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的。例如，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素。 在哺乳動物細(xì)胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用。系統(tǒng)xc由兩個(gè)子單元組成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)，如TP53、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?；?tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同 。

幾個(gè)非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細(xì)胞的鐵死亡。

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對這種化合物的獲得性抗性是常見的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對KRAS-G12C陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對RAS信號傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時(shí)識別的小分子。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感；此外，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn) 。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡。此外，對117種癌細(xì)胞系對erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機(jī)制，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中。

在大約50%的人類癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主動調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達(dá)，以誘導(dǎo)凋亡。相比之下， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙?；毕萃蛔冎瓴荒苷T導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力。另一個(gè)乙?；毕萃蛔凅wp53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對治療的抵抗。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。臨床前研究表明NFE2L2信號是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與HCC細(xì)胞對索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能影響對鐵死亡的抗性。NFE2L2對鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討。

缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個(gè)氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化，然后被E3泛素連接酶VHL識別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄。HIF1α和EPAS1表達(dá)在多種癌癥類型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號的策略。在這些藥物中，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的生存率，而長期使用PT2385會導(dǎo)致獲得耐藥性。在臨床前研究中， 缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化，不僅是氧的鐵依賴性傳感器，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相反，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間粘附特性，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實(shí)踐中，EMT被認(rèn)為會產(chǎn)生癌癥干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散并導(dǎo)致治療耐藥性。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它們都是腫瘤學(xué)中潛在的治療靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果，EMT信號還可以促進(jìn)鐵死亡(圖3)。人類癌細(xì)胞系和器官樣細(xì)胞中的高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與對鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)了鐵依賴性去甲基化酶的活性，從而促進(jìn)了與EMT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細(xì)胞之間接觸的中斷。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸據(jù)報(bào)道可防止鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表達(dá)增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性。其他細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，如整合素亞單位α6和β4，也能保護(hù)體外乳腺癌衍生細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細(xì)胞的可能性。

未完待續(xù)………………

為什么說RNA最可能是生命進(jìn)化早期遺傳信息的載體和具有催化功能的生物大分子？

長期以來，人們總以為只有核酸才是遺傳物質(zhì)，所以應(yīng)該先有DNA；但其實(shí)和核酸一樣，蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)十分規(guī)則，而且也有螺旋結(jié)構(gòu)?？茖W(xué)家長期研究后發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)完全具備遺傳物質(zhì)的條件，能夠貯藏、復(fù)制和傳遞生命信息。尤其是近年來生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，瘋牛病、瘋羊病的病原體是朊病毒，而朊病毒的本質(zhì)就是蛋白質(zhì)，可以自我復(fù)制。這無疑表明蛋白質(zhì)也可以作為遺傳物質(zhì)。

RNA World假說的提出

針對上述悖論問題，爭論一直不休，直到上世紀(jì)80年代兩個(gè)著名的實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致了一種新的假說被提出。

1982年，Colorado大學(xué)化學(xué)系T.R. Cech實(shí)驗(yàn)室在研究單細(xì)胞原生動物喜溫四膜蟲（Tetrahymena thermophila）時(shí)發(fā)現(xiàn), 剛轉(zhuǎn)錄出來的“前體核糖核酸（rRNA）”，在一定條件下能夠自發(fā)地催化其切割和剪接反應(yīng), 它切除一段核苷酸鏈, 再將切頭兩端連接形成成熟的rRNA分子, 從而導(dǎo)致自身長度的縮短。在此反應(yīng)后會釋放出一段由413個(gè)核苷酸組成的“插入序列（Intervening Sequence, IVS）”。這一過程顯示RNA具有酶的催化功能，起催化作用的正是IVS，是前提rRNA中的自剪切內(nèi)含子（Self-splicing intron）。然而, 成熟的RNA一旦形成，IVS的催化活性也隨之喪失，因而自剪接內(nèi)含子仍然不是一個(gè)真正意義上的催化劑和地道的酶。但它的的確確表現(xiàn)出了類似酶的功能，所以Cech等稱之為“核酶（ribozyme）”。

此外，1978年，Yale大學(xué)的S.Altman在純化大腸桿菌核糖核酸酶P（此酶是細(xì)菌和高等真核生物細(xì)胞內(nèi)都有的一種tRNA處理酶，是RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體）時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中一種RNA是細(xì)胞催化反應(yīng)所必需的。1983年，他與N.R. Pace合作實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)胞環(huán)境里，核酸酶P為了在特定位點(diǎn)切開tRNA前體，既需要RNA也需要蛋白質(zhì)。但是在試管里，RNA的亞單元單獨(dú)就能在恰當(dāng)?shù)奈稽c(diǎn)切開tRNA，而蛋白質(zhì)卻不行。第二年初，Altman利用一種重組DNA模板轉(zhuǎn)錄的核糖核酸酶的RNA亞單元去催化tRNA前提，發(fā)現(xiàn)能引起后者精確的突變。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)排除了復(fù)合體蛋白質(zhì)污染的可能，從而清楚地證明RNA亞單元具有貨真價(jià)實(shí)的催化功能。

后來，人們從不同生物中獲得了數(shù)十種Ribozyme，有切割型的也有剪接型的，既能催化自身反應(yīng)也能催化其它分子反應(yīng)。此時(shí)，Ribozyme已被確認(rèn)具有完全意義上的催化劑（酶）功能。Cech和Altman也因?yàn)榇隧?xiàng)極具轟動效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)分享了1989年的諾貝爾化學(xué)獎。

鑒于RNA既可以作為信息載體，又具有催化功能，換句話說就是既有DNA樣作用又可以發(fā)揮蛋白質(zhì)功能，人們自然會想到在生命起源之處最早出現(xiàn)的生物分子系統(tǒng)和遺傳物質(zhì)是RNA，而不是DNA或蛋白質(zhì)。1986年，另一位因發(fā)明基因測序的諾貝爾獎獲得者、Harvard大學(xué)的W.Gilbert在Nature（319:618）上正式撰文闡述這個(gè)話題，并首次提出了“RNA World”學(xué)說。

這一學(xué)說的中心是：在生命起源的早期階段存在一個(gè)完全由RNA分子組成的分子系統(tǒng)，在這一體系中，系統(tǒng)的信息由RNA進(jìn)行儲存，一部分具有催化功能的RNA分子催化RNA自身信息的傳遞及RNA分子的自我復(fù)制；由于這一系統(tǒng)能夠使信息得到儲存及復(fù)制，所以這一系統(tǒng)能夠生存并進(jìn)化；最后，信息的儲存由結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的DNA分子代替，而催化功能由催化能力更強(qiáng)的蛋白質(zhì)取代，從而形成了現(xiàn)代意義上的生命體系。隨著一些新實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證和新現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，“RNA World”假說在生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)還是具有很高的影響力的，一般的著作甚至一些分子生物學(xué)教科書都把它作為確認(rèn)的事實(shí)加以介紹。

其實(shí)這種思想實(shí)際上可以上溯到上世紀(jì)60年代。當(dāng)時(shí)，美國Illinois大學(xué)的C. Woese、位于加州的Salk研究所的L. Orgel、以及發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的英國生物學(xué)家F. Crick都認(rèn)為RNA是最早的生物本征分子，并且先后預(yù)言RNA可能具有催化功能。他們的這一認(rèn)識是基于RNA在現(xiàn)有生物體內(nèi)的普遍存在：我們知道在DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程中，離不開信使RNA（mRNA）、核糖體RNA（rRNA）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）等3種RNA的參與，最后才有蛋白質(zhì)的合成。此外，以RNA而不是DNA為遺傳物質(zhì)形式的病毒的發(fā)現(xiàn)，也表明這種設(shè)想的合理性和可能性。但當(dāng)時(shí)由于未找到RNA催化的證據(jù)，這一想法沉睡多年，直到Cech和Altman的發(fā)現(xiàn)才公布于眾。隨后，RNA多功能研究才更多的走上了生物學(xué)家的實(shí)驗(yàn)臺，反義RNA和RNA干擾技術(shù)（06年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎）的發(fā)現(xiàn)不能不說部分受益于此。

RNA催化的后期實(shí)驗(yàn)

隨著RNA研究熱潮的興起，除了上面提到的Cech和Altman的工作之外，還有其它幾項(xiàng)研究也是值得稱道的。

1992年，美國生物學(xué)家Noller等用高濃度的蛋白酶K、強(qiáng)離子去污劑SDS以及苯酚等試劑處理大腸桿菌50S的大亞單位，去掉與23SrRNA結(jié)合的各種核糖體蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)得到的23SrRNA仍具有肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性，能催化肽鏈的合成；同時(shí)，Cech實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)，氨基酸與tRNA間鍵的形成和斷裂是由rRNA單獨(dú)催化完成的；1995年，Colorado大學(xué)的M. Illangasekare等人研究發(fā)現(xiàn)，RNA（不是rRNA，也不需要氨酰tRNA合成酶）可以催化氨酰基的轉(zhuǎn)移，且經(jīng)過篩選，其反應(yīng)速度至少增加105倍；同樣是在1995年，Harvard大學(xué)的Szostak小組通過“試管內(nèi)進(jìn)化系統(tǒng)”發(fā)現(xiàn)了能夠參與C-N鍵合成的Ribozyme（Nature,374:777）; 1998年，MIT的David Bartel小組的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一種能催化合成RNA的單體—嘧啶核苷酸 (Natuer,395:223)。他們的進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)了一種核酶能夠基于1條RNA模版合成第三條RNA。所以RNA能夠基于1條RNA模版合成第三條RNA，也就是說，RNA能夠復(fù)制RNA，使遺傳信息得到傳遞，盡管所合成的第三條RNA的長度僅為14個(gè)核苷酸（Science,2001,292:1319）。

上述研究結(jié)果，都極大地豐富了RNA的化學(xué)內(nèi)容，為RNA World學(xué)說提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明早期生命活動可能主要是通過RNA的催化實(shí)現(xiàn)的?！癛NA World”是生命出現(xiàn)早期的一個(gè)非常重要的時(shí)期，這一時(shí)期或許根本沒有蛋白質(zhì)和DNA的出現(xiàn)。

RNA World的另一個(gè)解釋

前面曾提到病毒，這里就從病毒說起。病毒是非細(xì)胞形態(tài)的生命體，具有一個(gè)核酸分子(DNA或RNA) 與蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成的核—衣殼結(jié)構(gòu)。關(guān)于它的進(jìn)化地位目前雖有爭論。但引人注意的是以RNA為遺傳物質(zhì)的病毒，尤其是類病毒（僅由一個(gè)有感染性的RNA分子構(gòu)成）的存在，是否也證明了RNA分子功能上的特殊性? 病毒是如何起源的？它與其它物種的起源有什么關(guān)系？如果單純討論病毒自身的進(jìn)化,我們是否可以這樣認(rèn)為:先有類病毒,再演化為RNA 病毒,最終衍生為DNA 病毒？長期以來，這個(gè)問題一直困擾著進(jìn)化生物學(xué)家。

長期以來有這樣一種假說，該假說認(rèn)為，病毒起源于細(xì)胞，病毒的基因來源于細(xì)胞基因，當(dāng)細(xì)胞基因的小片段從細(xì)胞基因組上逃逸后，被蛋白包裹起來，就形成了病毒。當(dāng)然，基于病毒的寄宿性，科學(xué)家有理由這樣認(rèn)為，因?yàn)椴《咎唵瘟?，離開了細(xì)胞他們就無法完成各種生命活動。

然而長期從事DNA復(fù)制機(jī)制研究的法國生物學(xué)家Patrick Forterre不這么認(rèn)為，它在研究DNA復(fù)制中發(fā)現(xiàn)，病毒的DNA復(fù)制酶和復(fù)制機(jī)制不同于細(xì)菌以及真核生物。如果病毒起源于細(xì)胞，那么它和細(xì)胞DNA的復(fù)制應(yīng)該是類似的。

與之相反，F(xiàn)orterre認(rèn)為病毒處在物種進(jìn)化的中心位置，并且其他物種的DNA都來自于病毒。他覺得RNA應(yīng)該是最早的遺傳信息的載體，在這期間形成了以RNA為基因組的類單細(xì)胞生物（被認(rèn)為是除原核生物，真核生物，古核生物之外的第四種尚未發(fā)現(xiàn)的新物種）。由于RNA的不穩(wěn)定，這些細(xì)胞的RNA極易形成小片段，這些小片段被蛋白質(zhì)包裹起來，就形成了最初的病毒。這些病毒去侵染細(xì)胞，遭到細(xì)胞的抵抗，細(xì)胞產(chǎn)生出降解RNA的蛋白，來分解外來的RNA。這就是現(xiàn)在細(xì)胞降解外源RNA（RNAi）機(jī)制的起源。病毒也在進(jìn)化，他們不斷的修飾自己的基因組，使之由單鏈變成雙鏈由RNA變成DNA，所以就更加穩(wěn)定，抵御住了宿主的降解。然后這些病毒就在宿主內(nèi)生活下去，由于DNA比RNA有更好的穩(wěn)定性，所以就取代了宿主RNA，成為胞內(nèi)唯一的遺傳物質(zhì)。所以，細(xì)胞DNA來源于病毒DNA，細(xì)胞核源于病毒。

這一假說遭到很多人的質(zhì)疑，他們認(rèn)為在DNA出現(xiàn)之前，不可能存在如此復(fù)雜的生命系統(tǒng)，所以Patrick Forterre假說的前體就不成立。不過Patrick Forterre說：這些人的說法和達(dá)爾文的進(jìn)化論相悖，因?yàn)閺腞NA到DNA才體現(xiàn)出進(jìn)化。

確實(shí)，從進(jìn)化的角度似乎應(yīng)該是先有RNA，后才出現(xiàn)DNA。除了上面的“蛋雞悖論”和“RNA World”假說可以作為佐證之外，從純化學(xué)角度考慮也是如此：1）RNA分子比較簡單，只有一條鏈，DNA分子卻很復(fù)雜，有兩條鏈，按照進(jìn)化規(guī)律，簡單的分子總是最先出現(xiàn)；2）RNA分子中核糖的C2位上有羥基，較之DNA分子上的脫氧核糖，前者的化學(xué)性質(zhì)很活潑，從而使得RNA鏈不穩(wěn)定，按照從不穩(wěn)定向更穩(wěn)定的進(jìn)化方向，也是RNA先出現(xiàn)才對。

事實(shí)上，F(xiàn)orterre的假說還是有一定合理性，今天的RNA干擾技術(shù)無疑就是對該假說的絕佳證明。但讓人存在一些疑問：1）以RNA為基因組的類細(xì)胞系統(tǒng)存不存在？2）該假說為RNA向DNA的變遷提供了外來動力（抵抗宿主的降解），其內(nèi)在機(jī)制又是什么？也就是說為什么單鏈的RNA變成了雙鏈的DNA？3）RNA是如何實(shí)現(xiàn)向DNA的轉(zhuǎn)變的呢？

對于第一個(gè)疑問的答案我們不得而知。對于第二點(diǎn)，一方面我們可以認(rèn)為是前面提到的DNA分子的相對穩(wěn)定性讓大自然選擇了它而擯棄了RNA，另一方面我們可以用加州Scripps研究所的Beier等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來解釋，他們在合成實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，RNA之所以在現(xiàn)在的生物體內(nèi)以部分雙鏈的形式存在，自然界之所以選擇了RNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，是因?yàn)槠浼婢吒叩逆I合強(qiáng)度和好的柔韌性，這樣可以更好的履行生命的職責(zé)（Science,1999,83:699）。而一旦RNA分子中的核糖被更穩(wěn)定的脫氧核糖所取代，其自然會朝著雙鏈DNA的方向進(jìn)化，這是由化學(xué)內(nèi)在機(jī)制決定的。

至于以RNA為遺傳物質(zhì)的早期生命如何將攜帶遺傳信息的能力傳給目前的DNA及將催化等功能移轉(zhuǎn)給蛋白質(zhì)等問題也一直缺乏有說服力的證據(jù)。特別是在功能方面，由于這取決于三維空間的排列方式，功能并無法如遺傳信息般，可經(jīng)由配對（base-pairing）方式有效實(shí)現(xiàn)DNA→RNA尤其是RNA→DNA（部分病毒內(nèi)）那樣的線性方式傳遞，造成生物分子間的功能傳遞機(jī)制始終不明。2006年，美國Scripps研究院的Gerald F. Joyce等人首先在R3C RNA（由57個(gè)核酸所組成的核酶）的基礎(chǔ)上先合成相對應(yīng)的DNA序列，當(dāng)然這一合成的DNA序列并不具任何催化活性。然后通過體外活體進(jìn)化技術(shù)（a process of accelerated in vitro evolution），研究人員成功地在試管中發(fā)現(xiàn)了一段具有和原始的核酶活性相當(dāng)?shù)腄NA序列，這證明了以核酸為基礎(chǔ)的遺傳信息系統(tǒng)之間除了遺傳信息可通過線性的方式傳遞，在一定次數(shù)的突變基礎(chǔ)上，功能也可以同樣的方式在兩系統(tǒng)之間進(jìn)行（Chemistry & Biology,2006,13:329）。第三個(gè)疑問也被解決了。

關(guān)于Gerald F. Joyce，這里再多說幾句。他1978年畢業(yè)于美國芝加哥大學(xué)，1984年在UCSD獲得博士學(xué)位，1985-1988年在Salk研究院做博后，1989起任Scripps研究院分子生物學(xué)系教授，研究領(lǐng)域包括RNA生物化學(xué)及通過體外進(jìn)化技術(shù)開發(fā)新型RNA和DNA聚合酶。他對早期生命化學(xué)比較感興趣，認(rèn)為核酸是基因分子，其可以在試管中被擴(kuò)大和突變。利用核酸作為催化劑和基因分子的雙重性質(zhì)，他的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)發(fā)明了體外RNA分子直接進(jìn)化技術(shù)，在試管中進(jìn)化核酸聚合酶的速度最高可達(dá)到每天一百代，大大快于自然界速度。他們利用這種體外進(jìn)化系統(tǒng)探索RNA的催化潛力，重點(diǎn)研究那些對自身有催化復(fù)制能力的RNA聚合酶。利用這種人工進(jìn)化系統(tǒng)及選擇和突變理論，Jocye揭示了新型RNA聚合酶可能在早期生命形成過程中扮演重要角色，向我們展示了從無生命的化學(xué)物質(zhì)如何進(jìn)化為生命體的過程。正是由于在該領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，他于2005年獲國際生命起源協(xié)會最高獎Urey獎。

Science上幾篇用于RNA World及生命起源解釋的研究論文

核糖體是將所有的生命中的遺傳信息翻譯成蛋白質(zhì)的分子工廠，首次得到的原子分辨率的一個(gè)大的核糖體子單位(ribosomal subunit)的結(jié)構(gòu)圖展示了一些出人意料的細(xì)節(jié)，增強(qiáng)了對地球上生命起源的“RNA世界”模型的支持。

Yale大學(xué)長期從事核糖體研究的科學(xué)家Peter B. Moore和Thomas A. Steitz以及他們的同事們報(bào)告了來自嗜鹽細(xì)菌Haloarcula marismortui上的一個(gè)大的核糖體亞單位的分辨率為2.4埃的完整的原子結(jié)構(gòu)。這一亞單位包括兩個(gè)核糖體RNA(rRNA)分子和31個(gè)蛋白質(zhì)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)rRNA域(domain)象核糖體中的3維拼圖玩具的組成部分那樣互瑣，從而構(gòu)成一個(gè)單一的實(shí)體。伴隨的球狀蛋白質(zhì)在核糖體外部圍繞著rRNA，有些蛋白質(zhì)的奇形怪狀的延伸進(jìn)入到核糖體的實(shí)體中。但核糖體上的活性部位(active sites)—那些催化蛋白肽鏈形成的地方—只包括rRNA。核糖體蛋白質(zhì)本身似乎不參與將遺傳信息變成蛋白質(zhì)的反應(yīng)，它們的作用也許類似于粘土或砂漿，將關(guān)鍵的rRNA“磚”粘在一起。

這篇長達(dá)16頁的工作以article的形式發(fā)表在Science上（2000,289:905-920）。另外，在作為姊妹篇同時(shí)發(fā)表的第二篇文章中（Science,289:920-930），他們指出，上述結(jié)構(gòu)意味著核糖體實(shí)際上是一種核酶，既一個(gè)可以催化自身化學(xué)反應(yīng)的RNA分子。這個(gè)大的核糖體子單位包括了一個(gè)從它和一個(gè)小的核糖體子單位的接觸點(diǎn)到它后面的隧道(tunnel)，這個(gè)隧道是核糖體工廠“裝配線”的主要出口，在更多的氨基酸被加上去后，它將多肽鏈不斷地送出。在隧道的入口處一個(gè)深的裂縫的底部是肽鏈形成的活性部位，研究人員在這里仔細(xì)觀察了這個(gè)全RNA域的催化性能。

這些核糖體上的部位是從哪里、怎樣獲得催化能力的？在同一期上Science上還刊載了同在Yale大學(xué)分子生物物理與生物化學(xué)系工作的Gregory W. Muth的一篇文章（Science,289:947），根據(jù)嗜鹽細(xì)菌的研究者Gregory W. Muth及其同事對大腸桿菌(E. Coli)核糖體的活性部位的相應(yīng)工作，rRNA上一個(gè)似乎所有活著的物種都保留下來的位置上的單一核苷酸堿基，具有正合適的酸堿性質(zhì)從而能做肽鍵形成的質(zhì)子的供體和受體。這些核糖體中RNA的獨(dú)立和主角的作用可能進(jìn)一步支持了地球上的生命起源于RNA的觀點(diǎn)，因?yàn)镽NA是一個(gè)即能存儲遺傳信息又能催化反應(yīng)來繁殖其它分子的分子。

針對上述3項(xiàng)結(jié)果，最早發(fā)現(xiàn)ribozyme的Thomas R. Cech發(fā)表了他的perspective，討論了這些發(fā)現(xiàn)以及RNA世界的可能性（Science,289:879）。
說了這么多，也該回到開篇提到的有關(guān)“核糖開關(guān)”的文章了。一些細(xì)菌能夠四處“游動”，變形成新的形態(tài)，有時(shí)甚至變?yōu)閯《拘缘?，而所有這一切并不需要DNA的參與。鑒于RNA功能多樣性的諸多發(fā)現(xiàn)，人們很自然會想到是它在作祟。那么，RNA是如何調(diào)節(jié)基因的呢？ Ronald Breaker（又是Yale大學(xué)的，不過隸屬Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所）和同事發(fā)現(xiàn)，僅有兩個(gè)核苷組成的名為cyclic di-GMP的RNA分子能夠激活一個(gè)更大的RNA結(jié)構(gòu)——核糖開關(guān)（riboswitch）。核糖開關(guān)能夠調(diào)控大量的生物活性，它們位于信使RNA的單鏈上并傳輸DNA的遺傳指令，能夠獨(dú)立決定該激活細(xì)胞里的哪些基因，而這曾被認(rèn)為是蛋白質(zhì)獨(dú)有的能力。Breaker實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)用化學(xué)方法制造出了核糖開關(guān)。而自2002年以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約20種天然的核糖開關(guān)，其中大部分都藏在DNA的非基因編碼區(qū)。此次研究有助解釋與生命起源有關(guān)的問題。也就是說，數(shù)十億年前，包含RNA的單鏈核苷可能是生命的最初形式，執(zhí)行了目前由蛋白質(zhì)完成的一些復(fù)雜的細(xì)胞功能。Breaker認(rèn)為，核糖開關(guān)在細(xì)菌中高度保存，表明了它們的重要性和古老血統(tǒng)（Science,2008,321:411）。

再說RNA World假說

在生命起源中，RNA先發(fā)生的學(xué)說能夠被科學(xué)界更多的學(xué)者所接受，得益于上述關(guān)于RNA功能多樣性的發(fā)現(xiàn)。但是要想真正地證明RNA是最早發(fā)生的遺傳物質(zhì)，還存在很多的問題，最大的問題是，要想在模擬原始的條件下合成RNA非常困難。Joyce也認(rèn)為這是“RNA World”假說中最薄弱的環(huán)節(jié)（Science,1989,246:1248）

前生物合成實(shí)驗(yàn)表明，在原始地球上，當(dāng)諸如水蒸氣、CO2和N2等氣體分子遇上閃電或太陽紫外線照射時(shí)，可以生成大量氫氰酸和甲醛等，它們進(jìn)一步反應(yīng)則得到堿基。但是，進(jìn)化沒有明顯的理由從大量同分異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)類似的產(chǎn)物中選擇這些堿基、還有核糖，而且還能形成指定的結(jié)合方式和完美的序列結(jié)構(gòu)。

這甚至讓人懷疑是一只“上帝之手”在秘密操控著這一切。1974年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎獲得者Christian de Duve即認(rèn)為“RNA World”太復(fù)雜很不可思議。在其1991年所著的Blueprint for a Cell一書中，de Duve提出了一個(gè)更古老的思想：生命起源于某種原始的新陳代謝。他認(rèn)為早期地球上隨意發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)可能已經(jīng)產(chǎn)生出大量的多肽，它的周圍存在許多其它有機(jī)分子；許多這樣的化合物具有天然的催化性，它們一旦形成，能選擇性地控制原始化學(xué)反應(yīng)；于是某些物質(zhì)的濃度會優(yōu)先增加，然后依次開始催化更進(jìn)一步的反應(yīng)；眾多的使催化劑和反應(yīng)產(chǎn)物相互聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)將減少副反應(yīng)，從而提供一種非遺傳的自然選擇模式，而這些被選出的催化劑正式今天生物體內(nèi)一些酶的原始祖先。de Duve的這一系統(tǒng)假說實(shí)際上跟我前面博文中提到的不對稱自催化以及Wachtershauser的化學(xué)自養(yǎng)學(xué)說是一致的，后兩者甚至可以說是給de Duve的“細(xì)胞藍(lán)圖”假說提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。然而，de Duve自己也承認(rèn)，在實(shí)驗(yàn)室中關(guān)鍵步驟一個(gè)也沒被證明。

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