。事實(shí)上，許多miRNA基因都來自于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關(guān)于miRNAs表觀遺傳失調(diào)的報(bào)道
。 癌癥中miRNA表達(dá)水平廣泛下調(diào)的一種模式是源于缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中Drosha和Dicer表達(dá)水平的降低
，以及AGO2的磷酸化 ，進(jìn)而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工
。 然而
，并不是所有的miRNAs都會(huì)受到缺氧的下調(diào)， 例如
，miR-210的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以覆蓋缺氧誘導(dǎo)的加工減少
，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長(zhǎng)的啟動(dòng)，但也可以促進(jìn)細(xì)胞在腫瘤缺氧的應(yīng)激環(huán)境中的適應(yīng)和生存
。 miRNAs下調(diào)的另一個(gè)機(jī)制可能是由于基因突變或前miRNAs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出
。
lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。
lncRNAs的作用： lncRNAs是指長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA
。與mRNAs一樣
，它們由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，但與mRNAs不同
， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細(xì)胞核
。它們具有不同的功能，包括核作用
，如調(diào)節(jié)順式或反式中的基因表達(dá)
，調(diào)節(jié)剪接以及亞單位透明結(jié)構(gòu)域的成核。2010年
，lncRNA HOTAIR通過參與染色質(zhì)重塑促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移
，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進(jìn)展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關(guān)的功能
。 例如
，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導(dǎo)的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導(dǎo)異質(zhì)性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄
。
致癌和抑癌的lncRNA：
1. 最近的一項(xiàng)研究揭示了lncRNA-REG1CP在結(jié)直腸癌中的表達(dá)經(jīng)常上調(diào)
。REG1CP通過將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動(dòng)子連接，促進(jìn)結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長(zhǎng)
。
2. PCAT19是一種致癌的lncRNA
，它激活反式基因，促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)
、侵襲和轉(zhuǎn)移
。
3. 細(xì)胞質(zhì)lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過度表達(dá)的lncRNA linc0255
，通過與核糖體蛋白R(shí)PL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯
。
4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑
。核lncRNA DIRC3影響局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉(zhuǎn)錄
。
5. lncRNAs也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)來抑制腫瘤
。細(xì)胞質(zhì)lncRNA-DRAIC在去勢(shì)抵抗的晚期前列腺癌中下調(diào)，并通過干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來抑制其進(jìn)展
。
6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實(shí)上
，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個(gè)氨基酸的多肽
，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調(diào)
，并且與整體生存率差有關(guān)
。
lncRNAs的多重對(duì)立效應(yīng)： 關(guān)于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說明問題的一個(gè)例子是考慮lncRNA基因在強(qiáng)效癌基因表達(dá)中的作用
，也可能反映了MYC在驅(qū)動(dòng)對(duì)增殖和生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中所起的關(guān)鍵作用
，MYC基因的轉(zhuǎn)錄受多個(gè)鄰近lncRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA
。通過對(duì)小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進(jìn)行基因缺失研究的對(duì)比解釋
，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了lncRNA對(duì)基因表達(dá)影響的復(fù)雜性。
circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細(xì)胞和組織中都有表達(dá)
，并且在癌癥中可能被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)
。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個(gè)外顯子而不是下游外顯子上
，從而形成共價(jià)閉合的circRNA分子
。有報(bào)道稱， 一些circRNA位于細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄
，但大多數(shù)circRNAs位于細(xì)胞質(zhì)中
。 單個(gè)細(xì)胞可以表達(dá)數(shù)千個(gè)circRNAs，通過對(duì)患者腫瘤和癌細(xì)胞系RNA的深度測(cè)序
，總共檢測(cè)到超過200000個(gè)不同的circRNAs
。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應(yīng)的正常組織相比過度表達(dá)，增加了它們作為疾病生物標(biāo)志物的可能性
。 circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用
， 可能是通過充當(dāng)miRNAs的海綿，而一項(xiàng)敲除篩選表明
，前列腺癌細(xì)胞中一些高度豐富的circRNAs對(duì)細(xì)胞的最大增殖至關(guān)重要
，雖然還需要更多的工作來確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當(dāng)多蛋白復(fù)合物的核因子或組分
。
失調(diào)的circRNAs： 什么導(dǎo)致癌癥中的細(xì)胞周期失調(diào)
？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉(zhuǎn)錄的改變無疑改變了它們?cè)谀承┌┌Y中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來自蛋白質(zhì)編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物
，因此需要仔細(xì)區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響
。circRNA水平變化的另一種方式是通過參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。
mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達(dá)的基礎(chǔ)
。事實(shí)上
，選擇性剪接可以通過產(chǎn)生選擇性蛋白質(zhì)亞型來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的多樣性。這個(gè)過程是由主要的剪接體完成的
，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應(yīng)
，并且與300多種不同的蛋白質(zhì)相關(guān)。
一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化
，它們必須從細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄和加工部位輸出到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行翻譯
。有效的mRNA輸出是通過將基因表達(dá)途徑中的上游過程（即轉(zhuǎn)錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來實(shí)現(xiàn)的
。mRNA不斷地通過核孔復(fù)合體的內(nèi)部通道運(yùn)輸
，使蛋白質(zhì)和分子能夠穿過核膜。 轉(zhuǎn)錄
、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合
，對(duì)腫瘤的發(fā)生具有重要意義。
mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)控過程
，對(duì)多外顯子基因的表達(dá)至關(guān)重要
，但最近的研究結(jié)果顯示了RNA剪接機(jī)制的調(diào)控潛力。改變的mRNA剪接機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生
？SRSF2
、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點(diǎn)識(shí)別。這種改變的剪接可能會(huì)影響編碼促進(jìn)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性
。
選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變
，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如
，3′UTR區(qū)在腫瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中均發(fā)生縮短
。
選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達(dá)途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出
，在癌癥中也發(fā)生了改變
。雖然mRNA輸出被認(rèn)為是基因表達(dá)中的一個(gè)普遍的、默認(rèn)的途徑
，但是特定的生物途徑可以通過選擇性的mRNA輸出來調(diào)節(jié)
，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調(diào)節(jié)對(duì)癌癥發(fā)展至關(guān)重要的生物學(xué)過程
，如細(xì)胞增殖和基因組完整性
。這種mRNA輸出機(jī)制的調(diào)節(jié)潛力可被癌細(xì)胞利用以維持增殖
。
在過去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細(xì)地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度
。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個(gè)方面
。
這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質(zhì)參與癌癥發(fā)生的機(jī)制特性，為治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)
。例如
，一些以核心剪接體機(jī)制為靶點(diǎn)的化合物，如與SF3B復(fù)合物結(jié)合的E7107
，在體內(nèi)影響RNA剪接
，但在I期臨床試驗(yàn)中靜脈注射時(shí)表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明
，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中
，使用SF3B復(fù)合物H3B-8800的可口服調(diào)節(jié)劑
，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性
。其他研究試圖通過使用介導(dǎo)其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學(xué)手段來調(diào)節(jié)選擇性和調(diào)節(jié)性剪接因子，如RBM39
，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功
。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機(jī)會(huì)。進(jìn)一步闡明RNA加工改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生
、生長(zhǎng)和進(jìn)展的基本機(jī)制
，對(duì)于確保癌癥療法專門針對(duì)RNA加工過程且對(duì)正常細(xì)胞的影響最小至關(guān)重要。
首發(fā)公號(hào)：國(guó)家基因庫大數(shù)據(jù)平臺(tái)
參考文獻(xiàn)
Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer.?Nat Rev Cancer?(2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.
Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）
本文是一篇綜述
，選自nature? review
摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展
。在過去的十年中，鐵死亡
，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡
，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)
、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼
、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)
、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)
。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制
，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)
。鐵死亡對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變
、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號(hào)傳導(dǎo)
、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變
、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里
，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制
，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療
、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用
。
大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞
。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)
。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制
，這些途徑可以通過藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)
。最廣泛研究的RCD類型是細(xì)胞凋亡、焦亡
、壞死和鐵死亡
，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機(jī)制
，一個(gè)稱為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期
。焦亡也是一個(gè)半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域
，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔
。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子
，如假激酶MLKL
，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。
鐵死亡這個(gè)術(shù)語是在2012年提出的
，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD
。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動(dòng)的
。內(nèi)在途徑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活
。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性
， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定
。值得注意的是，氧化損傷
，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷
，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。
細(xì)胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究
；然而
，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)
。對(duì)凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此
，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長(zhǎng)的替代策略
。三個(gè)早期臨床前觀察支持某些致癌信號(hào)和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡
；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵
，已知對(duì)癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的
。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累
、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號(hào)通路。
該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)
。特別是
，對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域
。作為對(duì)先前綜述的補(bǔ)充
，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)
。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號(hào)
，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物
。
鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)
。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。
與非惡性細(xì)胞相比
，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長(zhǎng)強(qiáng)烈依賴于微量元素鐵
。流行病學(xué)證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)
。這些特點(diǎn)表明
，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶
、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者
。
在動(dòng)物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收
、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡
。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)
。鐵蛋白(一種鐵儲(chǔ)存蛋白)的自噬降解通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡
，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1
、ISCU26
、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡
。 過量的鐵通過至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶)
。因此
，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)
。
在鐵死亡過程中
，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸
，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)
，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能
。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3
。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA
，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺
，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的?div id="d48novz" class="flower left">
；o酶a酯
，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性
。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡
，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能
，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用
，通過不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源
。最后
，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進(jìn)鐵死亡
。例如
，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3
、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來源于各種腫瘤類型(BJeLR
、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡
。
幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白
，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下
，哺乳動(dòng)物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)
，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號(hào)
，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭(zhēng)議
。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)
，進(jìn)一步評(píng)估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對(duì)指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的
抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物
。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的
。例如，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)
，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)
。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸
、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的
；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中
，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用
。系統(tǒng)xc由兩個(gè)子單元組成，SLC7A11和SLC3A2
。 SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)
，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)，如TP53
、BAP1和BECN1
。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑
，該途徑由氨?div id="d48novz" class="flower left">
；?tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)
，如CARS1
，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物
，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇
。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對(duì)系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀
、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3
、ML162、ML210
、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡
。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化
，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡
。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡
、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口
，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同
。
幾個(gè)非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10
、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)
，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)
。事實(shí)上
，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細(xì)胞的鐵死亡
。
RAS家族(HRAS
、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前
，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”
，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性
，盡管對(duì)這種化合物的獲得性抗性是常見的
。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對(duì)KRAS-G12C陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對(duì)RAS信號(hào)傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長(zhǎng)抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時(shí)識(shí)別的小分子
。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對(duì)工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用
。 RAS或其下游信號(hào)分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性
，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號(hào)通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC
、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對(duì)SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感
；此外
，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對(duì)抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn)
。
在臨床前研究中
，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性
，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡
。此外，對(duì)117種癌細(xì)胞系對(duì)erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機(jī)制
，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中
。
在大約50%的人類癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展
。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)
、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)
、R248W (3.53%)
、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知
， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子
，它與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成
。例如
，p53主動(dòng)調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達(dá)，以誘導(dǎo)凋亡
。相比之下
， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力
。p53 3KR (K117R
，K161R，K162R)乙?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；毕萃蛔冎瓴荒苷T導(dǎo)細(xì)胞凋亡
，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力。另一個(gè)乙?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；毕萃蛔凅wp53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡
。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA
，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達(dá)
，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)。
一些代謝相關(guān)基因
，如SAT1
、FDXR和GLS2，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)
，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性
。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin
、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性
。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素
，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡
，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)
。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)
；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)
。
NFE2L2是氧化應(yīng)激信號(hào)的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生
，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗
。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號(hào)通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)
。臨床前研究表明NFE2L2信號(hào)是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制
，并與HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白
，可結(jié)合KEAP1
，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。
NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1
、MT1G
、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11
、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1
、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3
、SESN2
、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性
，這反過來可能影響對(duì)鐵死亡的抗性
。NFE2L2對(duì)鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討。
缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗
。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個(gè)氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α
、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下
，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化
，然后被E3泛素連接酶VHL識(shí)別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下
教條：至關(guān)重要的新蛋白質(zhì)家族.png)
