新生兒苯丙酮尿癥的癥狀是什么,,新生兒苯丙酮尿癥有哪些治療原則

中醫(yī)世家 2023-08-11 00:04:23

一

、新生兒苯丙酮尿癥有哪些典型癥狀

患有新生兒苯丙酮尿癥的新生兒出生時(shí)表現(xiàn)正常

，部分患兒可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，嘔吐易激惹等非特異性癥狀

。未經(jīng)治療的患兒3-4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力

、運(yùn)動(dòng)、發(fā)育落后

，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白

，一般會(huì)呈現(xiàn)以下幾種癥狀：

、神經(jīng)系統(tǒng)早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安

、多動(dòng)或嗜睡

、萎靡、少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高

，腱反射亢進(jìn)

，出現(xiàn)驚厥（約25%），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯

，80%有腦電圖異常

。BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低

、嗜睡

、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡

。

、外貌因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)

、皮膚和虹膜色澤變淺

。皮膚干燥，有的苯丙酮尿癥常伴濕疹

。

、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味

。

苯丙酮尿癥的新生兒篩查已逐步成為常規(guī)新生兒篩查

，即是通過測定血苯丙氨酸在群體中對(duì)每個(gè)新生兒進(jìn)行篩檢，使PKU患兒在臨床癥狀尚未出現(xiàn)之前

，而其生化等方面的改變已比較明顯時(shí)

，得以早期診斷早期治療避免智能落后的發(fā)生。

二

、新生兒苯丙酮尿癥的治療原則有哪些

、新生兒苯丙酮尿癥治療原則

PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸低蛋白飲食將導(dǎo)致營養(yǎng)不良

。因此要用低苯丙氨酸飲食治療

，治療原則如下：

（1）早期治療：一旦確診應(yīng)立即治療開始治療的年齡越小預(yù)后越好，智能發(fā)育可接近正常人

。

（2）控制苯丙氨酸攝入：苯丙氨酸是一種必需氨基酸

，為生長和體內(nèi)代謝所必需。PKU患者的智能障礙是由于體內(nèi)過量的Phe及旁路代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用而引起

，要防止腦損傷只有減少從食物中攝取苯丙氨酸

，一般應(yīng)保持血苯丙氨酸濃度在120-360μmol/L較為理想。

（3）調(diào)查個(gè)體食譜：由于每個(gè)患兒對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同

，故在飲食治療中仍應(yīng)根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜

，低苯丙氨酸奶方治療至少持續(xù)到12歲以上。

（4）懷孕前女性患者：成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制直到分娩

，以免高苯丙氨酸血癥影響胎兒

。

（5）高危家庭產(chǎn)前診斷。

、新生兒苯丙酮尿癥治療方法

新生兒一經(jīng)診斷應(yīng)停止給予天然飲食

。對(duì)哺乳期新生兒在確診后雖應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)但切勿斷奶，以便在控制血苯丙氨酸濃度后能及時(shí)添加

。

新生兒需給予低苯丙氨酸奶方治療劑量

，按每公斤體重需要的蛋白質(zhì)計(jì)算

。血苯丙氨酸一般在治療后4天左右降至600μmol/L以下，待血濃度降至理想濃度時(shí)

，可逐漸少量添加天然飲食

，首選母乳。

三

、引起新生兒苯丙酮尿癥的原因是什么

新生兒苯丙酮尿癥是危害新生兒健康的遺傳性代謝疾病中的一種

，對(duì)寶寶的精神行為方面影響較大，那么引起新生兒苯丙酮尿癥的原因是什么呢

？

新生兒苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸代謝病

，是由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸

，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出

。由于酶的丟失或缺陷，苯丙酮尿癥患兒不能完全代謝苯丙氨酸蛋白

，而該蛋白幾乎在所有食物中都存在

。如果不加治療，苯丙氨酸就會(huì)堆積在患病新生兒血液中并引起大腦損傷和精神發(fā)育遲緩

。

新生的寶寶如果得了苯丙酮尿癥

，是不容易被發(fā)現(xiàn)的。因?yàn)樾律鷥簞偵聛磉€沒有吃東西

，血苯丙氨酸及其有害的代謝產(chǎn)物濃度不高

，所以出生時(shí)無明顯臨床表現(xiàn)。等到寶寶長到3到6個(gè)月就會(huì)逐漸明顯

。

如果寶寶患有新生兒苯丙酮尿癥

，家長們也切莫過于擔(dān)心，應(yīng)積極的配合醫(yī)生治療

，才能幫助寶寶早日康復(fù)

！

四、新生兒苯丙酮尿癥的正常值是什么

近年來

，隨著新生兒苯丙酮尿癥的發(fā)病率持續(xù)上升，許多人也漸漸對(duì)這類遺傳性的新生兒疾病有所關(guān)注

，新生兒苯丙酮尿癥對(duì)孩子的生長發(fā)育與智力發(fā)育的傷害是十分嚴(yán)重的

，下面我們就來了解一下新生兒苯丙酮尿癥正常值是多少。

當(dāng)苯丙氨酸含量>0.24mmol/L（4mg/dl）即兩倍于正常參考值時(shí)

，應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測定苯丙氨酸和酪氨酸

。正常人苯丙氨酸濃度為0.06—0.18mmol/L（1—3mg/dl）而患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá)1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；蛏缘?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。通?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；純貉灞奖彼岣哌_(dá)1.2mmol/L（20mg/dl）以上時(shí)，即可確診

。早起臨床表現(xiàn)有頭發(fā)黃

，皮膚白，但這是非特異性的

。

苯丙酮尿癥可以通過飲食控制治療

。由于天然食物中均含一定量苯丙氨酸，而低蛋白飲食會(huì)導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良

，因此只能采用低苯丙氨酸飲食治療

。也就是說，苯丙酮尿癥患者終身都只能使用特制的食物進(jìn)行治療

。

小兒苯丙酮尿癥詳細(xì)資料大全

小兒苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸代謝途徑中

，酶缺陷所導(dǎo)致的較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。父母雙親均有染色體缺陷

，但無癥狀

，近親結(jié)婚者子女發(fā)病率高?div id="m50uktp" class="box-center"> ；純撼錾鷷r(shí)正常

，隨著進(jìn)奶以后，一般在3～6個(gè)月時(shí)

，即可出現(xiàn)癥狀

，1歲時(shí)癥狀明顯。該病已作為產(chǎn)科新生兒常規(guī)篩查項(xiàng)目之一

。

基本介紹英文名稱：pediatric ?phenylketonuria 就診科室：內(nèi)科多發(fā)群體：小兒常見病因：常染色體隱性遺傳

，染色體基因突變致肝臟苯丙氨酸羥化酶缺陷常見癥狀：喂養(yǎng)困難、嘔吐

、易激惹等

，未經(jīng)治療患兒3～4個(gè)月后智力、運(yùn)動(dòng)

、發(fā)育落后

，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白等病因,臨床表現(xiàn),檢查,診斷,治療,預(yù)防,病因?yàn)橄忍齑x性疾病

，常染色體隱性遺傳

，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷從而引起苯丙氨酸（PA）代謝障礙，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷

。臨床表現(xiàn)患兒出生時(shí)表現(xiàn)正常

，新生兒期無明顯癥狀，部分患兒可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難

，嘔吐易激惹等非特異性癥狀

。未經(jīng)治療的患兒3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力

、運(yùn)動(dòng)、發(fā)育落后

，頭發(fā)由黑變黃

，皮膚白。全身和尿液有特殊鼠臭味常有濕疹

。隨著年齡增長患兒智力落后越來越明顯

，年長兒約60%有嚴(yán)重的智慧型障礙，并有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征如肌張力增高腱反射亢進(jìn)

，小頭畸形等嚴(yán)重者可有腦性癱瘓

。患兒常在18個(gè)月以前出現(xiàn)嬰兒痙攣性發(fā)作點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式的癲癇發(fā)作

。約80%患兒有腦電圖異常異常

，表現(xiàn)以癲癇樣放電為主。經(jīng)治療后血Ph濃度下降腦電圖亦明顯改善

。PKU患者還可出現(xiàn)一些行為性格的異常如憂郁

、多動(dòng)、自卑

、孤僻等

。根據(jù)不同的臨床類型PKU可分為： 1.經(jīng)典型病兒有典型的臨床表現(xiàn)有程度不等的智慧型低下，約1/4病兒有癲癇發(fā)作

?div id="4qifd00" class="flower right">

；颊哳^發(fā)皮膚顏色淺淡，尿液汗液中散發(fā)出鼠臭味

，伴有精神行為異常

。血Ph濃度>1200μmol/L（20mg/dl）尿FeCl3 shy；和DNPH試驗(yàn)強(qiáng)陽性

。 2.中度型臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果同經(jīng)典型PKU

，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患兒對(duì)治療反應(yīng)較好

。 3.輕型臨床表現(xiàn)較輕或者無癥狀血苯丙氨酸小于120～360μmol/L見于極少數(shù)新生兒或早產(chǎn)兒

，或者苯丙氨酸羥化酶殘余酶活性較高者。 4.四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥臨床上將所有血苯丙氨酸>120μmol/L稱為高苯丙氨酸血癥

，從病因上將高苯丙氨酸血癥分二大類：苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶——四氫生物蝶呤缺乏兩類

，高苯丙氨酸血癥治療方法不同。檢查 1.新生兒篩查苯丙酮尿癥的新生兒篩查已逐步成為常規(guī)新生兒篩查

，即是通過測定血苯丙氨酸在群體中對(duì)每個(gè)新生兒進(jìn)行篩檢，使PKU患兒在臨床癥狀尚未出現(xiàn)之前

，而其生化等方面的改變已比較明顯時(shí)

，得以早期診斷早期治療避免智慧型落后的發(fā)生

。 2.尿三氯化鐵（FeCl 3 ）及2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)（DNPH） （1）三氯化鐵（FeCl 3 ）試驗(yàn)在新鮮尿液5ml加入0.5ml的FeCl3尿呈綠色為陽性

。（2）2
，4-二硝基苯肼試驗(yàn)在1ml尿液中加入1ml的DNPH試劑尿液呈黃色螢光反應(yīng)為陽性。這兩種試驗(yàn)陽性反應(yīng)也可見于楓糖尿癥胱氨酸血癥

，需進(jìn)一步做血苯丙氨酸測定才能確診

。 3.血苯丙氨酸測定有兩種方法： （1）Guthrie細(xì)菌抑制法正常濃度<120μmol/L（2mg/dl），PKU>1200μmol/L （2）苯丙氨酸螢光定量法正常值同細(xì)菌抑制法

。 4.苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)血苯丙氨酸濃度大于正常濃度且<1200μmol/L者口服苯丙氨酸100mg/kg

，服前服后1234h分別測定血苯丙氨酸濃度。血苯丙氨酸>1200μmol/L診斷為PKU

，<1200μmol/L為高苯丙氨酸血癥

。 5.HPLC尿蝶呤圖譜分析10ml晨尿加入0.2g維生素C酸化尿液后，用8cm×10cm新生兒篩查濾紙浸濕晾干寄送有條件的實(shí)驗(yàn)室

，分析尿蝶呤圖譜

，進(jìn)行四氫生物蝶呤缺乏癥的診斷和鑒別診斷。 6.口服四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)
。 7. 腦電圖
。 8.CT和MRI檢查。 9.智力測定評(píng)估智慧型發(fā)育程度
。診斷本病為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一

，應(yīng)力求早期診斷與治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損傷

。由于患兒在早期不出現(xiàn)癥狀

，因此，必須借助實(shí)驗(yàn)室檢測

。治療 1.治療原則PKU是第一種可通過飲食控制治療的遺傳性代謝病

。天然食物中均含一定量苯丙氨酸低蛋白飲食將導(dǎo)致營養(yǎng)不良。因此要用低苯丙氨酸飲食治療

，治療原則如下： （1）早期治療 一旦確診應(yīng)立即治療開始治療的年齡越小預(yù)后越好

，智慧型發(fā)育可接近正常人。 （2）控制苯丙氨酸攝入苯丙氨酸是一種必需胺基酸

，為生長和體內(nèi)代謝所必需

。PKU患者的智慧型障礙是由于體內(nèi)過量的Phe及旁路代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用而引起，要防止腦損傷只有減少從食物中攝取苯丙氨酸

，一般應(yīng)保持血苯丙氨酸濃度在120～360μmol/L較為理想

。 （3）調(diào)查個(gè)體食譜由于每個(gè)患兒對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中仍應(yīng)根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜

，低苯丙氨優(yōu)酪乳方治療至少持續(xù)到12歲以上

。 （4）懷孕前女性患者 成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開始飲食控制直到分娩

，以免高苯丙氨酸血癥影響胎兒。 （5）高危家庭 產(chǎn)前診斷

。 2.治療方法病人一經(jīng)診斷應(yīng)停止給予天然飲食

。對(duì)哺乳期病兒在確診后雖應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)但切勿斷奶，以便在控制血苯丙氨酸濃度后能及時(shí)添加

。低苯丙氨優(yōu)酪乳方治療：病人需給予低苯丙氨優(yōu)酪乳方治療劑量

，按每公斤體重需要的蛋白質(zhì)計(jì)算。血苯丙氨酸一般在治療后4天左右降至600μmol/L以下

，待血濃度降至理想濃度時(shí)

，可逐漸少量添加天然飲食，首選母乳

。較大嬰兒及兒童可添加入牛奶粥面蛋等

。添加食品應(yīng)以低蛋白低苯丙氨酸食物為原則其量和次數(shù)隨血苯丙氨酸濃度而定。每位病人能添加的食物種類與量因人而異

。每次添加天然飲食或更換食譜后3天需再復(fù)查血苯丙氨酸濃度以維持血濃度在120～240μmol/L較為理想

。預(yù)防避免親緣結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配

。開展新生兒篩查

，以早期發(fā)現(xiàn)PKU病兒，早期開始治療以防止發(fā)生智力低下

。對(duì)于高危家族可做產(chǎn)前診斷

，以決定是否作選擇性人工流產(chǎn)，對(duì)有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷

。

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)

苯丙酮尿癥在新生兒身上比較容易出現(xiàn)

，但新生兒不會(huì)表達(dá)自己，身上有什么難受了也需要家人觀察才可以知道

，因此就算有苯丙酮尿癥也只能通過家人自己發(fā)現(xiàn)

，苯丙酮尿癥可以通過相關(guān)癥狀來大概判斷，接下來我們來具體了解一下苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)有哪些吧

。

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)有哪些

新生兒疾病有苯丙酮尿癥

，那么苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)有哪些呢？

苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸羥化酶缺乏而產(chǎn)生了苯丙酮酸有害物質(zhì)

。臨床表現(xiàn)輕重不同

，可表現(xiàn)為智力低下，精神神經(jīng)癥狀

，濕疹

，皮膚抓痕征及色素脫失和鼠氣味等，腦電圖異常等等。

在發(fā)育的早期

，苯丙酮尿癥新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)出異常的神經(jīng)行為異?div id="jfovm50" class="index-wrap">，F(xiàn)象，常見的表現(xiàn)有嗜睡

、多動(dòng)或者是精神萎靡，少部分的患兒會(huì)表現(xiàn)出肌張力的增高或者出現(xiàn)驚厥的表現(xiàn)

，腦電圖的輔助檢查一般提示為異常表現(xiàn)

。需要注意的是，如果是BH4缺乏型的患兒

，早期的癥狀是比較嚴(yán)重的

，特別是神經(jīng)的表現(xiàn)，如果一直不治療的話

，可能在幼兒期出現(xiàn)死亡

。

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)抓痕

新生兒的苯丙酮尿癥是有相關(guān)癥狀的，那么苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)抓痕的嗎

？

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)抓痕是很常見的

。因患兒的皮膚非常容易干燥，因此患兒經(jīng)常搔抓出現(xiàn)劃痕

，長期如此則容易發(fā)生濕疹

；另外由于患兒體內(nèi)酶的缺陷，因此患者堆積大量的苯丙氨酸

，苯丙氨酸可以抑制酪氨酸酶

，使黑色素合成減少，故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色

。

而新生兒得了苯丙酮尿癥也是可以繼續(xù)吃母乳的

，但是如果癥狀比較嚴(yán)重，盡量在治療期間停止母乳

，選擇低苯丙氨酸的奶粉進(jìn)行服用

，在孩子狀況逐漸好轉(zhuǎn)后，還要選擇母乳喂養(yǎng)

，這樣才能夠保證孩子的身體健康

。由于每個(gè)孩子的身體情況不同，因此患有苯丙酮尿癥時(shí)

，應(yīng)該到正規(guī)的三甲醫(yī)院進(jìn)行檢查

，根據(jù)孩子病情的輕重程度選擇正確的方式進(jìn)行治療，也可以在醫(yī)生的建議下適當(dāng)?shù)姆盟幬锔纳撇“Y

。

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)會(huì)手抱頭

苯丙酮尿癥是能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)的

，通常苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)會(huì)手抱頭嗎？

手抱頭不一定是苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)，沒有什么疾病的表現(xiàn)是手抱頭的

。苯丙酮尿癥早期可以表現(xiàn)為寶寶興奮不安或嗜睡

、精神萎靡，少數(shù)會(huì)有抽搐樣發(fā)作

，多數(shù)外貌會(huì)有皮膚

、頭發(fā)和眼睛顏色變淺，多數(shù)會(huì)伴有濕疹

，寶寶的尿液和汗液中會(huì)有特殊的鼠尿臭味

。

苯丙酮尿癥為遺傳代謝病，為少數(shù)可以治療的遺傳性代謝病之一

，所以

，一旦篩查發(fā)現(xiàn)為苯丙酮尿癥，一定要早期給予積極治療

，主要是飲食療法

，可以給予低苯丙氨酸飲食。因?yàn)榇瞬“l(fā)現(xiàn)的越早

，治療的越早

，之后遺留后遺癥的機(jī)會(huì)就很少，甚至痊愈

。

苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)驚嚇

新生兒苯丙酮尿癥還是比較嚴(yán)重的

，那么苯丙酮尿癥新生兒表現(xiàn)驚嚇的嗎？

新生兒表現(xiàn)驚嚇不一定是苯丙酮尿癥

。苯丙酮尿癥主要表現(xiàn)為生長發(fā)育的遲緩

，軀體上生長發(fā)育遲緩主要表現(xiàn)為身材矮小、營養(yǎng)不良

，另外還可以表現(xiàn)為智力發(fā)育遲緩

，這也是苯丙酮尿癥寶寶最明顯的特征，出生后4～9個(gè)月即可出現(xiàn)明顯的智商低于同齡正常兒

，由于在語言發(fā)育方面

。還有因苯丙氨酸羥化酶的缺乏，苯丙氨酸轉(zhuǎn)化受阻

，則從另一通路產(chǎn)生的苯乳酸和苯乙酸增多

，這些酮酸通過汗液和尿液排出后會(huì)有一股鼠臭味。

新生兒受驚嚇有一個(gè)比較明顯的癥狀就是新生兒睡覺的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)眼球晃動(dòng)頻繁

、眼睛半睜半閉等不良反應(yīng)

，家長們?nèi)绻麚?dān)心新生兒受到驚嚇的話可以觀察新生兒入睡后的癥狀，新生兒受到驚嚇后睡眠質(zhì)量必然會(huì)受到影響的

。

苯丙酮尿癥

苯丙酮尿癥（Phenylketonuria

，簡稱PKU）是先天代謝性疾病的一種

，于1934年由挪威的Folling醫(yī)生首次報(bào)告。本癥是由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致

。苯丙氨酸是人體必須的氨基酸之一

，經(jīng)食物攝取后，部分被機(jī)體蛋白質(zhì)合成所利用

，其余部分經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?div id="m50uktp" class="box-center"> ，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多巴、腎上腺素

、黑色素等重要的生理活性物質(zhì)

。

由于該癥患者肝臟中苯丙氨酸羥化酶的缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸

，而蓄積在體內(nèi)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷

，同時(shí)導(dǎo)致酪氨酸

、多巴、腎上腺素

、黑色素等生理活性物質(zhì)的合成障礙

，引起一系列的病理改變。

腦部有進(jìn)行性

、彌漫性病變

，灰、白質(zhì)均受累

。
一是腦的成熟障礙

，大腦皮層分化不全，灰質(zhì)異位

，樹突分支和突觸棘的數(shù)量減少

。
二是髓鞘生成障礙，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生

，海綿樣變性

。此外黑質(zhì)和藍(lán)斑的色素減少。
PKU最主要的危害是神經(jīng)系統(tǒng)損害

。未經(jīng)治療的患兒初生時(shí)正常

，在生后數(shù)月內(nèi)可能早期出現(xiàn)嘔吐、煩躁

、易激惹及程度不同的發(fā)育落后

，生后4-9個(gè)月開始有明顯的智力發(fā)育遲緩，語言發(fā)育障礙尤甚

，近半數(shù)合并有癲癇發(fā)作

，其中約1/3為嬰兒痙攣癥，多在生后18個(gè)月以前出現(xiàn)。約80%有腦電圖異常

，可表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂

、灶性棘波等，癲癇發(fā)作可隨年齡增長而變換發(fā)作形式

，絕大多數(shù)患兒有抑郁

、多動(dòng)、孤獨(dú)癥傾向等精神行為異常

，如不進(jìn)行及時(shí)合理的治療最終將造成中度至極重度的智力低下

。

神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形

，肌張力增高

，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)

，手部細(xì)微震顫

，肢體重復(fù)動(dòng)作等.由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃

、皮膚和虹膜色淺

。血液中蓄積的苯丙氨酸經(jīng)旁路代謝后轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乙酸

，自尿中大量排出

，因此，患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味

。同時(shí)

，患兒易合并有濕疹、嘔吐

、腹瀉等

。

苯丙酮尿癥是最早提出可治療的遺傳代謝性病之一,如果早期診斷,及早治療,可以使患兒免遭智力損傷,能像正常人一樣的生活?div id="4qifd00" class="flower right">

；純旱拇_診主要依據(jù)血苯丙氨酸的測定

，患兒血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。

1

、Guthrie法
此法是應(yīng)用最早,最經(jīng)濟(jì)實(shí)用的血苯丙氨酸半定量方法

。其原理為:枯草桿菌(ATCC-6633)的生長需要苯丙氨酸,在含有β-2噻吩丙氨酸(抑制劑)培養(yǎng)基上,枯草桿菌不能生長,當(dāng)放入血濾紙片標(biāo)本時(shí),血中的苯丙氨酸與培養(yǎng)基中的抑制劑相拮抗，使血濾紙片周圍出現(xiàn)明顯的細(xì)菌生長環(huán),我們可以根據(jù)細(xì)菌生長環(huán)的大小,測定血濾紙片中苯丙氨酸濃度

。

2

、熒光光度測定法
苯丙氨酸定量測定方法。

3

、氨基酸層析法
可用手指或足跟血的一種較簡單的苯丙氨酸定量方法

。

4

、氨基酸分析法
采用氨基酸分析儀進(jìn)行血氨基酸自動(dòng)分析的一種定量方法?div id="4qifd00" class="flower right">

？梢愿鶕?jù)苯丙氨酸

、酪氨酸等氨基酸定量以及支鏈與芳香族氨基酸的比例，對(duì)氨基酸代謝病進(jìn)行鑒別診斷

。氨基酸分析法在區(qū)分苯丙酮尿癥類型及高苯丙氨酸血癥鑒別上有很重要意義

。

5、苯丙氨酸耐量試驗(yàn)
口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小時(shí)后查血中苯丙氨酸,如含量增高,而酪氨酸含量降低可確診

。

典型患兒尿三氯化鐵

、2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)陽性

，但尿檢易受其他因素影響

，穩(wěn)定性差，假陽性率高

，易造成漏診

，只作為參考。經(jīng)典的PKU應(yīng)與不同基因突變引起的不同的高苯丙氨酸血癥進(jìn)行鑒別

。
斷時(shí)也可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法

，治療的目的是預(yù)防腦損傷

。飲食療法的原則是使苯丙氨酸的攝入量能保證生長和代謝的最低需要量。由于患者肝臟苯丙氨酸羥化酶的缺少

，使苯丙氨酸不能正常代謝生成酪氨酸而在血液中大量蓄積

，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害，且苯丙氨酸又經(jīng)旁路代謝生成苯丙酮酸

、苯乙酸

，經(jīng)尿液大量排出，造成患兒尿液有鼠尿味

。苯丙氨酸是必須氨基酸

，供應(yīng)不足也會(huì)導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致死亡

。所以

，苯丙氨酸既不能攝入太多，也不能攝入太少

，由于天然蛋白質(zhì)中均含有4～6%的苯丙氨酸

，所以必須控制天然蛋白質(zhì)的攝入，而以低或無苯丙氨酸的奶粉

、蛋白粉作為PKU患兒蛋白質(zhì)的主要來源

?div id="d48novz" class="flower left">

？偟鞍踪|(zhì)攝入量中80%來自人工蛋白質(zhì)，20%來自天然蛋白質(zhì)

，還要保證給予足夠的熱量

。治療中既要嚴(yán)格限制苯丙氨酸的攝入，以防止苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物的異常蓄積

，又要滿足機(jī)體的需要

，從而保證患兒的正常發(fā)育。對(duì)乳兒母乳仍是最好的飲食

，給予計(jì)算量的母乳

，對(duì)患兒的發(fā)育十分有利，因此切忌停喂母乳

。

飲食治療還必須考慮到個(gè)體的差異

，由于患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅(jiān)持個(gè)體化的原則

，而且由于各年齡段患兒蛋白質(zhì)

、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同

，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患兒的年齡

、體重、血Phe濃度制定和調(diào)整食譜

，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)?shù)乃?div id="jfovm50" class="index-wrap">。（見?

、2

、3）一般一歲以下患兒每個(gè)月調(diào)整一次食譜

，一歲以上的可兩個(gè)月調(diào)整一次，學(xué)齡兒童可以3～4個(gè)月調(diào)整一次

。

制定食譜時(shí)

，先根據(jù)患兒情況計(jì)算出每日蛋白質(zhì)、苯丙氨酸和熱量的需要量

，再安排具體飲食

。

飲食治療的時(shí)限，過去認(rèn)為治療到大腦發(fā)育成熟以后（即8歲）即可停止

。但是

，近年的治療實(shí)踐證明，如過早地停止治療患兒會(huì)出現(xiàn)智力倒退

，成人患者也可能出現(xiàn)不同程度的各種精神行為異常

，特別是女性患者如妊娠期血苯丙氨酸過高，會(huì)造成胎兒腦損害

。因此目前國際上主張至少應(yīng)治療到患兒青春期發(fā)育成熟

，最好是終生治療

，成年后可以適當(dāng)放寬飲食限制。

現(xiàn)在我國已經(jīng)有低或無苯丙氨酸的制劑

，各地選用最多的是由政府批準(zhǔn)用于苯丙酮尿癥的特殊營養(yǎng)飲食--維思多系列低或無苯丙氨酸的奶粉

、蛋白粉、淀粉以及飲料等

。國內(nèi)也有其他廠家試制的同類產(chǎn)品

。制劑的質(zhì)量對(duì)療效影響非常大，選用時(shí)應(yīng)予注意

。

為保證療效

，應(yīng)定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度（見表4），正常人血苯丙氨酸濃度為1～2mg/dl,未經(jīng)治療的典型PKU一般苯丙氨酸血濃度>20mg/dl

，多在20～50mg/dl之間

，>50mg/dl少見。在飲食治療后血Phe濃度監(jiān)測第一個(gè)月應(yīng)每周復(fù)查1～2次

，以后每月一次

。PKU患兒血苯丙氨酸濃度控制如何，蛋白質(zhì)

、熱量等供給是否充足是飲食治療的關(guān)鍵

。如果蛋白質(zhì)、熱量供給不足

，會(huì)造成營養(yǎng)缺乏

，使體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，同樣會(huì)造成血Phe升高

。還應(yīng)定期復(fù)查血色素、白蛋白

、腦電圖

、體格和智力發(fā)育情況等，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血氨基酸分析

，測定酪氨酸水平

，支鏈氨基酸和芳香氨基酸的比值等。
對(duì)于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外

，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)

，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)

，如BH4

、多巴、5-羥色胺

、葉酸等

。

對(duì)于有其他合并癥的患兒應(yīng)予以對(duì)癥治療

。例如合并有癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)及早開始進(jìn)行正規(guī)的抗癲癇藥物治療

?div id="m50uktp" class="box-center"> ；加袧裾畹幕純涸谘狿he濃度控制滿意后，可自愈

，如濕疹嚴(yán)重

，可給予外用藥對(duì)癥治療。

腦損傷引起的智力落后是不可逆的

，但如果經(jīng)過智力康復(fù)

，也會(huì)有不同程度的提高，有的甚至可能有顯著進(jìn)步

。對(duì)于條件許可的家庭

，可以考慮對(duì)患兒進(jìn)行智力康復(fù)的訓(xùn)練，對(duì)于智力重度落后的患兒

，訓(xùn)練目的是培養(yǎng)基本生活自理能力

，而對(duì)于輕中度落后的患兒在培養(yǎng)其生活能力的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的生存技能的訓(xùn)練

。

PKU患兒早期發(fā)現(xiàn)

、早期治療療效最佳。有的可以完全達(dá)到正常人的智力水平

，但也不要放棄任何一個(gè)可以治療的患兒

。過去教科書中曾記載6個(gè)月以上的患兒沒有必要進(jìn)行治療，我們的經(jīng)驗(yàn)說明任何年齡的患兒經(jīng)過治療后

，智力都有不同程度進(jìn)步

，可以生活自理。

門診有可疑患兒

，同樣應(yīng)進(jìn)行篩查

、確診，并給予治療

，以減少智力殘疾人群

。

避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配

，開展新生兒篩查以早期發(fā)現(xiàn)PKU患兒

，早期開始治療，以防止發(fā)生智力低下

。對(duì)于已有PKU患兒的家庭再次生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診斷

，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過基因診斷，診斷胎兒是正常兒

、攜帶者還是患兒

，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。

目前

，我國PKU患兒中約80%基因突變已明確

，還有約20%的基因突變機(jī)制未明。每個(gè)PKU家庭存在兩個(gè)突變基因

，因此基因診斷可有三種結(jié)果：

1

、兩個(gè)突變基因均能診斷清楚
2、一個(gè)突變基因診斷清楚

、另一個(gè)突變基因診斷不清
3

、兩個(gè)突變基因均不能診斷清楚

前兩種結(jié)果可提供產(chǎn)前診斷，第三種結(jié)果在鑒別非經(jīng)典型PKU的前提下

，通過連鎖分析可以做間接基因

苯丙酮尿癥簡介

目錄1拼音2英文參考3概述4疾病名稱5英文名稱6縮寫7苯丙酮尿癥的別名8分類9ICD號(hào)10流行病學(xué)11病因12發(fā)病機(jī)制 12.1分類12.2分子生物學(xué)研究12.3腦部病理改變 13苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn)14苯丙酮尿癥的并發(fā)癥15實(shí)驗(yàn)室檢查 15.1尿苯丙酮酸試驗(yàn)15.2血苯丙氨酸測定 16輔助檢查 16.1腦電圖（EEG）16.2產(chǎn)前檢查16.3X線檢查 17診斷 17.1篩查方法17.2苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)17.3病因診斷 18鑒別診斷19苯丙酮尿癥的治療20預(yù)后21苯丙酮尿癥的預(yù)防22相關(guān)藥品23相關(guān)檢查附：1治療苯丙酮尿癥的中成藥2苯丙酮尿癥相關(guān)藥物 1拼音 běn bǐng tóng niào zhèng

2英文參考 phenylketonuria

3概述苯丙酮尿癥（phenylketonuria

，PKU）或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏癥（phenylalanine hydroxylase deficiency）是由于肝臟苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或活性減低而導(dǎo)致苯丙氨酸代謝障礙的一種遺傳性疾病

。

PKU是氨基酸代謝性疾病最常見的類型

，全球發(fā)病率約1/1.5萬，隨民族和地區(qū)而不同

。與其他氨基酸尿癥不同

，該病有特殊的歷史意義。自1934年Folling發(fā)現(xiàn)本病以來

，一直被作為氨基酸尿癥的經(jīng)典實(shí)例說明醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的3個(gè)基本原則：①具有常染色體隱性遺傳特征

；②證實(shí)Garrod基因作用的主要原理，遺傳因素決定化學(xué)反應(yīng)及個(gè)體生物化學(xué)差異

；③PKU是以高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia）為表現(xiàn)型的疾病

，只有當(dāng)?shù)任换虮磉_(dá)于高水平左旋苯丙氨酸（Lphenylalanine）環(huán)境時(shí)才能發(fā)病。因此

，最終表現(xiàn)型是血統(tǒng)與營養(yǎng)（nature and nutrition）或基因與環(huán)境相結(jié)合的產(chǎn)物

。

苯丙酮尿癥臨床表現(xiàn)不均一，主要臨床特征為智力低下

、精神神經(jīng)癥狀、濕疹

、皮膚抓痕征及色素脫失和鼠氣味等

，腦電圖異常。多在兒童及青少年中發(fā)病

。特點(diǎn)是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸

。如果能得到早期診斷和早期治療，則前述臨床表現(xiàn)可不發(fā)生

，智力正常

，腦電圖異常也可得到恢復(fù)

。

4疾病名稱苯丙酮尿癥

5英文名稱 phenyl ketonuria

6縮寫 PKU

7苯丙酮尿癥的別名 phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙氨酸羥化酶缺乏癥

；苯酮尿癥

8分類神經(jīng)內(nèi)科 > 糖原貯積病和氨基酸代謝病

代謝科 > 代謝性疾病

9ICD號(hào) E70.1

10流行病學(xué) 苯丙酮尿癥為一種典型的隱性遺傳疾病

，多在兒童及青少年中發(fā)病，全球發(fā)病率約1/1.5萬

，隨民族和地區(qū)而不同

。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào)告（1985）我國新生兒PKU的發(fā)病率為1/1.6萬活嬰，絕大多數(shù)為典型PKU

，僅約1%為四氫蝶呤缺乏性PKU

，PKU突變基因攜帶者的頻率為1/65。

11病因隨著年齡的增大

，攝入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐漸減少

。出生以后，每天攝入的苯丙氨酸約為0.5g

，兒童和成人增加到4g

。其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過程主要依賴于苯丙氨酸羥化酶（PAH）

，但也需要輔因子參與

。如果這一氧化過程發(fā)生障礙，則有苯丙氨酸在體內(nèi)堆積

，在此情況下

，苯丙氨酸則通過其他途徑進(jìn)行代謝而產(chǎn)生苯丙酮酸有害物質(zhì)。苯丙酮尿（PKU）就是因?yàn)镻AH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病

。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少

，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內(nèi)堆積。

苯丙酮尿癥為常染色體隱性遺傳

，突變基因位于12號(hào)染色體長臂（12q24.1）

，該基因的微小變異即可引起發(fā)病，并非由于基因缺失

。系由兩個(gè)雜合子的婚配而導(dǎo)致的遺傳性疾病

，以近親結(jié)婚的子代為多見，患兒同胞約40%患病

。由于苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase）基因突變

，導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺乏，是本病基本的生化異常

。如果發(fā)生變異的堿基對(duì)不同

，引起臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有很大差異，可表現(xiàn)為典型PKU或輕度高苯丙氨酸血癥。

12發(fā)病機(jī)制苯丙氨酸（phenylalamine

，PA）是一種人體必需氨基酸

，它參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分，但在人體內(nèi)不能合成

。正常情況下

，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?div id="4qifd00" class="flower right">

，再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴

、多巴胺、腎上腺素

、去甲腎上腺上腺上腺素及黑色素等

。苯丙氨酸羥化酶是復(fù)合酶系統(tǒng)，除羥化酶本身外

，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤

，任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。

當(dāng)PA羥化酶缺乏時(shí)

，未參與第一步蛋白質(zhì)合成的苯丙氨酸在血漿內(nèi)貯積

，并沉積于全身組織包括腦。血中苯丙氨酸超過腎閾而排出

，產(chǎn)生苯丙氨基酸尿

。

PA的主要途徑（羥化）受阻后，PA的次要代謝途徑則代償性地亢進(jìn)

，使PA轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸

、苯乳酸、正羥苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加

。正常時(shí)這條代謝旁路進(jìn)行得很少

，因此這些代謝產(chǎn)物的含量極少；當(dāng)PA羥化酶缺乏時(shí)

，這些代謝產(chǎn)物才達(dá)到異常增高的水平

，積蓄于組織、血漿和腦脊液中

，并大量從尿中排出

，產(chǎn)生苯丙酮尿尿癥。

12.1分類

根據(jù)生化缺陷的不同可分為

（1）典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷

。

（2）持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：見于苯丙氨酸羥化酶異構(gòu)酶缺陷或典型苯丙酮尿尿癥雜合子

，血苯丙氨酸增高。

（3）一過性輕度高苯丙氨酸血癥：多見于早產(chǎn)兒

，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

（4）苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高

，給予負(fù)荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加

。

（5）二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發(fā)育外可使基底節(jié)鈣化

。

（6）二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶

。

典型PKU患兒出生時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)正常，由于純合子患兒缺乏神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)措施

，神經(jīng)系統(tǒng)長期暴露于苯丙氨酸而出現(xiàn)癥狀

。如母親是純合子，血苯丙氨酸水平很高

，患兒是雜合子

，在子宮中就可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，出生時(shí)表現(xiàn)為智力障礙

。

普通型PKU及某些輕度和嚴(yán)重變異型

，疾病早期未經(jīng)治療可出現(xiàn)精神衰退。推測可能為等位基因突變型

，表現(xiàn)為高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia）

，無苯丙酮尿尿癥及神經(jīng)系統(tǒng)受累。此外

，即使少數(shù)（約3%）病人控制高苯丙氨酸血癥

，也不能預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病變的進(jìn)展。

12.2分子生物學(xué)研究

正常人PAH蛋白有折疊

，并有鐵結(jié)合位點(diǎn)

。鐵結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的保持與位于與活性位點(diǎn)相關(guān)的3D結(jié)構(gòu)中的第349位的絲氨酸有關(guān)，這個(gè)位點(diǎn)的絲氨酸與PAH結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性聚合和PAH的催化性質(zhì)也具重要性

。Fusetti等測定了人PAH（殘基118～452）的結(jié)晶結(jié)構(gòu)

，發(fā)現(xiàn)此酶與組成催化和四聚體化區(qū)的每個(gè)單聚體以四聚體結(jié)晶出現(xiàn)。在四聚體化區(qū)的特性是存在與其他單聚體相互作用的交換臂

，因而形成一反平行的盤旋卷

，而且明顯的不對(duì)稱，這是由于在導(dǎo)致盤旋卷螺旋的螯合區(qū)有兩個(gè)交替構(gòu)形所引起

。最常見的PAH突變中的某些突變即發(fā)生于催化區(qū)和四聚體區(qū)的交界處

。

不同的PAH基因的突變使PAH活性受影響的程度不同，對(duì)PAH結(jié)構(gòu)的影響也不一樣

。Camez等用不同的表達(dá)系統(tǒng)揭示PAH突變：Leu348Val

、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折疊缺陷

。將突變的PAH蛋白在大腸埃希桿菌中表達(dá)顯示比野生型PAH蛋白有對(duì)熱不穩(wěn)定

，降解的時(shí)間過程也不相同

。Bjo等研究了PAH7種錯(cuò)義點(diǎn)突變，即R252G/Q

、L255V/S

、A259V/T及R270S。另外還有一種突變?yōu)镚272X

。當(dāng)將這些突變的PAH蛋白與麥芽糖酶以融合蛋白形式共同表達(dá)于大腸埃希桿菌中

，證明人PAH蛋白折疊和聚合為同種四聚體/二聚體的能力有缺陷，大多數(shù)回收為無活性聚集型

。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚體和二聚體

，R252G回收到一些二聚體。前述3種突變使PAH活性分別只有野生型活性的20%

、44%和4.4%

。當(dāng)在體外以耦聯(lián)的轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)表達(dá)時(shí)，所有突變的PAH均回收到具有低同種特異性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物

。所有這些PAH基因突變所表達(dá)的變異的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷

，在體外實(shí)驗(yàn)對(duì)限制性蛋白溶解的敏感性增加，在細(xì)胞中的穩(wěn)定性減低

，催化活性也有不同程度的減低

。所有前述作用看來是由于單聚體結(jié)構(gòu)紊亂的結(jié)果。根據(jù)人PAH催化區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)

，突變對(duì)折疊和單聚體寡聚體化的影響提供一種解析

。

以上是一些肝PAH基因突變所引起的PAH蛋白結(jié)構(gòu)和活性變異的相關(guān)性。99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH基因突變引起

，只有1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致

。PAH基因突變可累及外顯子和內(nèi)含子，可為錯(cuò)義突變或無義突變

。突變類型有點(diǎn)突變

、插入或缺失、提前停止編碼

、剪接和多態(tài)性

。突變的基因型有純合子、雜合子和復(fù)合性雜合子

。Scriver等于1996年綜述了PAH基因突變

，在全世界26個(gè)國家，81位研究者分析了3986突變的染色體

，確定了243種不同的突變

。到1999年3月Zekanowski等在論文中指出：世界上PAH基因突變已達(dá)350種以上。該作者研究了編碼PAH酶調(diào)節(jié)區(qū)：部分的外顯子3突變可引起經(jīng)典的PKU

、輕度的PKU和輕度的高苯丙氨酸血癥

，后者的突變常位于71～94位的氨基酸殘基

。汪寧指出到1998年4月止全世界PAH基因突變已增加到390種。在我國1996年徐陵亭等報(bào)道已確定PAH基因突變有20多種

，約占PAH突變基因的80%

。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PAH突變的基因型與表型之間有相關(guān)，只少數(shù)病人例外

。Guldberg等人認(rèn)為：部分病人PAH突變的基因型與表型之間的不一致可能是由于用以檢查突變的方法或者由于表型分類不同所致。

不同的國家和地區(qū)PKU患者PAH基因突變有所不同

，我國北方和南方人群PAH基因突變類型分布也不一致

。土耳其祖先病人的亞組中最常見突變?yōu)镮VS1O11 G→A（占分析的等位基因的38%）；羅馬尼亞PKU病人中PAH基因突變以Arg408Trp居多（占等位基因47.72%）

，Lys363fsdelG（13.63%）和Phe225Thr占6.81%

，3種突變占突變等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突變占54.9%

。對(duì)各地區(qū)人群PAH基因突變類型的分布的不同可能反映PAH基因突變有多種機(jī)制

，包括拓荒者作用（founder effect）、遺傳漂流（geic drift）

、過度互換性（hypermutability）和選擇（selection）

。

以上是肝臟PAH基因結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和突變及突變所引起的PAH蛋白的異常

。PAH蛋白除了在肝臟細(xì)胞中表達(dá)外

，在非肝臟組織中也有表達(dá)，包括腎臟

、胰腺和腦

。腎臟中PAH一級(jí)結(jié)構(gòu)與肝臟中的一致，只是其調(diào)節(jié)不同于肝臟中的PAH

，但在機(jī)體苯丙氨酸平衡中

，腎臟的PAH可能起作用。

除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外

，還有PAH的輔因子發(fā)生變化也可引起

。參與PAH作用的主要輔因子有5，6

，7

，8四氫生物蝶呤（5，6

，7

，8tetrahydrobiopterin），此物質(zhì)為苯丙氨酸

、酪氨酸和色氨酸羥化必須的輔因子

。負(fù)責(zé)編碼此物質(zhì)的基因?yàn)?丙酮酰四氫蝶呤合酶（6pyruvoyltetrahydropterin）合成酶（PTPS）基因

。如果這種酶基因發(fā)生突變，則PTP缺乏

，PAH活性即使正常

，也可引起PKU。另一種可引起PKU的酶是二氫蝶呤還原酶

。據(jù)此

，PKU的發(fā)病牽涉到至少3種酶基因，其中一個(gè)基因發(fā)生突變即可引起PAH活性缺如或減低

，從而引起PKU

。

12.3腦部病理改變

表現(xiàn)為非特異性變化，通常以白質(zhì)改變?yōu)槊黠@

。大致可有下列數(shù)種情況

。

（1）腦成熟障礙。胎兒在妊娠后期即開始有腦發(fā)育異常

，腦的白質(zhì)

、灰質(zhì)分層不清楚。白質(zhì)中有異位灰質(zhì)出現(xiàn)

。

（2）髓鞘生成障礙

。以視束，皮質(zhì)脊髓束

、皮質(zhì)腦橋小腦束纖維的髓鞘形成不全為最明顯

。

（3）灰質(zhì)和白質(zhì)囊樣變性；此外

，還有腦的黑質(zhì)

、藍(lán)斑部的色素消失，腦重量減輕等變化

。

13苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn) 苯丙酮尿癥是一種遺傳性疾病

，故新生兒即有高苯丙氨酸血癥，因未進(jìn)食

，血苯丙氨酸及其有害的代謝產(chǎn)物濃度不高

，故出生時(shí)無臨床表現(xiàn)。如果對(duì)新生兒未作苯丙酮尿癥篩選

，隨著喂食的時(shí)間延長

，血中苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物逐漸升高，臨床癥狀才漸漸表現(xiàn)出來

。

1.典型PKU病例出生時(shí)多表現(xiàn)正常

，在1～6個(gè)月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商（IQ）降低，并出現(xiàn)易激惹

，嘔吐

，過度活動(dòng)或焦躁不安

，有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的氣味

，如霉味或“鼠味”

，是該病患兒的特征性表現(xiàn)。智力低下是本病最常見的癥狀

，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下

，6個(gè)月以后IQ迅速下降，至1歲時(shí)降至50

；3歲時(shí)降到40左右

； 5～6歲時(shí)測定IQ評(píng)分通常＜20，偶爾為20～50

，很少＞50。

2.患兒1歲后運(yùn)動(dòng)發(fā)育也明顯落后

，語言障礙最突出

，可有步態(tài)笨拙、雙手細(xì)震顫

、協(xié)調(diào)障礙

、姿勢(shì)怪異及重復(fù)性手指作態(tài)等。行為異常表現(xiàn)為多動(dòng)

、易激惹

、激越行為和情緒不穩(wěn)等，見于約60%以上的患兒

。

3.癲癇發(fā)作是本病的又一特征

，常在1歲左右發(fā)病，約25%的嚴(yán)重智力遲鈍患兒可有癲癇發(fā)作

。臨床表現(xiàn)最常見為屈肌痙攣（flexor spa *** ）

，其次為失神性發(fā)作和全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，也可見嬰兒痙攣癥

。隨年齡長大

，嬰兒痙攣發(fā)作減少，轉(zhuǎn)變?yōu)樾“l(fā)作或大發(fā)作

。

4.神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常發(fā)現(xiàn)不多

，1/3患兒正常；1/3有輕微多動(dòng)

、震顫

、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣等

；錐體束征較常見

；不自主運(yùn)動(dòng)如扭轉(zhuǎn)痙攣

、手足徐動(dòng)、肌張力障礙等以及明顯小腦性共濟(jì)失調(diào)也有過報(bào)道

，但很少見

。嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦性癱瘓。

5.一般體態(tài)

、生長發(fā)育多數(shù)正常

；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白

，但又不是白化病

，頭發(fā)淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色

，白種人呈藍(lán)色

。此外，小孩的前牙稀疏

、駢指

、脊柱裂等亦可常見。

6.腦電圖檢查80%可見異常

。CT可見腦萎縮

。

苯丙酮尿尿癥的癥狀和體征除智能低下外大部分是可逆的。當(dāng)PA濃度控制后癥狀可以消失

，癲癇可以控制

，腦電圖異常可以恢復(fù)

，毛發(fā)色素可以加深

，身體氣味可以消失。

14苯丙酮尿癥的并發(fā)癥約2/3的患兒有輕度小顱畸形

，眼底正常

，無內(nèi)臟腫大或骨骼異常。

15實(shí)驗(yàn)室檢查

15.1尿苯丙酮酸試驗(yàn)

由于患兒尿中排出苯丙酮酸增多

，可作定性試驗(yàn)

。方法有：

（1）三氯化鐵試驗(yàn)：將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)則為陽性。新生兒尚未喂食

，此試驗(yàn)呈陰性

。楓糖尿病者尿也可呈陽性，故此試驗(yàn)特異性較差

。

（2）2

，4硝基苯肼試驗(yàn)：如果產(chǎn)生黃色混濁沉淀則為陽性。

15.2血苯丙氨酸測定

正常人血中苯丙氨酸為60～180μmol/L，PKU患者可高達(dá)600～3600μmol/L

。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點(diǎn)

，則有高達(dá)4%的假陽性。用色層析法則在生后幾天的新生兒中可出現(xiàn)假陰性

。MS/MS法可減少假陽性率

，此方法可同時(shí)測定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可計(jì)算苯丙氨酸/酷氨酸比值

。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點(diǎn)

，則可將假陽性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿尿癥

。此方法還可用來篩選半乳糖血癥

、楓糖尿病、同型胱氨酸尿尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥

，一次檢查可以篩選多種先天性疾病

。

16輔助檢查

16.1腦電圖（EEG）

主要是棘慢波，偶見高波幅節(jié)律紊亂

。EEG隨訪研究顯示

，隨年齡增長，EEG異常表現(xiàn)逐漸增多

，至12歲后EEG異常才逐漸減少。

16.2產(chǎn)前檢查

由于絨毛及羊水細(xì)胞測不出苯丙氨酸羥化酶活性

，所以產(chǎn)前診斷問題長期不能解決

。目前我國已鑒定出25種中國人PKU致病基因突變型，約占我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%

，已成功用于PKU患者家系突變檢測和產(chǎn)前診斷

。

16.3X線檢查

可見小頭畸形，CT和MRI可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮等非特異性改變

。

17診斷本病診斷應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷

，以便得到早期治療，以避免智力發(fā)育障礙

。要得到早期診斷必須在新生兒中進(jìn)行苯丙酮尿癥的篩查

。乳兒期以后出現(xiàn)精神發(fā)育遲緩，智商降低

，頭發(fā)紅棕色

，皮膚色白，伴或不伴抽搐發(fā)作者

，應(yīng)考慮本病之可能

。可作尿中苯丙酮酸測定（三氯化鐵試驗(yàn)）和血漿苯丙氨酸在200mg/L以上者當(dāng)可確診。尿液三氯化鐵試驗(yàn)可能出現(xiàn)假陽性的結(jié)果

，因?yàn)槔野彼岵?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">，楓糖漿尿病和吩噻嗪藥物類的尿液均可出現(xiàn)三氯化鐵的綠色反應(yīng)，此時(shí)可作2

，4二硝基苯肼試驗(yàn)鑒定之

。

17.1篩查方法

國際上公認(rèn)的常規(guī)篩查方法為Guthrie 發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌抑制法。國內(nèi)已有PKU 篩查試劑盒供應(yīng)

。此方法是根據(jù)患兒血對(duì)培養(yǎng)的變異性枯草桿菌生長帶的大小來估計(jì)血中苯丙氨酸的水平

。如果估計(jì)的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L 則為陽性。此方法可用于出生后3～5 天的嬰兒

。對(duì)有家族史的新生兒更應(yīng)進(jìn)行新生兒期篩查

。

17.2苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)

此試驗(yàn)可以直接了解PAH 的活性。負(fù)荷劑量為口服苯丙氨酸0.1g/kg

，連服3 天

。經(jīng)典的PKU 患兒血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，輕型者則常在1.22mmol/L 以下

，后一種結(jié)果提示這些患兒可能是無PKU的高苯丙氨酸血癥

。

17.3病因診斷

引起苯丙酮尿癥的基因是PAH 基因，病因診斷就是檢測PAH基因突變

。PAH 基因突變的檢測不僅可以對(duì)患者做出病因診斷

，而且對(duì)胎兒可做出產(chǎn)前診斷?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蛐团c表型之間在大多數(shù)病人中存在相關(guān)性。不同的突變類型對(duì)PAH 活性的影響程度也不相同

，因此檢測PAH 基因突變對(duì)判定預(yù)后和指導(dǎo)治療也有指導(dǎo)意義

。

檢測PAH 基因的突變方法很多，但多以多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）再聯(lián)合后述檢測方法中的1 種或2 種

，包括單鏈構(gòu)形多態(tài)性（SSCP）

、限切酶片段長度多態(tài)性（RFLP）、變性梯度凝膠電泳（DGGE）

、DNA 直接測序

、突變位點(diǎn)特異性寡核苷酸探針（ASO）

、PCR聚丙烯胺凝膠電泳銀染色

、雙脫氧指紋法、擴(kuò)增不應(yīng)性突變系（anplification refractory mutation system

，ARMS）

、酶錯(cuò)配裂解方法等。可以分析擴(kuò)增的DNA

，也可對(duì)RNA 進(jìn)行SSCP 分析。分析標(biāo)本用周圍血淋巴細(xì)胞

，產(chǎn)前診斷可分析極體（配子產(chǎn)物）

。分析極體和ASO 可作產(chǎn)前診斷，對(duì)已知突變位點(diǎn)的PAH 基因也可用ASO 方法檢查

。我國最常見的PAH 基因突變有5 種：R243Q

、Y204C、V399V

、Y356X、R413P

，此5 種PAH 基因突變占56.7%

。在突變中以點(diǎn)突變最常見，占突變類型中的77.4%