目前
隨著這一發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)
印第安那大學(xué)教授生物技術(shù)實(shí)踐教授Karen Bush在2016年度波士頓舉行的美國微生物學(xué)會(huì)(ASM)上對(duì)聽眾表示
在此期間,雖然很多細(xì)菌并不是對(duì)于所有抗生素耐藥
《抗生素耐藥性綜述》
就目前而言
,英屬哥倫比亞大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Robert Hancock在ASM微生物會(huì)議上表示,“即使就現(xiàn)狀而言,我們?nèi)匀幻媾R著巨大的亟待解決的醫(yī)學(xué)問題?div id="4qifd00" class="flower right">這些問題包括死亡率達(dá)30%的敗血癥,敗血癥的主要治療方法就是抗生素
,還有嚴(yán)重?zé)齻瑖?yán)重?zé)齻幕颊咄ǔK烙诟腥尽?/p>最重要的是
,抗生素喪失有效作用將波及現(xiàn)代醫(yī)學(xué),帶來深遠(yuǎn)影響。沒有了抗生素,很多目前看來嚴(yán)重但常規(guī)的手術(shù),如外傷、早產(chǎn)、癌癥化療和外科手術(shù)等,將變成一場(chǎng)醫(yī)學(xué)上的俄式輪盤賭博。普遍共識(shí)認(rèn)為,但凡是通過殺死細(xì)菌起效的抗生素藥物
,最終將無可避免的走向耐藥性的命運(yùn)。國家過敏和傳染病研究所(NIAID)在2014年報(bào)告中,就當(dāng)前狀況和抗生素耐藥性項(xiàng)目的未來方向表示
,從根本上講,耐藥性“是無可避免的進(jìn)化的結(jié)果,微生物將通過突變擺脫致死性選擇壓力。只要我們?cè)O(shè)計(jì)抗生素藥物用來殺死細(xì)菌,抗生素耐藥性就一定會(huì)繼續(xù)出現(xiàn)?div id="4qifd00" class="flower right">但并不是所有人都認(rèn)同這一觀點(diǎn)
。東北大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心主任和teixobactin(一種新型抗生素)的發(fā)現(xiàn)者Kim Lewis在ASM會(huì)議上表示“我們當(dāng)前所認(rèn)可的原則是抗藥性總是不可避免的產(chǎn)生,而這一原則可能是錯(cuò)誤的?div id="4qifd00" class="flower right">但Lewis的觀點(diǎn)畢竟是少數(shù)派報(bào)告。印第安那大學(xué)生物技術(shù)實(shí)踐教授Karen Bush在Lewis后發(fā)言
,回顧了抗生素研發(fā)流程,并表達(dá)自己的觀點(diǎn),認(rèn)為“對(duì)任何抗生素耐藥性最終都是無可避免的”。Lewis的觀點(diǎn)基于如下事實(shí):teixobactin的作用靶點(diǎn)不是蛋白質(zhì)
,而是細(xì)胞壁上的脂質(zhì)成分,意味著不能通過單位點(diǎn)突變產(chǎn)生耐藥性。此外,外排泵是抗生素療效最難攻克的屏障,而該藥物無需進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮療效,因此細(xì)菌外排泵無法對(duì)其產(chǎn)生作用。萬能藥物被攻破
不管是曾經(jīng)認(rèn)為多么無敵的抗生素,細(xì)菌總是能找到擊敗它的方法
。萬古霉素是以細(xì)菌細(xì)胞壁復(fù)雜組成部分為靶點(diǎn)的抗生素
。Spero Therapeutics公司早期藥物開發(fā)執(zhí)行總監(jiān)Micchael Pucci向BioWorld Today表示,“當(dāng)我還是個(gè)研究生的時(shí)候,人們說不會(huì)有細(xì)菌對(duì)萬古霉素耐藥。而今天萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)作為一種醫(yī)院獲得感染源頻頻發(fā)生。”而對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)來說
,耐藥性是否無可避免并不會(huì)對(duì)臨床情況造成太大影響。Spero公司CEO Ankit Mahadevia對(duì)BioWorld Today表示,“我們作為藥物開發(fā)者有一種不同的觀點(diǎn)
,那就是,我們必須接受產(chǎn)生耐藥性這樣一種可能”。不論“我們假設(shè)耐藥性的問題嚴(yán)重程度如何
,我們必須獲得數(shù)據(jù)”,來理解可能導(dǎo)致對(duì)一切在研藥物產(chǎn)生耐藥性的潛在機(jī)制。耐藥性問題與科學(xué)
、經(jīng)融和公眾衛(wèi)生方面息息相關(guān)。當(dāng)前,耐藥性正在成為公眾健康問題,而科學(xué)研究和政治并沒有做出及時(shí)的應(yīng)對(duì)。原則上,很多開發(fā)藥物的科學(xué)方法可以減緩耐藥性的發(fā)生
。延緩耐藥性產(chǎn)生為現(xiàn)有藥物爭(zhēng)取更多機(jī)會(huì)突變
總體看
實(shí)際情況下,多數(shù)耐藥性細(xì)菌利用了上述所有三種機(jī)制
Lewis認(rèn)為發(fā)現(xiàn)攻克耐藥細(xì)菌新藥的方法在于將研究范圍擴(kuò)展到他所謂的“微生物暗地帶”——目前能用培養(yǎng)基在培養(yǎng)皿中培育的微生物僅占1%
由此Lewis開發(fā)了Ichip
聯(lián)合治療可幫助恢復(fù)或延長(zhǎng)藥物療效,將抗生素作為聯(lián)合用藥的一部分
β-內(nèi)酰胺酶抑制是其中最成熟的聯(lián)合治療之一。
β-內(nèi)酰胺類抗生素是一大類抗生素
,包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的一種常用方法是通過獲取β-內(nèi)酰胺酶,這種酶可以破壞抗生素。β-內(nèi)酰胺酶種類多樣,目前有大量抑制劑處在臨床開發(fā)不同階段,其目的均為通過防止細(xì)菌破壞而保存β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性。2016年6月
,Allecra Therapeutics公司B輪融資中獲得2200萬歐元(2470萬美元)用于AAI202的II期試驗(yàn),AAI202是β-內(nèi)酰胺抗生素和專利保護(hù)的超廣譜β-內(nèi)酰胺(ESBL)抑制劑的組合藥物,設(shè)計(jì)用于治療革蘭氏陰性菌多藥耐藥感染治療(參見2016年6月16日,BioWorld Today)。難以突破的位點(diǎn)
另一個(gè)聯(lián)合治療的例子是Spero公司的SPR741
,該藥以革蘭氏陰性菌細(xì)胞外膜為靶點(diǎn)通常來看,革蘭氏陰性菌的開發(fā)前景要比革蘭氏陽性菌更為困難
對(duì)革蘭氏陰性菌耐藥性是更為棘手的臨床問題
突出重點(diǎn)!
而抗生素耐藥性中存在所謂的“旁立者現(xiàn)象”
廣譜抗生素使用時(shí)
消滅微生物的同時(shí)也為更難以對(duì)付的細(xì)菌提供了新的缺口,使得其變得難以消除
而窄譜抗生素在臨床應(yīng)用上卻面臨挑戰(zhàn),很多疾病
通過培養(yǎng)細(xì)菌發(fā)現(xiàn)患者真正感染的細(xì)菌需要花費(fèi)數(shù)天
因此,窄譜抗生素僅適合應(yīng)用在已知致病細(xì)菌
雖然存在重重約束,但窄譜抗生素不斷發(fā)展
2016年6月,F(xiàn)DA抗菌藥物咨詢委員會(huì)投票并推薦使用抗體bezlotoxumab(默克公司)用于艱難梭菌預(yù)防
如果獲得批準(zhǔn)
MedImmune公司也有兩種抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn):MEDI4893和MEDI3902
Genentech公司使用抗體在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)載抗生素
其他窄譜方法包括感染噬菌體病毒
不要?dú)⑺佬攀梗?/p>
金黃色葡萄球菌α毒素為靶點(diǎn)的MEDI4893和 bezlotoxumab都是耐藥性風(fēng)險(xiǎn)較低的方法
昆士蘭大學(xué)的超級(jí)解決方案中心研究員Jennifer Martin在ASM微生物會(huì)議上表示,“我們?cè)噲D殺死細(xì)菌
ASM會(huì)議上
但以毒力為目標(biāo)也有其缺點(diǎn)
殺死細(xì)菌的另一種方法是忽略細(xì)菌一方
Hancock認(rèn)同對(duì)這些方法最終效果的主流觀點(diǎn)
耐藥性又稱抗藥性
最常見的表現(xiàn)是你用某種抗生素白細(xì)胞數(shù)不會(huì)下降
,炎癥不會(huì)消退,嚴(yán)重的還會(huì)發(fā)高燒;克服的辦法是不要?jiǎng)硬粍?dòng)就用抗生素,特別是病毒感染的疾病,用抗生素是沒有用的,最常見的濫用抗生素的病就是病毒性感冒。解決的辦法:如果你真的患了某種疾病需要較長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素,建議做藥敏實(shí)驗(yàn)(看細(xì)菌對(duì)哪一種抗生素敏感的實(shí)驗(yàn)),最好一個(gè)星期做一次,避免盲目使用。不知我說清楚了沒現(xiàn)在又出現(xiàn)了能抵御一切抗生素的NDM-1
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