FDA對新藥說“不”原因大解密

中醫(yī)世家 2024-05-19 08:37:01

新藥研發(fā)是一個(gè)漫長而昂貴的過程，從開展最初的臨床測試到新產(chǎn)品通過審批上市平均要花費(fèi)8年的時(shí)間

。各國藥監(jiān)部門對新藥上市有嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn)

，新藥上市前新藥開發(fā)人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)

。新藥上市申請失敗

，對防止無效或有害新藥進(jìn)入市場

、維護(hù)患者生命安全具有重要意義

。

但是

，許多新藥上市失敗

，并不是因?yàn)樗幬锊话踩驘o效

，而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請失敗或延遲上市將會增加研發(fā)成本

，因此對于企業(yè)而言

，在遞交新藥上市申請時(shí)預(yù)先掌握新藥信息不足主要體現(xiàn)在哪些方面，對于提高新藥上市申請的成功率具有重要意義

。

美國FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統(tǒng)梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國FDA藥物評審中心提交的所有新分子實(shí)體上市申請

。對失敗的新藥上市申請，研究人員詳細(xì)研讀了FDA的信函

、文件等可以獲得的資料

，對新藥上市申請失敗的原因進(jìn)行了深入的分析

。

一、2000-2012年美國FDA新分子實(shí)體藥物上市申請審批概況

2000年10月1日至2012年9月30日這12年中

，共有332個(gè)新分子實(shí)體藥物向美國FDA藥物評審中心提交了新藥上市申請

。剔除23個(gè)非治療藥物(如診斷試劑)和7個(gè)在FDA決策前藥廠自動撤銷申請的新藥外，余下的302個(gè)新分子實(shí)體藥物中

，151個(gè)(50%)新藥通過第一輪審批順利上市

。

圖1 2000-2012年美國FDA新分子實(shí)體藥物上市申請結(jié)果分析

截止到2013年6月30日，第一輪申請失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物中

，87個(gè)新藥(57.6%)針對同一個(gè)適應(yīng)癥再次提交了新藥上市申請

。55個(gè)新藥(63.2%)在第二輪申請中獲得批準(zhǔn)，13個(gè)新藥(14.9%)在第三輪申請中獲得批準(zhǔn)

， 3個(gè)新藥(3.4%)通過后來的多次申請終于獲得批準(zhǔn)

。在第一輪申請失敗后，71個(gè)(47.0%)通過再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費(fèi)435天(47 - 2374天)

。

二

、導(dǎo)致新藥上市申請失敗的主要原因

表1中詳細(xì)分析了第一輪申請失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物在安全性、有效性

、說明書

、化學(xué)生產(chǎn)控制中存在的問題。89個(gè)新藥存在有效性問題

，其中48個(gè)新藥僅存在有效性問題

，41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問題;80個(gè)新藥存在安全性問題，其中39個(gè)新藥僅存在安全性問題

，41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問題;19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問題;6個(gè)新藥存在說明書問題

。從未批準(zhǔn)新藥和延遲批準(zhǔn)新藥的安全性問題發(fā)生率接近，80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中43個(gè)藥物(53.8%)存在安全性問題

，71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中37 個(gè)藥物(52.1%)存在安全性問題

。然而，從未批準(zhǔn)新藥有效性缺陷的發(fā)生率要顯著高于延遲批準(zhǔn)新藥

。80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中有61個(gè)藥物(76.3%)存在有效性問題

，71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中28 個(gè)藥物(39.4%)存在有效性問題。48個(gè)只存在有效性問題的新藥中31.3%的新藥通過后期審批上市

，而39個(gè)只存在安全性問題的新藥中61.5%的新藥通過后期審批上市

。

表1 新藥上市申請第一輪失敗的原因統(tǒng)計(jì)

劑量問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

第一輪申請失敗的新藥中，24個(gè)(15.9%)新藥因?yàn)闆]有最佳服用劑量而失敗

。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物

，如癲癇新藥(3個(gè))，止痛和消炎新藥(2個(gè))，哮喘新藥(2個(gè))

、高血壓新藥(1個(gè))

、心絞痛新藥(1個(gè))，因此FDA駁回了新藥上市申請

，讓公司繼續(xù)探索其他最佳的藥物劑量

。

表2 新藥上市申請主要存在的有效性缺陷統(tǒng)計(jì)

有效性問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

11個(gè)(7.3%)新藥的上市申請失敗是因?yàn)榧{入的受試者與藥物的適應(yīng)癥不符。

20個(gè)(13.2%)新藥上市申請失敗是因?yàn)榕R床結(jié)局指標(biāo)不令人滿意

。有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)不能很好的評估藥物治療效果

、有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間點(diǎn)存在問題。例如臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間太早不足以反映藥物在整個(gè)治療周期的療效;FDA評審專家和科研人員對治療成功的定義不同;癌癥新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為無進(jìn)展生存期而不是整體生存期;有些新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為病理指標(biāo)的改變(如用力肺活量

、尿酸)

，但是病理指標(biāo)改變與臨床療效之間并沒有直接關(guān)聯(lián)。

20個(gè)(13.2%)新藥的上市申請失敗是因?yàn)槎鄠€(gè)臨床結(jié)局指標(biāo)之間存在不一致

。17個(gè)(11.3%)新藥上市申請失敗是因?yàn)樵诓煌貐^(qū)不同人群中的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在不一致

。在這種情況下，新藥僅對部分地區(qū)的部分人群有效

，而對其他亞種人群無效果

。

20個(gè)(13.2%)新藥盡管與安慰劑對比存在治療優(yōu)越性，但是與標(biāo)準(zhǔn)療法對比則功效不足

。如心律失常

、癌癥和精神分裂癥已經(jīng)上市了療效更好的藥物，因此這類新藥上市時(shí)除非有更好的療效或更安全性

，否則很難能上市

。