免疫療法治癌,應用廣泛(肝癌的免疫治療是怎樣的？)

免疫療法治癌,應用廣泛

京都大學教授本庶佑因發(fā)現(xiàn)控制免疫的重要關鍵，獲首屆唐獎生技醫(yī)藥獎。本庶佑今天說，PD-1抗體療法應用廣泛，目前已用在黑色素瘤和肺癌治療上，且效果比化療更持久。唐獎教育基金會去年頒發(fā)第一屆唐獎，生技醫(yī)藥獎由美國學者詹姆斯?艾利森(JamesP.Allison)和日本學者、京都大學教授本庶佑共同獲得，兩人分別發(fā)現(xiàn)CTLA-4及PD-1為控制免疫系統(tǒng)的重要關鍵，讓治療癌癥出現(xiàn)一線曙光。本庶佑今天受邀在臺大管理學院舉行“堅持-唐獎得主本庶佑與他的抗癌研究”講座，與臺灣年輕學子分享最新的癌癥免疫療法。本庶佑表示，自己原本從事分子生物學研究，后來開始對免疫學產(chǎn)生興趣，在研究計畫性細胞死亡的生化機制時，發(fā)現(xiàn)某些免疫細胞在凋亡時，有一種蛋白質會被誘發(fā)表現(xiàn)，將其稱為“PD-1”。本庶佑指出，“PD-1”是T細胞上的抑制受體，在腫瘤逃避機制上扮演關鍵角色，因此引起許多研究單位的興趣，開始研究PD-1的相關藥物，但從他第一次發(fā)現(xiàn)到PD-1實際應用，卻花了超過20年的時間?！安豢深A測性也是生命科學之美”，本庶佑表示，在生命科學，沒有人知道種子會成長為一個水果，因此必須散布許多種子、必須等待很長的時間，而現(xiàn)在應用PD-1抗體的相關藥物已被日本和歐盟批準應用在黑色素瘤上，美國也批準用在治療肺癌上。本庶佑指出，PD-1抗體的療法應用廣泛，現(xiàn)在除了用在肺癌、黑色素瘤等治療上，還有50種臨床實驗正在進行中，他相信更多病癥有機會能應用PD-1抗體，而且相較于容易復發(fā)的化療，PD-1抗體療法效果更持續(xù)，能維持數(shù)年之久。

肝癌的免疫治療是怎樣的？

肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者淋巴細胞亞群，CD4陽性細胞降低，陽性細胞增高，導致下降，NK細胞、LAK細胞的活性亦明顯下降，外周血T細胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態(tài)，患者經(jīng)過繼免疫治療后，T細胞亞群及NK細胞活性明顯改善。

臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術后生存時間較TIL浸潤的短，肝癌復發(fā)率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細胞培養(yǎng)上清液可發(fā)現(xiàn)一些能抑制機體免疫功能的物質。

通過調(diào)節(jié)和增強機體免疫力，達到對肝癌細胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素（白細胞介素2）、腫瘤壞死因子等。

近年應用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。采用合并化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導向治療，呈現(xiàn)了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進一步研究。

可分為主動、被動和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫。

（1）主動免疫治療：①特異性主動免疫治療：特異性主動免疫是將腫瘤細胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機體進行主動免疫，以提高機體對腫瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型進行特異性主動免疫治療發(fā)現(xiàn)，將靜脈注射106肝癌細胞的豚鼠作為治療組，90天以后，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%，同時觀察到本方法與化療能起協(xié)同殺傷作用。目前，特異性主動免疫治療的方法有：制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：

根據(jù)腫瘤相關抗原的結構，制備出相對特異的疫苗，使機體產(chǎn)生特異性免疫效應。

抗獨特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū)與腫瘤抗原結構相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機體的抗腫瘤反應。

但是，主動特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經(jīng)加強某些相關的治療研究，如加強肝癌細胞MHC-I、B7等基因的表達，使得免疫細胞能更有效地識別和清除腫瘤抗原，達到更好的治療效果。

②主動非特異性免疫治療：采用非特異性免疫制劑，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活效應細胞，提高機體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應的治療叫主動非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑有四類：微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。

化學制劑如左旋咪唑等。

以下介紹幾種常用藥物。

①凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細胞和T淋巴細胞、K細胞、NK細胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機制。臨床試驗表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯(lián)合使用，療效更好。

如接種凍干卡介苗后，皮膚潰瘍數(shù)月才愈合，說明機體防御能力良好，如對疫苗無反應，則提示預后不良。凍干卡介苗一般用量為6×108個活菌，通常采用皮內(nèi)接種、皮上劃痕、口服和瘤內(nèi)注射、腹腔注射等給藥途徑。毒副反應主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。

②短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細胞和巨噬細胞，提高機體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結合化學治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠高于單用順鉑的對照組。

短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。

③鏈球菌制劑（OK432）：OK432是從溶血型鏈球菌中開發(fā)出來的一種生物調(diào)節(jié)劑，它可以刺激淋巴細胞對腫瘤組織的反應，具體機制尚不太清楚。將OK432局部注射于腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將OK432與肝癌的其他治療方法如手術切除、動脈栓塞、化療等聯(lián)合使用，可以起到協(xié)同殺傷肝癌細胞的作用，患者生存期明顯延長。

④干擾素（IFN）：最初發(fā)現(xiàn)，人體在接觸病毒后會產(chǎn)生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質，稱之為干擾素，后來發(fā)現(xiàn)，干擾素對許多惡性腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。目前認為干擾素的抗腫瘤機制為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細胞中癌基因的過表達，調(diào)節(jié)宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細胞、NK細胞活性，介導細胞毒效應，促使內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，促進腫瘤相關抗原、MHC-I類抗原的表達，提高效應細胞對腫瘤細胞的識別能力。

根據(jù)抗原特異性和分子結構的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。

由白細胞（主要為淋巴細胞）生成的主要為IFN-α，由成纖維細胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細胞或經(jīng)抗原致敏淋巴細胞接觸同種抗原后生成的主要為IFN-γ，現(xiàn)已可以通過生物工程技術，生產(chǎn)出生物學作用相同，活性更強的各種干擾素。

IFN已大量應用于腫瘤的臨床治療，對血液系統(tǒng)腫瘤的療效良好，單獨應用實體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應用IFN與化療等聯(lián)合應用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時間均高于對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的抗腫瘤作用比IFN-α、IFN-β療效強。

IFN目前常用的給藥途徑為肌內(nèi)注射，一般劑量為次，1次/d或隔日1次。常見的副反應有發(fā)熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度骨髓抑制現(xiàn)象。副反應在用藥初期往往較明顯，以后逐漸減輕，停藥后癥狀消失。

⑤腫瘤壞死因子（TNF）：TNF是單核巨噬細胞受內(nèi)毒素刺激后產(chǎn)生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細胞產(chǎn)生的為TNF-α，由淋巴細胞產(chǎn)生的稱TNF-β，由NK細胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機制為：

能特異性、選擇性抑制腫瘤細胞DNA合成；通過腫瘤細胞表面受體介導內(nèi)化，進入溶酶體，發(fā)揮細胞毒作用；損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死；增強免疫功能，活化淋巴細胞，激活NK細胞；可促進IFN-γ的生成；通過增強腫瘤血管內(nèi)皮細胞MHC-I型抗原的表達，提高前凝血素的產(chǎn)生和降低血栓調(diào)節(jié)素的生成，促進血管內(nèi)皮細胞轉變?yōu)楸砻娲倌?，引起腫瘤血管內(nèi)血流凝固，介導腫瘤組織細胞的壞死。

將TNF與化療藥物氟尿嘧啶（5-Fu）、順鉑（DDP）、多柔比星（ADM）或絲裂霉素（MMC）混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達TNF的真核表達系統(tǒng)導入肝癌細胞，發(fā)現(xiàn)其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。

TNF可用于肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈滴注、動脈灌注和腔內(nèi)注射，由于其半衰期短，必須連續(xù)大劑量用藥方能奏效。目前臨床應用TNP治療肝癌的經(jīng)驗尚不多，給藥方法、劑量有待進一步完善。常見的副作用有寒戰(zhàn)、高熱、乏力、肌痛、惡心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細胞減少，嚴重者可出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征。

（6）阿地白介素（白細胞介素-2）：IL-2是由抗原活化輔助性T細胞分泌的一種細胞因子，主要誘導效應細胞的增殖和活化，增強細胞毒或溶細胞活性。阿地白介素（IL-2）可以誘導細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、CD3單抗激活的殺傷細胞（CD3AK）等效應細胞，增強對腫瘤細胞的殺傷效應。

（2）被動性免疫治療：被動性免疫治療是應用肝癌相關抗原的抗體，通過抗體介導的細胞毒作用達到殺滅肝癌細胞的作用。目前極少單獨應用抗體對肝癌進行被動免疫治療，多采用抗體為彈頭的導向治療，詳見導向治療。

（3）過繼性免疫治療：①特異性過繼性免疫治療：應用特異性抗原致敏的淋巴細胞及其因子，如轉移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。

轉移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有：特異性轉移細胞免疫反應。“抗原依賴”性增強淋巴細胞的反應性。非特異性刺激作用，提高細胞免疫功能，促進單核細胞吞噬功能，誘導干擾素生成。

轉移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。

②非特異性過繼性免疫治療：應用非特異性免疫因子/免疫效應細胞對惡性腫瘤進行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法（AIT）。

AIT自20世紀80年代以來，已進行了大量的基礎和臨床應用研究，它不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細胞及白細胞介素-2。

LAK細胞：將來自患者或異體的淋巴細胞，體外培養(yǎng)經(jīng)IL-2誘導，轉變成非特異性殺傷淋巴細胞，然后回輸患者體內(nèi)，利用被誘導激活的淋巴細胞，發(fā)揮對肝癌細胞的殺傷效應。LAK細胞的前體細胞可能是具有細胞毒活性作用的異質細胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細胞“捕獲”的腫瘤細胞也有廣泛的殺傷作用。

最初LAK細胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細胞，由于血液來源有限，使LAK細胞的應用受到一定程度的限制。繼之研究發(fā)現(xiàn)，來自同種異體的淋巴細胞，如取自臍帶血的淋巴細胞，經(jīng)IL-2誘導活化后同樣具有相同的生物學功能，從而為LAK細胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應用大劑量阿地白介素（IL-2）在體內(nèi)對淋巴細胞進行活化而達到LAK細胞的治療效果，實踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素（IL-2）半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素（IL-2）對機體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內(nèi)環(huán)境不利于LAK細胞的激活和擴增。

目前傾向于經(jīng)肝動脈途徑給藥，這樣可以增加局部有效細胞數(shù)量，減少LAK細胞用量，減輕毒副反應。有癌性胸腹水者可經(jīng)胸、腹腔內(nèi)給藥。阿地白介素（IL-2）與LAK細胞可以同時輸注，亦可經(jīng)外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細胞數(shù)量應達到次，8～10次為1個療程，阿地白介素（IL-2）用量為（1～3）×105U。

LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發(fā)熱、皮疹等。

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）：分離肝癌組織或癌周淋巴結中的淋巴細胞，經(jīng)體外IL-2誘導活化和擴增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對肝癌細胞產(chǎn)生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細胞比較，TIL的細胞來源不同，TIL的前體細胞絕大部分是細胞毒T淋巴細胞，能表達T細胞抗原，多數(shù)CD4、CD8陽性。TIL細胞經(jīng)IL-2誘導后，擴增能力強于LAK細胞，容易獲得所需要的效應細胞數(shù)。由于TIL細胞接受自體腫瘤抗原的持續(xù)性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細胞強50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細胞具有識別和殺傷作用。

TIL細胞輸入體內(nèi)后迅速分布在肺臟中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中達高峰，可維持5～9天。

由于TIL主要是利用患者瘤內(nèi)或癌旁淋巴結的前體細胞，所以臨床應用受到一定的限制。

綜述分享：小細胞肺癌的免疫治療

參考文獻：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z

FDA批準了化療聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab作為小細胞肺癌的一線治療，納武單抗和帕博利珠單抗作為小細胞肺癌的單藥三線治療。從此，免疫檢查點抑制劑登上了小細胞肺癌治療的舞臺。幾十年不變的治療策略終于迎來改變。

小細胞肺癌有自身的免疫學特點和分類。首先，小細胞肺癌的腫瘤突變負荷較高，已證實腫瘤突變負荷可以預測免疫治療效果，鑒于小細胞肺癌對化療敏感，可以促進免疫抗原的釋放，增加t細胞反應，這是將免疫治療和化療結合應用于小細胞肺癌的理論基礎之一。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受免疫治療前樣本里具有更多的浸潤性T細胞，治療效果越好。若在小細胞肺癌患者里面細分，調(diào)節(jié)性T細胞在未進展的患者中和更好的預后相關。CD45記憶性T細胞在腦轉移患者里面和更長的生存率相關?；加猩窠?jīng)性PNS的SCLC患者和患有內(nèi)分泌性副腫瘤綜合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副腫瘤綜合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用評分顯著提高，且具有CD4和CD8浸潤增加的趨勢，浸潤率更高，OS有所改善。而在廣泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的臨床結果。綜上，SCLC的腫瘤免疫浸潤和更好的治療結果有關。

初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)80％的SCLC腫瘤的PD-L1染色少于1％。這與SCLC中高的腫瘤突變負擔不一致，暗示SCLC腫瘤擁有獨立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，對于小細胞肺癌的免疫微環(huán)境，還需要進一步的了解。

SCLC細胞可分為四個主要的分子亞型。這些亞型可由RNA測序得到：

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表達為特征

2.SCLC-N,高水平的神經(jīng)源性分化因子1（NeuroD1)表達為特征

3.SCLC-Y,表達轉錄共激活因子YAP1

4.SCLC-P，表達POU2類結構域 2類轉錄因子3 (POU2F3)表達

未來的研究應明確這些SCLC亞型與免疫生物學特征之間的關系，并考慮選擇特定分子亞型的前瞻性臨床試驗設計。

最初的三期臨床試驗嘗試使用ipilimumab（CTLA-4單抗）聯(lián)合化療比較單純化療，結果不如人意。這項2016年的研究得出，免疫治療聯(lián)合化療組的OS,PFS,ORR并沒有提升。

隨后2018年的IMPower133帶來曙光，IMpower133是一項國際、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，評估在卡鉑和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1單抗）后，一線治療的療效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。結果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然沒有區(qū)別。不過，2019年3月18日，羅氏宣布，F(xiàn)DA已批準Tecentriq聯(lián)合化療(卡鉑和依托泊苷)，用于一線治療廣泛期小細胞肺癌。

2019年的CASPIAN試驗更進一步。患者被隨機分成三組：

1.durvalumab（PD-L1單抗）+Tremelimumab（CTLA-4單抗）+化療，化療4周期結束后繼續(xù)用durvalumab ±treme直到進展；

2.durvalumab? +化療，化療4周期結束后繼續(xù)用durvalumab直到進展；

3.化療4-6周期。

在durvalumab組中，患者接受至多4個周期的化療，而化療組允許至多6個周期的化療和預防性顱內(nèi)照射。與單用化療相比，durvalumab聯(lián)合化療能顯著提高患者的OS，并且這一臨床獲益具有統(tǒng)計學意義。相較于單純化療組的OS（10.3個月），durvalumab聯(lián)合化療組的OS達到了13.0個月。不光OS得以提升，ORR也具有優(yōu)勢（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的試驗略有不同，后者是非盲且允許使用順鉑，但這兩個試驗的生存數(shù)據(jù)幾乎相同。

這些結果表明，前期化療加上針對PD-1或PD-L1的ICI作為ES-SCLC患者的治療策略取得了成功。大約10%的SCLC患者會發(fā)展成PNS（副腫瘤綜合征），神經(jīng)系統(tǒng)的PNS被認為是自身免疫性后遺癥。考慮到自身模擬激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN聯(lián)合化療的患者中，未觀察到PNS或其他3、4級不良事件的顯著增加。此外，其他與治療相關的不良事件的類型和發(fā)生率與ICIs聯(lián)合化療的NSCLC患者相似。

一線維持治療的兩個臨床試驗結果都不盡如人意。2018年一項單臂二期試驗在廣泛期患者中，化療后使用K藥維持治療，然而PFS,OS,ORR都未得到顯著提升。隨后2019年的三臂三期試驗CheckMate451，比較O藥聯(lián)合ipilimumab，單藥O藥和安慰劑用于維持治療，OS,PFS無顯著提升，但在亞組分析里，化療后5周內(nèi)使用納武單抗的患者OS有提高，提示化療后短時間內(nèi)腫瘤抗原的暴露可以提高免疫治療的效果。

之前的NCCN并未對SCLC三線或后線治療提供具體建議，而是建議參加臨床試驗作為首選。真實世界的研究數(shù)據(jù)顯示，接受各種各樣三線治療的小細胞肺癌患者，其客觀緩解率（ORR）為21.3%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為2.6個月，中位總生存時間（OS）為4.4個月，1年生存率僅為11%。

FDA根據(jù)來自CheckMate 032的數(shù)據(jù)批準Nivolumab用于小細胞肺癌三線或一線以后的治療。CheckMate 032是1/2期，多中心，開放標簽研究入組研究，比較了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治療先前接受過化療治療的SCLC或其他晚期/轉移性實體瘤，無論其PD-L1水平如何。在109例接受三線或以后三線nivolumab單藥治療的患者中，ORR為11.9％。PFS中位數(shù)為1.4個月，OS中位數(shù)為5.6個月。

CheckMate331是一項III期臨床研究，對比納武利尤單抗（O藥）與化療二線治療小細胞肺癌的療效。對于整體患者來說，中位OS為O藥vs化療為7.5個月vs8.4個月，HR為0.86。該結果也宣告O藥二線治療SCLC的失敗ORR：對于整體患者來說，O藥vs化療為13.7%vs16.5%。O藥治療的有效率低于化療組，O藥使用的無進展時間低于化療組。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已經(jīng)證明，PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗（Keytruda）單藥療法在先前接受治療的廣泛期小細胞肺癌的中顯示出抗腫瘤活性。Keynote028中患者接受K藥10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K藥200mg，q3w。兩項研究中共83例符合療效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括腫瘤細胞免疫浸潤和PD-L1聯(lián)合陽性評分(CPS)≥1%的患者。在24例復發(fā)的SCLC患者中，ORR為33%，中位PFS為1.9個月，中位OS為9.7個月。在keynotes -158中，包括107例復發(fā)性SCLC患者，ORR為18.7%，PFS中位數(shù)為2個月，OS中位數(shù)為9.1個月。

IFCT-1603是隨機的II期臨床試驗，旨在評估一線鉑-依托泊苷化療后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位無進展生存期為1.4個月，化療為4.3個月。兩組之間的總生存期無明顯差異。中位總存活為9.5個月和8.7個月。Atezolizumab單一療法在復發(fā)性SCLC中未能顯示出明顯的療效。

綜上所述，盡管三線治療采用免疫療法單藥有優(yōu)勢，但是二線治療試驗都宣告失敗。因此FDA批準ICI單藥治療，包括O藥或K藥，僅在三線或更晚的情況下使用。

這個指標被認為可能是對ICIs反應的預測生物標志物，在SCLC患者的一線治療和維持治療以及二線或后期治療中都是如此。在腫瘤細胞或免疫細胞上PD-L1表達≥1%或≥5%的患者中，化療+atezolizumab單抗與化療+安慰劑組相比，OS無明顯改善。在腫瘤和免疫細胞PD-L1表達均<1%的患者中，接受化療加atezolizumab單抗與化療加安慰劑的患者OS均有統(tǒng)計學意義上的改善(中位OS分別為10.2個月和8.3個月)。這些不一致的發(fā)現(xiàn)提示，PD-L1表達對SCLC一線使用ICI合并化療的OS無預測作用。

PD-L1的表達也在二線或后期復發(fā)的ICI患者中進行了評估。在CheckMate 032，O藥單藥治療組中，PD-L1≥1%的患者的ORR為38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR為28%，不可評估的腫瘤患者的ORR為24%。在O藥 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg組中，這些亞組的ORRs分別為33%、36%和33%。相比之下，在O藥3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的這些亞組中，ORRs分別為60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二線化療后，53個可評估的標本中，只有1個標本有>1%的腫瘤PD-L1表達，因此排除了對其進行預測價值評估的可能性。

keynotes -028中≥1%的CPS是K藥治療的納入標準。這些患者的ORR為33%。一項調(diào)查K藥單藥治療療效的試驗，包括CPS低至0%的患者(CPS的評估方法與KEYNOTE-028相同)。將患者分為兩組:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分別為35.7%和6%，1年OS分別為53.1%和30.7%，OS的中位數(shù)為14.6個月和7.7個月。在PD-L1狀態(tài)不明的患者中，ORR為27%。由于小細胞肺癌中腫瘤細胞PD-L1的整體表達水平較低，因此，該免疫檢查點的表達不太可能對ICIs的有效性具有預測價值。

一份來自不同組織的實體腫瘤患者的腫瘤材料的分析報告顯示，包括8例SCLC患者在內(nèi)，在KEYNOTE-028接受K藥治療的患者中，TIL標記與ORR和中位PFS相關。這種TIL標記是基于一個18個基因的RNA表達，但是由于SCLC患者數(shù)量有限，很難對這種標記在SCLC患者中的預測效用做出具體的結論。

病人數(shù)目到目前為止非常小,需要進一步的驗證。

在CheckMate 032中，調(diào)使用配對的血液和預處理腫瘤樣本評估TMB。全外顯子組測序(WES)被用來量化TMB，<143突變?yōu)榈停?43 - 247突變?yōu)橹械?，?48突變?yōu)楦?。當比較接受O藥單藥治療的TMB 患者的療效時，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分別為5%、7%和21%;PFS中位持續(xù)時間為1.3個月、1.3個月和1.4個月;OS持續(xù)時間中位數(shù)分別為3.1個月、3.9個月和5.4個月;1年PFS無法評估，分別為3%和21%;1年OS分別為22%、26%和35%。對CheckMate032的O藥 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的數(shù)據(jù)分析顯示了類似的結果。同一TMB三分位數(shù)中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分別為22%、16%和46%;中位PFS持續(xù)時間分別為1.5個月、1.3個月和7.8個月;中位OS分別為3.4個月、3.6個月和22個月;1年PFS分別為6%、8%和30%;1年的OS分別為23%、20%和62%。來自于keynoteo -028中接受K藥治療的患者中，與Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位數(shù)之間存在統(tǒng)計學顯著相關，但TMB與PD-L1之間的相關性有限。由于本隊列中SCLC患者數(shù)量較少，因此很難從這一分析中得出TMB作為預測生物標志物的可靠結論。

在IMPower 133中，接受化療加atezolizumab單抗的254例無肝轉移的患者與僅接受化療的患者相比，OS獲益有統(tǒng)計學意義(中位OS分別為16.8個月和11.2個月）。III期RCT評估化療加ipilimumab與單純化療對初治ES-SCLC患者的療效時，無論是否存在肝轉移，OS均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。CheckMate 331中，364例無肝轉移的復發(fā)性SCLC亞組再次觀察到，與化療相比，O藥組的OS有顯著改善。

免疫治療位點一覽：免疫檢查點抑制劑(抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)、抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗體、 抗-TIM3抗體),雙特異性抗體(比如針對CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),設計T細胞療法(如抗-DLL3的CAR-T),腫瘤疫苗、抗增殖劑(AKT抑制劑)和DNA損傷修復療法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制劑,ATR抑制劑、WEE1抑制劑)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor.

TMB顯示出了一些作為反應率和OS的預測值的價值。分析材料(腫瘤與血液)和分析技術(WES與靶向基因檢測)的差異很關鍵;因此，TMB仍是進一步研究的潛在預測指標。

SCLC的挑戰(zhàn)仍然是獲得足夠的組織來進行實體腫瘤材料的分析。目前，其他潛在的預測生物標志物，如腫瘤基質PD-L1表達、CTCs和TIL標記，僅在一小群患者中進行了評估，因此排除了對其預測價值得出可靠結論的可能性。同樣，在指導ICIs的使用時，應謹慎解釋肝轉移的存在或不存在，因為該預測因子的有效性僅在亞組分析中評估過。使用多參數(shù)的組合預測療效,比如PD-L1+腫瘤突變負荷+其他有待確定因素，可能提供最好的治療策略。

雖然在使用免疫療法治療SCLC患者方面取得了進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標志物以及為ICIs疾病進展患者制定有效的治療策略方面仍有大量的研究工作要做。

免疫治療癌癥是否有效

? ? ? 免疫療法是近幾年一種新型的療法，它可以通過使用藥物，來解除腫瘤環(huán)境的免疫抑制，或者是增強免疫系統(tǒng)。通過免疫細胞回輸，將經(jīng)過處理的自體或者異體的免疫細胞輸入患者體內(nèi)，可以使腫瘤患者的自身免疫系統(tǒng)的能力得到提升，而且還會對患者體內(nèi)的腫瘤細胞實施消滅，最終可以實現(xiàn)預防腫瘤復發(fā)，治愈癌癥的目標。所以，免疫療法治療癌癥，具有比較好的效果。

? ? ? 人體中每時每刻都在發(fā)生著免疫戰(zhàn)爭——人類忠誠衛(wèi)士不斷地清除著人體內(nèi)可能出現(xiàn)的病變和衰老以及壞死的細胞。伴隨著顯微技術的發(fā)展，我們也終于可以看清楚免疫衛(wèi)士是如何工作的。

1、T細胞的“死亡之吻”

細胞毒性T細胞（也被稱為“殺手T細胞”）正在識別受病毒感染、癌變之類的“不正常細胞”，導致細胞死亡。整個動圖實際用時約為75分鐘。

2、免疫細胞和癌細胞的戰(zhàn)爭

在顯微鏡下“實地”拍攝一場免疫細胞和癌細胞之間的戰(zhàn)爭場面。

3、免疫細胞清除入侵的病菌

免疫細胞正在殺滅入侵的細菌。

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4、超萌的滅菌過程

中性粒細胞可以吞噬和消化有害病原體。圖中為中性粒細胞追擊金黃色葡萄球菌的過程。

5、免疫細胞穿過血管

免疫細胞也可穿過血管壁奔赴“戰(zhàn)場”，向炎癥和創(chuàng)傷組織處進軍、圍剿。

6、免疫細胞的死亡過程

免疫細胞死亡時也會膨脹、爆炸和分裂。

7、NK細胞殺死癌細胞

超高清顯微鏡下，NK細胞攻擊并消滅癌細胞的全過程：

NK細胞先從頭部開始進攻，癌細胞負隅頑抗：

有一位NK細胞突破重圍，瞬間大批部隊涌入，癌細胞瞬間瓦解：

人體內(nèi)的免疫戰(zhàn)爭無時無刻不在進行，也正是這些細胞一刻不停的堅守著自己的職責，我們才能健康生活。

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