廈門大學Science醫(yī)學：發(fā)布再生醫(yī)學重大突破

妙手生春 2024-06-05 13:48:21

2016年08月28日訊吞服一顆藥丸來修復(fù)一個器官有可能最終會成為現(xiàn)實

。避開傳統(tǒng)的支架

、材料和基于細胞的再生醫(yī)學策略，來自廈門大學

、北京大學的研究人員找到了一種小分子能夠特異地靶向Hippo信號通路中的關(guān)鍵信號分子激酶MST1 和MST2來促進組織細胞修復(fù)與再生。

廈門大學生命科學學院的周大旺（Dawang Zhou）教授

、鄧賢明（Xianming Deng）教授

，以及北京大學醫(yī)學部的云彩紅（Cai-Hong Yun）教授是這篇論文的共同通訊作者。鄧賢明教授的主要研究領(lǐng)域是化學生物學和藥物化學

。

周大旺教授長期從事Hippo信號通路在免疫細胞與組織穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)節(jié)機制的研究

。2015年2月，周大旺教授以及廈門大學生命科學學院的陳蘭芬教授領(lǐng)導研究人員證實

，Yap整合Hippo信號及未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）阻止了肝臟過度生長及腫瘤發(fā)生

。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature Communications雜志上（廈門大學Nature子刊發(fā)表癌癥研究新成果）。

云彩紅教授主要從事結(jié)構(gòu)生物學和結(jié)構(gòu)藥理學/三維結(jié)構(gòu)指導理性藥物設(shè)計研究

，研究興趣集中于腫瘤發(fā)病機理

、耐藥機理和靶向性抗癌藥物的研發(fā)。今年5月

，云彩紅教授Cell雜志上發(fā)表文章

，對2010年波恩萊茵弗里德里希？威廉大學Michael Famulok課題組發(fā)表在Cell雜志上的一項研究提出了質(zhì)疑

，指出缺乏證據(jù)表明CYTH2/ARNO是EGFR的直接胞內(nèi)激活因子（北大云彩紅教授Cell質(zhì)疑研究前論）

。

組織修復(fù)與再生醫(yī)學可解決采用功能組織替代受損組織這一重要的醫(yī)學需求。然而當前大多數(shù)的再生醫(yī)學策略都將焦點放在傳送生物材料和細胞上

，尚未深入挖掘具有良好特異性和安全性的藥物誘導再生的潛力

。

Hippo信號通過抑制細胞增殖和促進凋亡，是器官大小和再生的一個重要的調(diào)控因子

。哺乳動物Hippo的直系同源物：激酶MST1和MST2 （MST1/2）是這一信號通路的中心元件

，因此是藥物誘導組織再生的一個有力的候選靶點。

在這篇文章中

，研究人員報告稱采用基于酶聯(lián)免疫吸附試驗的高通量生物化學分析

，發(fā)現(xiàn)了一種可逆的選擇性MST1/2抑制劑：4-（（5,10-dimethyl-6-oxo-6,10-dihydro-5H-pyrimido[5,4-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-yl）amino）benzenesulfonamide （XMU-MP-1）。共晶結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系證實XMU-MP-1擊中MST1/2

。XMU-MP-1阻斷了MST1/2激酶活性

，由此激活了下游效應(yīng)器Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein

，YAP），促進了細胞生長

。

XMU-MP-1在體內(nèi)顯示極好的藥物代謝動力學

，以1-3 mg/kg的劑量腹腔內(nèi)注射XMU-MP-1，研究人員證實在急性和慢性肝損傷小鼠模型中均能促進小鼠腸修復(fù)以及肝修復(fù)和再生

。相比于運載工具處理對照組

，在Fah缺陷小鼠模型中XMU-MP-1處理顯示顯著更大的人類肝細胞增殖速率，表明XMU-MP-1處理可能促進了人類肝臟再生

。

因此

，藥物調(diào)節(jié)MST1/2激酶活性提供了一種增強組織修復(fù)和再生的新方法，XMU-MP-1可作為開發(fā)靶向再生療法的首個先導藥物

。