減少骨髓移植副作用的新策略(如何看待影響間充質(zhì)干細胞療效的幾大因素)
妙手生春
2024-06-06 20:11:02
減少骨髓移植副作用的新策略
2016年08月21日訊 最近
，德國的科學家開發(fā)出了一種新的方法
，可以防止白血病和淋巴瘤病人在骨髓移植后患上移植物抗宿主?div id="d48novz" class="flower left">
。℅vHD）
。
干細胞移植是目前根治白血病的唯一辦法
，約有一半的白血病患者在接受了干細胞移植后會患上移植物抗宿主癥
。早在2012年
，科學家能夠將供體免疫細胞的注意力從這些重要器官上轉移開，而去完成它們本來的使命
。華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員在對小鼠進行白血病研究的過程中，成功緩解了這種干細胞移植帶來的致命并發(fā)癥
。
在2013年11月30日的《柳葉刀-腫瘤》雜志上發(fā)表的一項最新研究中
，密歇根大學的研究者們
，首次將伏立諾他和移植術后標準藥物結合起來
，用來防止移植物抗宿主疾病，降低移植術的副作用
。
盡管研究人員努力讓患者與基因相似的捐贈者相匹配，但是預測一名干細胞移植受者是否將會發(fā)展有可能致命的移植物抗宿主?div id="4qifd00" class="flower right">
。℅vHD
，當供體的免疫系統(tǒng)攻擊受體的身體時會發(fā)生這種情況）
，仍然是幾乎不可能的
。2014年12月在《Frontiers in Immunology》雜志發(fā)表的兩項研究，支持利用新一代DNA測序和數(shù)學建模
，不僅可以了解干細胞移植臨床結果中觀察到的可變性，也為更多沒有相關供體的患者提供了一個理論框架
，使得他們的干細胞移植成為可能
。
骨髓移植可以治愈各種類型的白血病和淋巴瘤
，因為來自捐贈者骨髓的造血干細胞
，可以發(fā)展成為能夠殺傷腫瘤細胞的免疫細胞。但是
，供體來源的免疫細胞也可能會攻擊移植受體的健康組織，從而產(chǎn)生不同的
、有時甚至嚴重的GvHD癥狀
。避免GvHD的方法之一是，共同移植大量的調(diào)節(jié)性T細胞（T reg細胞）
，這類免疫細胞可以抑制供體細胞對健康組織的影響
，同時保持其殺死腫瘤細胞的能力。但是
，這種方法是具有挑戰(zhàn)性的，因為T reg細胞首先必須從捐贈者的外周血或骨髓中得以分離出來
，然后在實驗室培養(yǎng)
，才能產(chǎn)生足夠的移植數(shù)量
。
該研究小組在Andreas Beilhack和Harald Wajant的指導下
，設計了一種可供選擇的方法，防止移植小鼠患上GvHD
，從而開發(fā)出一種名為STAR2的蛋白質(zhì)，能夠刺激移植受者的T細胞在體內(nèi)的形成
。用STAR2預處理的小鼠在免疫細胞移植后
，可免于患上GVHD。然而
，供體來源的細胞仍然保留了殺死受者淋巴瘤細胞的能力。
STAR2通過特異性地與一個稱為TNFR2的細胞表面蛋白結合而起作用
，激活信號通路
，增加T細胞的數(shù)量
。Beilhack及其同事發(fā)現(xiàn)，略加修改的STAR2版本
，對于人類T細胞有相似的效果
，這表明該方法也可以在白血病和淋巴瘤患者接受骨髓或造血干細胞移植后
，防止GvHD的發(fā)展
。Beilhack說：“此外，這種策略可能也有利于其他病理狀態(tài)--其中調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量升高是合乎需要的
，如自身免疫性疾病和實體器官移植
?div id="jfovm50" class="index-wrap">！?/p>
如何看待影響間充質(zhì)干細胞療效的幾大因素
MSC的臨床研究風風火火開展了許多年
，卻無法取得可信服的治療結果。研究者開始冷靜反思：具有治療功能的間充質(zhì)干細胞為何會臨床治療無效
？
間充質(zhì)干細胞（MSC）是臨床應用的明星之一
，已經(jīng)有很多很多報道間充質(zhì)干細胞嘗試治療多種疾病。這里說的能“治療”多種疾病
，但不代表MSC就是這些疾病的最佳或唯一選擇，也不代表MSC能治好這些疾病
，只能說有研究者嘗試過MSC治療這些疾病
。有些確實就沒有效果，有些效果還挺不錯
。如果沒效
，那就探討是否屬于適應癥，MSC并非包治百?div id="d48novz" class="flower left">
。蝗绻行?div id="d48novz" class="flower left">
，那就探討如何優(yōu)化
，做到最佳
。
影響MSC的療效
，有很多因素，本文主要幾個關鍵影響因素
；其他影響因素還包括疾病類型、疾病進程
、實施醫(yī)生的醫(yī)療技術
、醫(yī)院整體實力水平等等。
MSC相關的關鍵影響因素：細胞質(zhì)量
、注射途經(jīng)
、最佳劑量、治療時機
。大概這四個因素
。
1，細胞質(zhì)量
不同廠家生產(chǎn)出來的同一種藥物
，質(zhì)量之間存在一些差異，尤其是進口藥和國產(chǎn)藥相比較
，我相信大家都沒什么意見
。同樣的情況也存在不同的干細胞公司。
先來大概定義一下 “細胞質(zhì)量” 指的是什么
？
我認為細胞質(zhì)量指單位細胞或單個細胞所對應的生物學效力
；效力越高，細胞質(zhì)量越好
。那么，什么是生物學效力（Biological Efficacy
，也可以縮寫為bio-efficacy）
？
先來理解什么是效力，英文單詞是efficacy
，不是effectiveness，effectiveness是指效果
。
效力包括強度（strength）和效果（effectiveness）兩個因素
，即相同強度（一般指濃度）下所取得的效果
。因此
，我們談效力的時候，一定是要明確到做具體的事情
。效力這個概念廣泛用于生物界，包括殺蟲劑
、藥物
。這個概念也引用到干細胞領域。比如《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》就提到生物學效力試驗用于判斷干細胞制劑與治療相關的生物學有效性
。
因此，討論MSC的細胞質(zhì)量或生物學效力
，就離不開具體的適應癥
。我們應該在一個適應癥范圍內(nèi)談論這個效力如何如何。比如
，MSC同時具有免疫抑制和促進血管再生的功能，分別治療兩大類不同的疾病
，那么相對應的就有兩個生物學效力指標
。
但是，現(xiàn)在的MSC基礎和臨床研究尚未進入這個細分的領域
，這里就籠統(tǒng)的談一談細胞質(zhì)量和哪些因素相關
。
有一些參數(shù)可以反映間充質(zhì)干細胞的質(zhì)量，比如細胞活率
、供體特性
、克隆形成能力
、細胞大小、免疫抑制能力和細胞因子分泌量
。這里簡要介紹細胞活率和供體特性
。
1、細胞活率（cell viability）
這個好理解
。就是MSC進入人體之前
，MSC針劑里還有多少MSC是活的？在文獻中明確提及MSC的細胞活率的情況不多見
。不同的臨床研究所用的細胞活率有所不同
，細胞活率有>80%，有>85%
，有88.2± 6.1%，有90%-97%
，有>92%
，有>95%，還有存在>70%的情況
。不少國外的文章提到的細胞活率低于90%
，所以別慣性思維地認為國外的干細胞質(zhì)量就是好。
活率90%以上的細胞制劑和活率只有70%的細胞制劑
，相同的疾病情況下
，治療效果難免會有較大的差異。畢竟
，MSC需要活著
，而且還要扛過肺部的清除
，才能很好地發(fā)揮治療作用
。
所以，細胞活率真的很重要
！
2、供體特性
供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”
。
（1）供體年齡
供體年齡是一個很重要因素
，因為來自年輕供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力
，而年齡較大的成年來源的MSC具有較低的增殖能力
。從年齡上來講，臍帶、臍帶血和胎盤應該最具優(yōu)勢
，乳牙牙髓次之
，而骨髓和脂肪就相對年齡大點了。我個人非常不建議45歲以上的人群作為MSC的供體去抽骨髓和吸脂肪來獲取MSC
。
年齡越大
，在骨髓中的干細胞就越少：剛出生時，骨髓1萬個單個核細胞中就有1個是MSC
；30歲時
，MSC的數(shù)量減少到骨髓25萬個單個核細胞中才有1個MSC；到80歲時
，MSC的數(shù)量就更少了，骨髓200萬個單個核細胞才有1個MSC
。
性別可能對MSC的某些功能有影響
。比如有研究顯示女性來源的MSC表達更高水平的IFN-γR1和IL-6β，從而具有更強的免疫抑制能力
。
那么，不同來源之間的MSC有什么功能特性上的差異
？
不同組織來源的MSC具有某些差異性
，主要體現(xiàn)在MSC的增殖速度、分泌的細胞因子譜和免疫調(diào)節(jié)能力
。
（2）供體的身體狀況
有不少研究證明疾病也會影響自體間充質(zhì)干細胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者
，其自身骨髓的MSC出現(xiàn)功能異常
，包括增殖速度減慢
、克隆形成能力降低
、免疫抑制能力下降、分泌生長因子的數(shù)量減少等等病理變化
，使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。
理論上
，有可能存在某種先天性基因變異
，導致MSC的功能出現(xiàn)缺陷，那么患者出生時的臍帶
、臍血和胎盤來源的MSC也不適合自體治療。但是
，目前還沒見到這樣的文章報道
，只是理論上存在這種可能性。
是不是所有的患者骨髓MSC都有病變
？估計也不是，可能疾病早期
，患者骨髓MSC的功能并未受到損傷
。
先有疾病，后導致骨髓的MSC出現(xiàn)功能缺陷
？還是先出現(xiàn)MSC的功能缺陷，后導致疾病的發(fā)生
？這是一個很有意思的課題
，有待科學家們的努力
。
2
，注射途徑
臨床應用的報道很多很多，本文著重討論臨床研究的人體數(shù)據(jù)
，略帶動物研究的數(shù)據(jù)
。
動物實驗和臨床研究中間充質(zhì)干細胞經(jīng)不同的注射途經(jīng)進入體內(nèi)的分布動力學內(nèi)容
，并根據(jù)大量的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)
，提出非著名的比喻性質(zhì)的論斷：米飯能填飽肚子，但是一粒米飯能填飽肚子嗎
？
期待干細胞臨床研究工作者，認真思考這個非著名的論斷
，好好設計間充質(zhì)干細胞的臨床研究方案
。
MSC在人體內(nèi)分布的研究數(shù)據(jù)極少，估計是考慮到標記物的安全性問題
。
1、靜脈注射（全身性輸入）
靜脈注射是最常用和最簡單的途徑
，并且允許輸入大量的MSC
。
靜脈注射最大的弊端就是肺部能清除超過60%的MSC，造成趨化到損傷部位發(fā)揮治療作用的MSC數(shù)量減少
。這是為何
？肺血管系統(tǒng)的特性，允許直徑小于5μm的微?div id="4qifd00" class="flower right">
；蚣毎耆ㄟ^
，而阻擋大部分直徑超過20μm的微?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蚣毎?div id="jfovm50" class="index-wrap">。人臍帶來源的MSC細胞直徑大部分集中在14-20μm的范圍。
人臍血來源的MSC比人骨髓MSC容易通過肺臟
，而且年齡越大的供體，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滯留
；在肺部滯留的MSC細胞數(shù)量
，與MSC細胞表面表達的整合素α4和α6密切相關，表達量越高
，越不容易在小鼠肺部滯留。但是
，如果MSC聯(lián)合整合素抗體給患者使用
，那么需要評估整合素抗體靜脈注射所帶來的風險。
在兩項小型人體臨床研究中
，使用銦標記的MSC外周靜脈輸入患者體內(nèi)，盡管早期在肺部發(fā)現(xiàn)了大部分信號
，但48小時后大部分信號轉移到脾臟和肝臟
。MSC靜脈輸入體內(nèi)10天后，至少尚有約50%的MSC存留在體內(nèi)發(fā)揮作用
，而肺部只有不到5%的滯留量
。
因此，我們不能單獨依靠動物研究
，需要結合臨床研究來優(yōu)化MSC的最佳治療方案
。
有意思的是，給大鼠靜脈注射MSC后
，96小時后給與檢測，低氧環(huán)境增加MSC在肺部的滯留
，而減少MSC在肝臟
、脾臟和腎臟的數(shù)量。
以此看來
，患者使用MSC時
，最好是提高肺部的血氧分壓，至少是正常氧氣含量的環(huán)境里
。
2
、局部介入注射
局部介入注射
，包括聯(lián)合生物材料的應用（例如用于矯形障礙的骨支架）、用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊髓鞘內(nèi)注射
、用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣管內(nèi)注射
，都有利于MSC避開肺部的清除。
（1）脊髓鞘內(nèi)注射
MSC應用的另一個常見輸入途經(jīng)是脊髓鞘內(nèi)注射
。
MSC的脊髓鞘內(nèi)注射常見于治療神經(jīng)病變類疾病，包括中風
、腦癱
、自閉癥等，并且此技術亦可以應用于大多數(shù)兒童（包括早產(chǎn)兒）
。
據(jù)報道，臍帶來源的MSC鞘內(nèi)注射到8對伴有腦癱的雙胞胎患兒
，所有患者間隔3-5天接受4次鞘內(nèi)注射
，每次（1.0-1.5）×10*7個MSC，經(jīng)治療6個月后運動功能明顯改善
。另一臨床研究顯示異體MSC進行靜脈和/或鞘內(nèi)注射，可以提高腦癱患兒的肌張力
、力量
、語言、記憶
、認知能力等
。
全身麻醉下鞘內(nèi)注射MSC時，會出現(xiàn)與輸注相關的不良反應
，發(fā)燒和嘔吐最常見，甚至出現(xiàn)比較嚴重的癲癇發(fā)作
；但所有癥狀在72小時內(nèi)自發(fā)消退
，在6個月的隨訪期內(nèi)沒有出現(xiàn)進一步的并發(fā)癥
。有推測發(fā)燒和嘔吐可能與全身麻醉有關
。
（2）腦實質(zhì)內(nèi)微注射
在MSC治療腦癱的臨床研究中
，研究者評價了鞘內(nèi)注射聯(lián)合腦實質(zhì)微注射MSC治療腦癱的可行性和有效性。在這個臨床研究中
，自體骨髓MSC在體外培養(yǎng)至4-5代，每次注射使用2X107的MSC劑量
；所有患者均接受鞘內(nèi)MSC
，但年齡較大或頭顱較大的患者（5歲或頭圍50 cm或更大），先接受2次鞘內(nèi)注射
，再進行立體定向手術接受了腦實質(zhì)內(nèi)MSC微注射治療；所有患者的總運動功能評分均有不同程度的提高
，但腦實質(zhì)內(nèi)微注射并未帶來額外的益處
。研究者只是觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，但沒有更嚴重的不良事件
。
骨髓MSC在大腦缺血區(qū)域周邊局部注射治療中風（發(fā)病超過6個月）的臨床研究
，共18名患者，所有患者不開展康復治療
，經(jīng)過1年的觀察和評價（ESS、NIHSS
、mRS和F-M總評分和運動功能評分）
，各種評分得到改善；但是
，所有的患者都出現(xiàn)了不同程度的由于局部注射導致的副作用（經(jīng)分析和MSC無關），包括頭疼
、惡心嘔吐
、抑郁、肌張力增高
、疲勞、血糖升高
、C反應蛋白升高
。
所以，謹慎考慮腦局部微注射MSC這種治療方式
！
（3）氣管內(nèi)注射
早產(chǎn)兒常伴隨著支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的風險
。一個小規(guī)模的臨床實驗驗證MSC干預早產(chǎn)兒BPD的可行性。這9名平均妊娠25.3周的早產(chǎn)兒的平均體重為793克
；前3名BPD患兒的MSC劑量為1X10*7/kg
，后6名BPD患兒的MSC劑量為2X10*7/kg；治療7天后
，支氣管分泌液中的炎癥因子濃度明顯下降，呼吸嚴重程度評分（Respiratory Severity Score）改善明顯
。
發(fā)生BPD風險的嬰兒通常需要在出生時或出生后不久進行氣管插管以進行機械通氣和表面活性劑替代治療
，為MSC治療提供了簡便的輸入途徑。然而，目前的臨床實踐是在嬰兒的醫(yī)院療程（通常是幾天）中比在歷史上（數(shù)周至數(shù)月）更早地移除氣管導管
。在這種情況下
，MSC的靜脈注射可能是氣管內(nèi)輸入的可接受的替代方案，因為即使靜脈輸入MSC
，MSC也可能被“捕獲”在肺血管系統(tǒng)中。
（4）結合生物支架
干細胞結合生物支架治療難治性疾病
，尤其是神經(jīng)損傷性疾病
，是一個新的治療手段。關于這方面的詳細內(nèi)容可參考本公眾號的文章《盤點：再生醫(yī)學中干細胞和新材料的研究和應用》和《生物材料：讓干細胞再生療法離現(xiàn)實更近》
。
有報道使用自體骨髓MSC聯(lián)合脫礦骨基質(zhì)支架，3個月后能實現(xiàn)約50％的骨缺損填充
，不適合普遍臨床應用
。另外，也有研究顯示在沒有骨支架的情況下實現(xiàn)了79.1％的填充
，但使用的MSC在體外經(jīng)過成骨誘導的培養(yǎng)處理，表明細胞比其支持結構更重要
。使用供體骨作為生長刺激因素可能有助于MSC用于顱骨重建
。
南京鼓樓醫(yī)院開展臨床研究，MSC結合膠原支架進行子宮內(nèi)移植
，治療子宮腔黏連，30個月后
，26名患者中的10名成功受孕
，8名孕婦順利產(chǎn)下寶寶
，1名孕婦懷孕3個月，1名孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)
。
MSC結合生物支架，是一個很好的應用方向
，有待更好的研究進展
！
3，最佳劑量
MSC的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴重程度以及輸入途徑
。
在MSC的臨床研究和應用中，細胞劑量可能屬于最無厘頭的和最體現(xiàn)不出科學性的一個環(huán)節(jié)了
，即使有一些臨床研究涉及劑量爬坡實驗
，但也不是基于動物實驗的基礎。
由于MSC和傳統(tǒng)藥物的特性差異巨大
，具體表現(xiàn)至少有2點。①在MSC進入體內(nèi)后
，不符合傳統(tǒng)藥物典型的分布和代謝模型
；傳統(tǒng)藥物屬于被動分布，而MSC具有主動趨化到損傷部位的功能
，MSC在健康機體和疾病機體的體內(nèi)分布也不一樣
。②傳統(tǒng)藥物的動物實驗需要多次給藥維持穩(wěn)定的血藥濃度，而MSC的動物實驗常常是單次注射
，以至于MSC的臨床研究也常常采取1次注射的方案
。實際上，MSC的單次注射并不能取得良好的穩(wěn)定的長期的治療效果
，即使短期內(nèi)有明顯改善
。
對于某種疾病，在臨床前的研究中
，動物實驗并沒有充分證明MSC起效的最低劑量和最大飽和劑量
，而且不同實驗室的細胞劑量存在差異。不同實驗室的培養(yǎng)系統(tǒng)
、MSC的來源屬性等因素
，常常導致MSC的質(zhì)量存在差異，直接影響了MSC的動物實驗和臨床研究的結果（見下圖）
。因此，MSC的臨床前研究的數(shù)據(jù)并不能很好地指導臨床研究的方案確定。
在目前的臨床研究中
，MSC的使用劑量范圍非常大
，每名患者使用的MSC細胞數(shù)從四千多個MSC到上億個MSC不等。
局部介入的治療方式
，最低的劑量出現(xiàn)在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中，韓國和法國各一項臨床研究用量為4500多個MSC
。介入治療最高的劑量出現(xiàn)在中國的一項臨床研究
，為MSC治療糖尿病肢體大皰病，細胞用量為8.6億
；第二高劑量為2億個MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超過1億的臨床研究還有：1.2億MSC治療克隆氏病腸瘺
、1億MSC關節(jié)腔注射治療膝骨關節(jié)炎的
、1億MSC治療缺血性心肌病。
靜脈輸入的細胞劑量相對比較穩(wěn)定
，常常采用每公斤體重數(shù)百萬級的MSC，即（1-10）x10*6/kg
。靜脈輸入最高的劑量為與造血干細胞造血干細胞共移植的10x10*6/kg，按照60公斤的體重
，那也是需要6億個MSC了
；還有治療GVHD的8x10*6/kg
。靜脈輸入最低的劑量出現(xiàn)在MSC和造血干細胞共移植的臨床實驗中
，為0.3x10*5/kg。
2009年Prochymal（骨髓MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗的失敗
，是MSC臨床應用的一個災難性事件
，幾乎否定了MSC的臨床療效
。Prochymal來源于健康人的骨髓
，而MSC本身具有很強的免疫抑制能力，然而
，為何Prochymal卻在3期臨床試驗中因療效不能明顯優(yōu)于對照組
？
當時Prochymal的適應癥為激素抵抗性難治性GVHD
，本身這個適應癥就是非常棘手
，如果Prochymal不優(yōu)化治療方案，尤其是劑量方面突破常規(guī)思維
，那么失敗在所難免
。
后來提高MSC細胞劑量到5x10*6/kg和8x10*6/kg，治療激素抵抗性難治性GVHD的效果優(yōu)于2009年之前的療效
，使得英國和歐盟的治療指南推薦MSC作為治療2-4級急性GVHD的三線治療藥物
。但是Prochymal依然未得到美國FDA的認可。有意思的是
，2016年有一篇Meta分析的文章提出 “劑量”這個因素并未影響MSC治療急性GvHD患者的生存率
。
雖然有專家認為5x10*6/kg和8x10*6/kg為高劑量
，但是目前尚未對何種劑量定義為“高劑量”進行討論和證明
。如果把MSC看作為“藥品”，那么肯定存在一個范圍
，在這個范圍內(nèi)
，劑量越高效果越好
；然后達到一個飽和劑量后
，繼續(xù)提高細胞劑量，并不能帶來更多的療效
，反而可能帶來一些不良反應
。
文獻分析標準：①臨床研究文章來源于pubmed和clinicaltrials
；②只分析臨床研究中是用“間充質(zhì)干細胞（MSC）”的文章
，不采用骨髓或臍帶“單個核細胞（MNC）”的文章。
4
，治療的時機
MSC輸入的時間也很重要：MSC應該是預防還是治療
？
疑難重癥的治療中
，MSC被寄予厚望
；但這些疑難重癥的疾病模型難于模擬臨床實際情況。動物實驗中
，經(jīng)常是剛剛注射完誘導疾病建立模型的藥物后
，就立即給與MSC治療
。比如MSC治療急性肝衰竭的豬實驗
，在注射誘導疾病的藥物2小時內(nèi)給與MSC經(jīng)肝門靜脈介入治療，效果非常顯著
；還有小鼠實驗
，用四氯化碳誘導急性肝衰竭，24小時內(nèi)即刻給與MSC脾內(nèi)注射治療
。
在臨床研究中
，也存在疾病尚未出現(xiàn)時給與MSC治療的情況。MSC和造血干細胞共移植最為常見
，MSC能減少造血干細胞移植后出現(xiàn)排異反應（GVHD）和增加造血干細胞移植的存活率
，非常適合異體造血干細胞移植（骨髓移植）中配型達不到6個位點配對的情況
。這時候
，MSC起到輔助治療的角色，為造血干細胞移植治療保駕護航
。
MSC促進糖尿病足的愈合
，而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生
，這提示MSC能抑制疤痕組織增生
，不僅適用于皮膚創(chuàng)傷的治療（包括整形外科），還適用于開創(chuàng)性手術預防術后疤痕增生
，比如最常見的腹腔術后腸粘連
。需要注意的是
，MSC的應用時機
，因為MSC并不能消除疤痕組織，只是預防疤痕組織的出現(xiàn)
。
細胞類藥物和傳統(tǒng)化學藥物非常不同的一點
，那就是細胞是活的
，而化學藥物是死的。MSC作為活的細胞
，進入到機體
，必定會與機體內(nèi)的微環(huán)境相互作用。微環(huán)境有利于MSC更好地發(fā)揮治療作用
，還是限制了MSC的治療功能？本公眾號的《如何看待微環(huán)境對間充質(zhì)干細胞治療的影響
？》一文對這些問題進行了深入探討和分析
。
在這里簡而述之，那就是在病理狀態(tài)下
，缺血缺氧微環(huán)境有利于MSC分泌更多的生長因子
，而且炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進MSC分泌細胞因子（IL-1A、RANTES
、G-CSF）
，但是總體來講，炎癥環(huán)境對MSC的影響是弊大于利
。因為炎癥因子同樣能導致MSC死亡
，炎癥環(huán)境還能提高MSC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達
，增強了MSC的免疫原性
，被免疫細胞所識別，加速了MSC的清除
。
國內(nèi)的一項MSC治療肝衰竭的臨床研究中發(fā)現(xiàn)
，肝衰竭體內(nèi)過激炎癥反應的環(huán)境抑制了MSC的活性
，限制其治療肝衰竭的療效
；相反，較低的體內(nèi)炎癥環(huán)境有益于MSC定植
、存活和肝細胞再生
。國內(nèi)的另一項MSC治療類風濕性關節(jié)炎的臨床研究
，研究者先給患者注射劑鹿瓜多肽
、丹參酮Ⅱa前期干預治療7天，再給與MSC治療
；和單獨的MSC治療組相比
，鹿瓜多肽和丹參酮Ⅱa前期干預后再聯(lián)合MSC治療，具有更顯著的治療效果
，包括降低炎性細胞因子、調(diào)節(jié)免疫
、改善微循環(huán)和病損組織的修復[4]
。
又比如，國外的多中心臨床研究
，在用骨髓MSC治療類固醇無效的兒童GvHD的臨床試驗中，在疾病病程早期（開始類固醇治療后5-12天）使用MSC治療比較晚期治療（開始類固醇治療后13-85天）的療效更好（完全有效率78％對52％）
。
MSC也被應用于腎臟器官移植的臨床研究中
，發(fā)現(xiàn)在移植前給與MSC輸入治療，有利于減少器官移植后出現(xiàn)的排異反應
，促進器官移植的成活率和恢復器官的功能
。當然
，在肝臟移植后出現(xiàn)免疫排異反應，MSC也是可以發(fā)揮免疫抑制作用
。
這些臨床研究的結果給我們一個很明顯的提示，那就是MSC的治療時機非常重要
，甚至會影響到治療效果
，雖然研究治療時機對療效影響的臨床研究極少。
隨著疾病從發(fā)病到急性發(fā)展到慢性階段
，臨床過程中可能存在一個時間窗
，適合MSC發(fā)揮最佳的治療功能
。
更重要的是
，不應該期待MSC單獨治療就能發(fā)揮良好的治療效果，疑難重癥都需要綜合治療
。那么
，MSC是主力發(fā)揮治療作用還是輔助治療？這很可能取決于具體的疾病
。比如造血干細胞治療血液腫瘤，造血干細胞是主角
，MSC是輔助治療
；器官移植，MSC也是輔助治療
。免疫排異反應（包括GVHD和器官移植的排異反應）的治療中
，MSC就是主角
，發(fā)揮主力治療作用
。
5，小結
MSC具有多重功能
，比如有免疫抑制功能
、促進機體組織器官的修復功能、促進血管新生/再生、支持造血干細胞的增殖和分化等
，因而MSC的臨床適應癥比較廣
。
甚至有大鼠實驗發(fā)現(xiàn)MSC能增強機體抵抗細菌的感染和促進細菌的清除。一項MSC治療難治性艾滋病的臨床研究顯示MSC能增強抗HIV病毒藥的效果
。因此
，MSC治療難治性細菌和病毒感染方面，也是一個有意思的研究領域
。
MSC還能給我們帶來什么樣的驚喜
？
因此，MSC治療的核心問題不是“MSCs治療有效嗎
？”而是：“我們?nèi)绾蝺?yōu)化MSC療法的療效
，同時避免不良反應
？
骨髓移植，捐獻者有危險嘛？
任何手術都是有風險的，骨髓移植當然也是這樣
，只不過現(xiàn)在骨髓移植的相應技術已經(jīng)比較成熟了，如果是捐獻的那個人
，他的風險是比較低的
，因為他并不需要承擔什么特別高的風險，它本身的身體狀態(tài)沒有問題
，
它是一個健康人，他只是把自己的骨髓分出去一部分而已 ，這會影響他未來的身體狀態(tài)
。
做骨髓捐獻的，它會影響你身體的元氣
，說的通俗一點就是它會影響你身體的營養(yǎng)
，正常供應正常人頭發(fā)，到了50歲乃至到了60歲才會變白
，但如果說你做了骨髓的捐獻，你比正常人頭發(fā)白的時間要長的多
，因為你的身體沒有那么多營養(yǎng)的供應了你的身體骨髓
，雖然是可以發(fā)生的，但是它的規(guī)模已經(jīng)不像天生的那么大了
，
細胞的再生能力會受到影響，你的身體健康狀態(tài)自然會受到影響 ，所以大部分人不是自己親生的親人
，都不會做骨髓的捐獻
。
幫助其他人固然是個好事，但是幫助其他人的經(jīng)理
，在不影響自己的情緒下
，大部分人都會受到骨髓捐獻的影響
，你把自己的骨髓捐獻給了另外一個人
，確實拯救了一個人，得看你怎么想的吧
，因為這件事情有好處有壞處
，如果是你的親人，你可能大部分的情況下都是毫不猶豫的同意的
，
但如果是一個陌生人呢，你愿意犧牲自己未來的一些健康的程度來拯救一個人的思考這個問題。
開頭就就說了
，任何手術做起來都有風險，只不過是捐獻骨髓的這個人他本身承擔的風險比較低而已
，因為他的身體各個系統(tǒng)運轉都是正常的
，
只要及時止血，然后手術的過程都是安全無菌的，他就是需要一段時間的修養(yǎng)，并不會對他的生命造成威脅。
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