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    中外學(xué)者提出腫瘤進(jìn)化新觀點(腫瘤是如何形成的)

    佚名 2024-06-06 20:12:13

    中外學(xué)者提出腫瘤進(jìn)化新觀點

    2016年08月21日訊 正如大多數(shù)癌癥,三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞在其基因組中有異常數(shù)量的染色體或DNA拷貝數(shù)畸變(CNAS)

    。最近
    ,一項新的研究利用單細(xì)胞測序技術(shù)
    ,對于“CNAS如何以及何時影響腫瘤的形成和生長”提供了前所未有的細(xì)節(jié)
    ,這一信息對于癌癥的診斷和治療可能產(chǎn)生顯著的影響。

    這一研究結(jié)果發(fā)表在8月15日的《Nature Genetics》

    ,對于流行的觀念--“隨著時間的推移CNAS緩慢而逐漸的發(fā)生”
    ,提出了挑戰(zhàn)。相反
    ,這些研究結(jié)果顯示
    ,染色體變化發(fā)生在腫瘤生長早期階段的短時間斷性“爆發(fā)”。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究人員
    ,也參與了這項研究工作

    這篇論文的通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的遺傳學(xué)教授Nicholas Navin博士指出:“目前的模型主張

    ,CNAs是在較長的時間內(nèi)逐漸按順序獲得的
    ,從而導(dǎo)致了腫瘤相繼更惡性的階段。另一種模式是間斷的進(jìn)化
    ,在該過程中,CNAs是在短暫的危機中獲得的
    ,其次是形成腫瘤的穩(wěn)定的克隆擴(kuò)增
    。我們的研究表明,間斷的拷貝數(shù)演變在TNBC患者中很常見
    ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">!?/p>

    Navin的研究支持“爆發(fā)”模型,并論證了CNAs多數(shù)是在腫瘤發(fā)展的早期階段獲得的

    。這一發(fā)現(xiàn)是很重要的
    ,因為大多數(shù)的基因組研究都集中在一個單一的時間點,在一個腫瘤被手術(shù)切除后
    ,從而使得我們很難研究腫瘤生長過程中的染色體進(jìn)化的自然史

    這一發(fā)現(xiàn)也表明,其他癌癥也可能表現(xiàn)出類似的CNA行為

    。Navin說:“我們在癌癥(如前列腺癌
    、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌)的初步數(shù)據(jù)表明
    ,拷貝數(shù)進(jìn)化的一個間斷模型
    ,也可能在其他實體腫瘤中發(fā)揮作用。這種模式對于我們關(guān)于腫瘤生長動態(tài)的進(jìn)化理解
    ,以及對于TNBC患者的臨床診斷和治療
    ,都有著重要的意義。”

    正如沒有任何兩個人具有相同的遺傳構(gòu)成一樣

    ,2014年Navin帶領(lǐng)的一項研究表明
    ,乳腺癌患者中沒有任何兩個單一的腫瘤細(xì)胞具有相同的基因組。這項研究發(fā)現(xiàn)對于乳腺癌的診斷和治療或許會產(chǎn)生重要的影響
    。這一研究還有可能幫助對抗乳腺癌患者中形成化療耐藥

    新一代測序技術(shù)(NGS)大大增進(jìn)了我們對疾病(比如癌癥)的理解

    。不過NGS的研究對象是細(xì)胞群體
    ,會掩蓋細(xì)胞之間的異質(zhì)性。正因如此
    ,單細(xì)胞測序(SCS)技術(shù)受到了越來越多的關(guān)注
    。今年4月,Navin博士帶領(lǐng)的研究小組
    ,開發(fā)了首個用于單細(xì)胞DNA測序的突變檢出程序--Monovar

    腫瘤是如何形成的

      腫瘤是常見病,多發(fā)病

    ,其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病.不僅人類患腫瘤
    ,動、植物也有腫瘤

      腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下
    ,局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的調(diào)控,導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物
    。這種新生物常形成局部腫塊
    ,因而得名。
      腫瘤性增生與非腫瘤性增生具有本質(zhì)的區(qū)別
    。非腫瘤性增生為機體生存所需
    ,所增生的組織能夠分化成熟,并且能夠恢復(fù)原來正常組織的結(jié)構(gòu)和功能
    ,且這種增生是具有一定限度的
    ,一旦原因去除后就不再繼續(xù)。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞就具有異常的形態(tài)
    、代謝
    、功能,并在不同程度上失去了分化成熟的能力
    。腫瘤生長旺盛
    ,并具有相對自主性。即使后來致瘤因素不存在時仍能持續(xù)生長


      腫瘤的特異性
      腫瘤組織無論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上
    ,都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異,這種差異稱為異型性。異型性是腫瘤異常分化在形態(tài)上的表現(xiàn)
    。異型性小
    ,說明分化程度高,異型性大
    ,說明分化程度低
    。區(qū)別這種異型性的大小是診斷腫瘤,確定其良
    、惡性的主要組織學(xué)依據(jù)
    。良性腫瘤細(xì)胞的異型性不明顯,一般與其來源組織相似
    。惡性腫瘤常具有明顯的異型性

      由未分化細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤也稱為間變性腫瘤,間變是指惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化
    ,異型性顯著
    。間變性腫瘤具有明顯的多形性,瘤細(xì)胞彼此在大小和形狀上有很大的變異
    ,因此往往不能確定其組織來源
    。間變性腫瘤一般具有高度惡性。
      1
    、腫瘤細(xì)胞的異型性
      良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性小
    ,一般與其來源的正常細(xì)胞相似。惡性腫瘤瘤細(xì)胞常具有高度的異型性
    ,表現(xiàn)為以下特點:
     ?div id="m50uktp" class="box-center"> 。?)腫瘤細(xì)胞的多形性
    ,即腫瘤細(xì)胞形態(tài)和大小不一致
    。惡性腫瘤細(xì)胞一般比正常細(xì)胞較大,有時可見瘤巨細(xì)胞
    。但少數(shù)分化很差的腫瘤其腫瘤細(xì)胞較小
    ,圓形,大小也比較一致

      (2)瘤細(xì)胞核的多形性
      瘤細(xì)胞核比正常細(xì)胞核增大
    ,核大小、形狀和染色不一
    。并可出現(xiàn)雙核
    、巨核、多核
    、奇異核
    、核著色深(由于核內(nèi)DNA增多)。染色質(zhì)呈粗顆粒狀,分布不均勻
    ,常堆積于核膜下
    ,使核膜顯得肥厚。核分裂像增多
    ,特別是出現(xiàn)不對稱性
    、多極性及頓挫性等病理性核分裂時,對惡性腫瘤具有診斷意義
    。惡性腫瘤細(xì)胞的核異常改變多與染色體呈多倍體或非整數(shù)倍體有關(guān)

      (3)瘤細(xì)胞胞漿的改變:由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多而多呈嗜堿性
    。瘤細(xì)胞產(chǎn)生異常分泌物或代謝產(chǎn)物(如激素
    、粘液、 蛋白
    、色素等)
    ,因此具有不同特點。
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    。?)腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異型性:一般來說
    ,良性腫瘤的超微結(jié)構(gòu)與其起源的組織基本相似。惡性腫瘤細(xì)胞根據(jù)其分化的程度表現(xiàn)出不同的異型性
    ?div id="4qifd00" class="flower right">
    ?偟膩碚f,惡性腫瘤細(xì)胞通常絕對或相對明顯增大
    ,核膜可有內(nèi)陷或外凸
    ,使核形不規(guī)則甚至形成奇異型核。胞漿內(nèi)的細(xì)胞器常有數(shù)目減少
    、發(fā)育不良或形態(tài)異常
    。細(xì)胞連接常有減少,有利于腫瘤浸潤生長

      2.腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性
      腫瘤的組織結(jié)構(gòu)的異型性是指腫瘤組織在空間排列方式上(包括極向
    、器官樣結(jié)構(gòu)及其與間質(zhì)的關(guān)系等方面)與其來源的正常組織的差異。良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯
    ,但排列與正常組織不同
    ,診斷有賴于組織結(jié)構(gòu)的異型性,如子宮平滑肌瘤
    。惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性明顯
    ,瘤細(xì)胞排列更為紊亂,失去正常的排列結(jié)構(gòu)
    、層次或極向
    ,如纖維肉瘤
    、腺癌

      三
    、腫瘤的生長和擴(kuò)散
      具有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特點
    ,并且是惡性腫瘤致人死亡的主要原因

      1.腫瘤是由一個轉(zhuǎn)化細(xì)胞不斷增生繁衍形成的
      一個典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分為幾個階段:
      一個細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
      在此過程中
    ,惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點(如腫瘤的生長分?jǐn)?shù))和宿主對腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物的反應(yīng)(如腫瘤血管形成)共同影響腫瘤的生長和演進(jìn)

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    。╨)腫瘤生長的動力學(xué)
    。腫瘤的生長速度與以下三個因素有關(guān):
      1)腫瘤細(xì)胞倍增時間:腫瘤群體的細(xì)胞周期也分為G0
    、G1
    、S、G2和M期
    。多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的倍增時間并不比正常細(xì)胞更快
    ,而是與正常細(xì)胞相似或比正常細(xì)胞更慢。
      2)生長分?jǐn)?shù):指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段(S期+G2期)的細(xì)胞的比例
    。惡性轉(zhuǎn)化初期
    ,生長分?jǐn)?shù)較高,但是隨著腫瘤的持續(xù)增長
    ,多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期
    ,即使是生長迅速的腫瘤生長分?jǐn)?shù)也只有20%。
      3)瘤細(xì)胞的生長與丟失:營養(yǎng)供應(yīng)不足
    、壞死脫落
    、機體抗腫瘤反應(yīng)等因素會使腫瘤細(xì)胞丟失,腫瘤細(xì)胞的生成與丟失共同影響著腫瘤能否進(jìn)行性長大及其長大速度

      腫瘤的生長速度決定于生長分?jǐn)?shù)和腫瘤細(xì)胞的生成與丟失之比
    ,而與倍增時間關(guān)系不大。目前化療藥物幾乎均針對處于增殖期細(xì)胞
    。因此生長分?jǐn)?shù)高的腫瘤(如高度惡性淋巴瘤)對于化療特別敏感
    。常見的實體瘤(如結(jié)腸癌)生長分?jǐn)?shù)低,故對化療不敏感

     ?div id="4qifd00" class="flower right">
    。?)腫瘤血管形成
    。誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤的生長
    、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。腫瘤細(xì)胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)能產(chǎn)生一類血管生成因子
    ,如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)
    。這些血管生成因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和毛細(xì)血管出芽生長。新生的毛細(xì)血管既為腫瘤生長提供營養(yǎng)
    ,又為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了有利條件

     ?div id="jfovm50" class="index-wrap">。?)腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化。惡性腫瘤在生長過程中變得越來越有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)
    ,包括生長加快
    、浸潤周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)
    。腫瘤的異質(zhì)化是指一個克隆來源的腫瘤細(xì)胞在生長過程中形成在侵襲能力
    、生長速度、對激素的反應(yīng)
    、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程
    。由于這些不同,腫瘤在生長過程中得以保留那些適應(yīng)存活
    、生長
    、浸潤與轉(zhuǎn)移的亞克隆。
      2.腫瘤的生長方式與擴(kuò)散
     ?div id="jfovm50" class="index-wrap">。?)腫瘤的生長速度:各種腫瘤的生長速度有極大的差異
    ,主要取決于腫瘤細(xì)胞的分化成熟程度。良性腫瘤生長緩慢
    ,惡性腫瘤生長較快
    ,良性腫瘤惡變時生長速度突然加快。
     ?div id="d48novz" class="flower left">
    。?)腫瘤的生長方式:腫瘤可以呈膨脹性生長
    、外生性生長和浸潤性生長。
      1)膨脹性生長:是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式
    ,腫瘤生長緩慢
    ,不侵襲周圍組織,往往呈結(jié)節(jié)狀
    ,有完整的包膜
    ,與周圍組織分界明顯,對周圍的器官
    、組織主要是擠壓或阻塞的作用
    。一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。因為其與周圍組織分界清楚
    ,手術(shù)容易摘除
    ,摘除后不易復(fù)發(fā)。
      2)外生性生長:發(fā)生在體表
    、體腔表面或管道器官(如消化道
    、泌尿生殖道)表面的腫瘤,常向表面生長
    ,形成突起的乳頭狀
    、息肉狀
    、菜花狀的腫物,良性
    、惡性腫瘤都可呈外生性生長
    。但惡性腫瘤在外生性生長的同時,其基底部也呈浸潤性生長
    ,且外生性生長的惡性腫瘤由于生長迅速
    、血供不足,容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平
    、邊緣隆起的惡性潰瘍

      3)浸潤性生長:為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。由于腫瘤生長迅速
    ,侵入周圍組織間隙
    、淋巴管、血管
    ,如樹根之長入泥土
    ,浸潤并破壞周圍組織,腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整
    ,與周圍組織分界不明顯
    。臨床觸診時,腫瘤固定不活動
    ,手術(shù)切除這種腫瘤時
    ,為防止復(fù)發(fā),切除范圍應(yīng)該比肉眼所見范圍大
    ,因為這些部位也可能有腫瘤細(xì)胞的浸潤

      3.腫瘤的擴(kuò)散
      是惡性腫瘤的主要特征。具有浸潤性生長的惡性腫瘤
    ,不僅可以在原發(fā)部位生長
    、蔓延(直接蔓延),而且可以通過各種途徑擴(kuò)散到身體其他部位(轉(zhuǎn)移)

     ?div id="m50uktp" class="box-center"> 。?)直接蔓延:瘤細(xì)胞沿組織間隙、淋巴管
    、血管或神經(jīng)束浸潤
    ,破壞臨近正常組織、器官
    ,并繼續(xù)生長
    ,稱為直接蔓延
    。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱
    ,晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達(dá)肺

      (2)轉(zhuǎn)移:瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管
    、血管
    、體腔,遷移到他處而繼續(xù)生長
    ,形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤
    ,這個過程稱為轉(zhuǎn)移。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移
    ,只有惡性腫瘤才轉(zhuǎn)移
    ,常見的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種:
      1)淋巴道轉(zhuǎn)移:上皮組織的惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移。
      2)血道轉(zhuǎn)移:各種惡性腫瘤均可發(fā)生
    ,尤多見于肉癌
    、腎癌、肝癌
    、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌

      3)種植性轉(zhuǎn)移:常見于腹腔器官的癌瘤。
      4.惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移機制
     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。╨)局部浸潤
    。浸潤能力強的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用
      局部浸潤的步驟:
      1)由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減少。
      2)瘤細(xì)胞與基底膜緊密附著

      3)細(xì)胞外基質(zhì)降解
    。在癌細(xì)胞和基底膜緊密接觸4~8小時后,細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分如LN
    、FN
    、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細(xì)胞分泌的蛋白溶解酶溶解,使基底膜產(chǎn)生局部的缺損

      4)癌細(xì)胞以阿米巴運動通過溶解的基底膜缺損處
    。癌細(xì)胞穿過基底膜后重復(fù)上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織,在間質(zhì)中移動
    。到達(dá)血管壁時
    ,再以同樣的方式穿過血管的基底膜進(jìn)入血管。
     ?div id="m50uktp" class="box-center"> 。?)血行播散
    。單個癌細(xì)胞進(jìn)入血管后,一般絕大多數(shù)被機體的免疫細(xì)胞所消滅
    ,但被血小板凝集成團(tuán)的瘤細(xì)胞團(tuán)則不易被消滅
    ,可以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜,形成新的轉(zhuǎn)移灶

      轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機的
    ,而是具有明顯的器官傾向性
    。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布,在某些腫瘤具有特殊的親和性
    ,如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦
    ,甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨
    ,乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肝
    、肺、骨
    。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚
    ,可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體,或由于這些器官能夠釋放吸引癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)


      良性腫瘤與惡性腫瘤之間有時并無絕對的界限
    ,某些腫瘤的組織形態(tài)介于兩者之間,稱為交界性腫瘤
    。如卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤和粘液性囊腺瘤
    。即使是惡性腫瘤其惡性程度亦各不相同。有些良性腫瘤可發(fā)生惡性變化
    ,個別惡性腫瘤也可停止生長甚至消退
    。如結(jié)腸息肉狀腺瘤可惡變?yōu)橄侔瑐€別的惡性腫瘤如惡性黑色素瘤也可由于機體的免疫力增強等原因
    ,可以停止生長甚至完全消退
    。又如見于少年兒童的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞有時能發(fā)育為成熟的神經(jīng)細(xì)胞,有時甚至轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞也能發(fā)育成熟
    ,使腫瘤停止生長而自愈
    。但這種情況十分罕見。

      腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)
      腫瘤在本質(zhì)上是基因病
    。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害
    ,從而激活原癌基因和(或)滅活腫瘤抑制基因,加上凋亡調(diào)節(jié)基因和(或)DNA修復(fù)基因的改變
    ,繼而引起表達(dá)水平的異常
    ,使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞先多呈克隆性的增生
    ,經(jīng)過一個漫長的多階段的演進(jìn)過程
    ,其中一個克隆相對無限制的擴(kuò)增,通過附加突變
    ,選擇性地形成具有不同特點的亞克?div id="4qifd00" class="flower right">
    。ó愘|(zhì)化),從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力(惡性轉(zhuǎn)化),形成惡性腫瘤

      1.腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
     ?div id="4qifd00" class="flower right">
    。╨)癌基因
      1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物
      癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力的基因
    。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在
    ,稱為原癌基因
    。原癌基因可被多種因素激活

      原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體,如血小板生長因子(PGF)
    ,纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)
    ,表皮細(xì)胞生長因子(EGF),重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)(如酪氨酸激酶)
    ,核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(如轉(zhuǎn)錄激活蛋白)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(如周期素
    、周期素依賴激酶)等。
      2)原癌基因的激活
      原癌基因的激活有兩種方式:①發(fā)生結(jié)構(gòu)改變(突變)
    ,產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白
    。②b.基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變(過度表達(dá)),產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長促進(jìn)蛋白

      基因水平的改變繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)
    ,使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。
      引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有:點突變
    、染色體易位
    、基因擴(kuò)增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同
    ,并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用
    。通過以下方式影響其靶細(xì)胞:①生長因子增加;②生長因子受體增加
    ;③產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白
    ;④產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。
     ?div id="d48novz" class="flower left">
    。?)腫瘤抑制基因
      腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長
    ,其功能的喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實現(xiàn)的

      常見的腫瘤抑制基因有Rb基因
    ,P53基因,神經(jīng)纖維瘤病—1基因(NF-l)
    ,結(jié)腸腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等
    。Rb基因的純合性缺失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等腫瘤,Rb基因定位于染色體13ql4
    ,Rb基因的兩個等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤
    ,因此Rb基因是隱性癌基因。
      P53基因異常缺失包括純合性缺失和點突變
    ,超過50%的腫瘤有P53基因的突變
    。尤其是結(jié)腸癌、肺癌
    、乳腺癌
    、胰腺癌中突變更為多見。
     ?div id="jfovm50" class="index-wrap">。?)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因
      調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用
    ,如bcl-2可以抑制凋亡,bax蛋白可以促進(jìn)凋亡
    ,DNA錯配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時被修復(fù)
    ,積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變,形成腫瘤
    ,如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征

      (4)端粒和腫瘤
      端粒隨著細(xì)胞的復(fù)制而縮短
    ,沒有端粒酶的修復(fù)
    ,體細(xì)胞只能復(fù)制50次。腫瘤細(xì)胞存在某種不會縮短的機制
    ,幾乎能夠無限制的復(fù)制
    。實驗表明,絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性

     ?div id="d48novz" class="flower left">
    。?)多步癌變的分子基礎(chǔ)
      惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程,要使細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化
    ,需要多個基因的轉(zhuǎn)變
    ,包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活,以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變

      2.環(huán)境致癌因素及致癌機制
     ?div id="d48novz" class="flower left">
    。?)化學(xué)致癌因素
      1)間接作用的化學(xué)致癌物:多環(huán)芳烴,芳香胺類與氨基偶氮染料
    ,亞硝胺類
    ,真菌毒素。
      2)直接作用的化學(xué)致癌物:這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌
    ,如烷化劑與?div id="d48novz" class="flower left">
    ;瘎?div id="d48novz" class="flower left">


      (1)亞硝胺類
    ,這是一類致癌性較強
    ,能引起動物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高
    ,能引起消化系統(tǒng)
    、腎臟等多種器官的腫瘤。
     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?)多環(huán)芳香烴類
    ,這類致癌物以苯并芘為代表,將它涂抹在動物皮膚上
    ,可引起皮膚癌
    ,皮下注射則可誘發(fā)肉瘤
    。汽車廢氣
    、煤煙、香煙及熏制食品中

     ?div id="jfovm50" class="index-wrap">。?)烷化劑類,如芥子氣
    、環(huán)磷酰胺等
    ,可引起白血病、肺癌
    、乳腺癌等

      (4)氯乙烯
    ,目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯
    ,是由氯乙烯單體聚合而成?div id="jfovm50" class="index-wrap">?烧T發(fā)肺
    、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤
    ,潛伏期一般在15年以上

      (5)某些金屬
    ,如鉻
    、鎳、砷等也可致癌

      化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機制很復(fù)雜
    。少數(shù)致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤,這種物質(zhì)稱為直接致癌物;而大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后
    ,需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化
    ,成為具有致癌活性的最終致癌物,方可引起腫瘤發(fā)生
    ,這種物質(zhì)稱為間接致癌物
    。放射線引起的腫瘤有:甲狀腺腫瘤、肺癌
    、骨腫瘤
    、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤
    、淋巴瘤等

     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?)物理致癌因素
      離子輻射引起各種癌癥。長期的熱輻射也有一定的致癌作用
    ,金屬元素鎳
    、鉻、鎘
    、鈹?shù)葘θ祟愐灿兄掳┑淖饔?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。臨床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關(guān),骨肉瘤
    、睪丸肉瘤
    、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲

     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?)病毒和細(xì)菌致癌
      1)RNA致瘤病毒:通過轉(zhuǎn)導(dǎo)和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細(xì)胞DNA中,并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化
    ,存在兩種機制致癌:①急性轉(zhuǎn)化病毒②慢性轉(zhuǎn)化病毒

      2)DNA致瘤病毒:常見的有人類乳頭狀瘤病毒(HPV)與人類上皮性腫瘤尤其是子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生密切相關(guān)。Epstein?barr病毒(EBV)與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相關(guān)
    。流行病學(xué)調(diào)查乙型肝炎與肝細(xì)胞性肝癌有密切的關(guān)系
    。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。
      3.影響腫瘤發(fā)生
    、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制
      (1)遺傳因素
      1)呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤
    、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤
    。一些癌前疾病
    ,如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病
    ,但惡變率很高
    。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳
    ,以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點為早年(兒童期)發(fā)病
    ,腫瘤呈多發(fā)性
    ,常累及雙側(cè)器官。
      2)呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤
    ;毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤
    ;著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌和磷狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷
    ,以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復(fù)基因
    。。
      3)遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用
    ,而環(huán)境因素更為重要
    。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史
    ,如乳腺癌
    、胃腸癌、食管癌
    、肝癌
    、鼻咽癌等

     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?)宿主對腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫
      CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起重要作用
      1)腫瘤抗原可分為兩類:①只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在與正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原。②存在與腫瘤細(xì)胞與某些正常細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原

      2) 抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制
    。腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主,體液免疫為輔
    ,參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要是(CTL)
    、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞。
      3)免疫監(jiān)視
    。免疫監(jiān)視在抗腫瘤的機制中最有力的證據(jù)是
    ,在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中,惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加

     ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。?)其他與腫瘤發(fā)病有關(guān)的因素
      1)內(nèi)分泌因素:內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系,如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素的水平過高或雌激素受體的異常有關(guān)
    。此外
    ,激素與惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移也有一定關(guān)系,如垂體前葉激素可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移
    ,腎上腺皮質(zhì)激素可抑制某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤

      2)性別和年齡因素:腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異
    ,除生殖器官腫瘤和乳腺癌在女性較多見,膽囊
    、甲狀腺和膀胱等腫瘤也是女性明顯多于男性
    ,肺癌、肝癌
    、胃癌和結(jié)腸癌則是男性多于女性
    。性別上的這種差異,其原因除一部分與女性激素有關(guān)外
    ,主要可能與男女染色體的不同和某一性別較多的接受致癌因子的作用有關(guān)
    。年齡在腫瘤的發(fā)生中也有一定影響。
      3)種族和地理因素


      隨著對腫瘤本質(zhì)認(rèn)識的不斷深入
    ,更由于腫瘤局部治療方法的停滯不前,惡性腫瘤逐漸地被看成為一種全身性疾病
    。由此而來
    ,腫瘤治療觀念便發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)向,腫瘤綜合治療觀應(yīng)運而生

      縱觀惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展與衍變
    ,不難看出,腫瘤外科學(xué)
    、腫瘤放射治療學(xué)
    、腫瘤化學(xué)治療學(xué)構(gòu)成了現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)的三大支柱。.三種手段互有特點
    ,互為補充

      從治療效應(yīng)看,外科手術(shù)和放射治療都為局部治療的方法
    。因此
    ,腫瘤外科學(xué)家和放射腫瘤學(xué)家對腫瘤概念結(jié)構(gòu)認(rèn)識極為相似,兩者都認(rèn)為惡性腫瘤發(fā)生在局部
    ,侵犯周圍組織
    、經(jīng)淋巴管、血管或通過自然腔隙轉(zhuǎn)移他處
    。這樣
    ,治療的重點自然放在局部上,也即是控制局部生長和局部擴(kuò)散特別是淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移上
    。藥物治療屬于全身效應(yīng)的方法
    。因此腫瘤化學(xué)治療專家除了重視局部腫瘤外,更多地把著眼點放在惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移上
    。他們對于腫瘤治療的觀點為細(xì)胞指數(shù)殺滅的觀點
    ,故強調(diào)了多療程
    、足劑量的用藥方法,以期能徹底殺滅絕大部分的腫瘤細(xì)胞
    。從各種腫瘤不同治療方法的療效比較中
    ,我們能清楚地看到治療方法的優(yōu)點與缺點。作為一名腫瘤?div id="4qifd00" class="flower right">
    ?漆t(yī)生,對這些長處與不足應(yīng)該而且必須心中有數(shù)
    。自然地,我們更應(yīng)該注意到
    ,在單一方法不能達(dá)到治愈腫瘤的情況下
    ,應(yīng)聯(lián)合使用不同方法以彌補各自的不足。從解剖的角度看
    ,治療原發(fā)部位的腫瘤以外科手術(shù)和病灶放射方法最好
    ,然而,全身化療卻有可能消滅鏡下轉(zhuǎn)移灶
    。另一方面
    ,治療方法的相互作用也很重要,外科切除大塊病灶之后
    ,他處的殘余腫瘤受到刺激增殖而可能對隨后的化療更為敏感
    ;化療可能有放療增敏作用;激素治療則由于其不依賴細(xì)胞的增殖而能補充化療不足
    。充分地考慮到這些方方面面
    ,我們才有可能制訂出取得最佳治療效果的惡性腫瘤治療方案。
      腫瘤治療歷經(jīng)手術(shù)
    、放療
    、化療及生物治療,近年
    ,眾多學(xué)者又提出腫瘤綜合治療的概念。所謂腫瘤綜合治療是指:根據(jù)病人的機體狀況
    、腫瘤的病理類型
    、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢,有計劃地
    ,合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段
    ,以期大幅度地提高治愈率?div id="d48novz" class="flower left">
    ?梢哉f
    ,腫瘤治療學(xué)研究顯示出多學(xué)科的合作與補充,腫瘤的治療也已進(jìn)入綜合治療的時代
    。在腫瘤綜合治療中的根本思想是系統(tǒng)論中各組分相加的和大于各組分的代數(shù)和作為腫瘤綜合治療的組分
    ,手術(shù)
    。化療
    。放療及生物治療
    ,依照不同病例特點,進(jìn)行有機組合
    ,以期達(dá)到最佳的治療效果
    。人們在綜合治療癌瘤時,大多先切除原發(fā)病灶
    ,再輔以化療
    ,這不僅有利于病情分期,同時又可防止那些對化療不敏感腫瘤手術(shù)切除的時機
    。但對睪丸
    、肛門、喉咽等部位的腫瘤
    ,人們嘗試做過術(shù)前化療
    ,顯示出化療的效果。輔助化療是指在采取有效的局部治療后
    ,針對微轉(zhuǎn)移癌灶
    ,為防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。
      從腫瘤的綜合治療可以看出,綜合手術(shù)
    、化療
    、放療及生物治療手段,依據(jù)具體情況具體分析的原則
    ,針對具體病例
    ,制訂相應(yīng)的個性化的治療方案,最終達(dá)到最佳綜合療效

      要攻克癌癥
    ,我們首先要探查 癌癥的起因,癌癥的起因首先是人體內(nèi)陰陽平衡
    ,組織細(xì)胞在不同的致癌因素長期作用下
    ,細(xì)胞突變而引起的,它的主要表現(xiàn)在組織細(xì)胞異常和過度的增生
    。其實癌組織也是人體的一部分
    ,只有在人本陰陽平衡失調(diào),五行生克乘侮發(fā)生變化的前提下
    ,人體的免疫監(jiān)控系統(tǒng)才會對其失去監(jiān)控
    ,任其發(fā)展。久而久之
    ,癌細(xì)胞日益增殖
    ,腫瘤隊伍日益壯大
    ,最后侵蝕周圍正常組織,消耗大量能量和營養(yǎng)
    ,影響人體的正常生理代謝
    ,造成機體逐漸衰竭,最終導(dǎo)致死亡

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