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羅格列酮的安全性再遭質(zhì)疑

醫(yī)案日記 2023-05-08 03:03:57

羅格列酮的安全性再遭質(zhì)疑

美國兩家藥品管理公司近日宣布，基于對2型糖尿病治療藥物羅格列酮（商品名：文迪雅）的安全性考慮

，將把種藥物從兩家公司的藥品目錄中去除
。

此前

，曾有研究發(fā)現(xiàn)
，該藥能引發(fā)較高的心血管疾病風(fēng)險
，美國食品藥品管理局（FDA）隨后對這種藥物的安全性進(jìn)行了評估
，并要求生產(chǎn)商在說明書中增加黑框警示內(nèi)容
。

盡管FDA認(rèn)為

，迄今收集的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并非是決定性的
，但兩家美國主要的藥品管理公司認(rèn)為，他們基于對利益的整體考慮
，決定將此藥從其藥品目錄中刪除
。

此外

，美國科學(xué)家在新一期《自然醫(yī)學(xué)》雜志上介紹說，他們在動物實驗中發(fā)現(xiàn)
，長期服用這種藥物易引發(fā)骨質(zhì)疏松
。因為正常骨組織的再塑是新骨組織和舊骨消除的平衡過程，但該藥打破了這種平衡
，其不僅增強(qiáng)了骨質(zhì)破壞作用
，而且削弱了骨質(zhì)形成。研究人員建議
，對于長期服用該藥的患者而言
，必須考慮如何平衡骨質(zhì)疏松這一副作用；而對于那些已經(jīng)面臨骨質(zhì)疏松風(fēng)險的糖尿病患者
，則應(yīng)選擇其他糖尿病藥物
。

1999年面世的該藥是胰島素增敏劑，適用于治療2型糖尿病

。這種藥物是歐洲最大的制藥公司葛蘭素史克旗下的暢銷藥物
，2006年全球銷售額達(dá)到32億美元。面對近來針對其安全性的質(zhì)疑
，葛蘭素史克公司一直認(rèn)為其是安全的
，而且對患者而言“利大于弊”。

羅格列酮鈉片的藥代動力學(xué)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料1．吸收本品的絕對生物利用度為99%

，學(xué)藥濃度峰時間(Tmax)為1小時
，進(jìn)食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降28%及Tmax延遲至1.75小時
，此改變無明顯臨床意義
，故本品在空腹或進(jìn)餐時服用均可。2．分布群體藥代動力學(xué)分析表明：本品的平均口服分布容積[V88/F]約為17.6L(±30%)
。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合
。3．代謝本品可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出
，其中主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合
。由于在循環(huán)中所有代謝產(chǎn)物的活性均為明顯弱于原形化合物。敵對胰島素增敏作用甚微
。體外研究表明
，本品主要經(jīng)P450同工酶CYP2C8代謝，經(jīng)CYP2C9代謝僅占很小部分
。4．排除口服或靜脈給予[[sup]14[/sup]C]羅格列酮后
，約64%從尿中排出，約23%從糞便中排出
，[14C]相關(guān)物質(zhì)的血漿半衰期范圍103～156小時
。本品藥代動力學(xué)參數(shù)不受年齡
，種族，吸煙和飲酒的影響
?div id="4qifd00" class="flower right">
？诜始胺€(wěn)態(tài)分布容積均隨體重增加而增加。女性患者消除率大約低15%
，中
、重度肝損害者消除率明顯降低，消除半衰期延長2小時
。

糖尿病到底應(yīng)該怎么治療？

目前國際醫(yī)療界對糖尿病是治愈不了的

。所謂的能治愈糖尿病的藥品或食品那是宣傳
。
但是糖尿病是可以控制的：

伯利雅 酒石酸羅格列酮片說明書
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
【藥品名稱】
通用名：酒石酸羅格列酮片
漢語拼音：Jiushisuanluogelietong Pian
英文名：Rosiglitazone Tartrate Tablets
【成份】
主要組成成份 本品主要成分為酒石酸羅格列酮
化學(xué)名稱：（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2
，4-噻唑烷二酮L（+）-酒石酸鹽
分子式：C18H19N3O3S?C4H6O6
分子量：507.51
【性狀】
本品為白色或類白色薄膜衣片
，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
【適應(yīng)癥】
用于治療2型糖尿病
。
單一服用本品
，并輔以飲食控制和運(yùn)動
，可控制2型糖尿病患者的血糖
。
對于飲食控制和運(yùn)動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者
，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用
。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者
，本品不可替代原抗糖尿病藥物
，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。
飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施
。限制熱量
、減輕體重和增加運(yùn)動均有助于提高胰島素的敏感性。因而其不僅是2型糖尿病的基本治療
，而且對有效地保持藥物療效有重要的作用
。在開始服用本品前，應(yīng)控制影響血糖控制的病癥
，如感染
。
【規(guī)格】
4mg(以羅格列酮計)
【用法用量】
口服。糖尿病的治療應(yīng)個體化
。
本品的起始用量為4毫克/日
，每日1次
，每次一片。經(jīng)12周的治療后
，若空腹血糖控制不理想
，可加量至8毫克/日，每日一次或分兩次服用（早
、晚各1次）
。
本品可于空腹或進(jìn)餐時服用。
單藥治療 本品的起始劑量為4毫克/日
，每日1次
，每次一片。臨床試驗表明
，服用4毫克/次
，每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用 在使用抗糖尿病藥物的同時加服本品
，毋需改變原二甲雙胍或磺酰脲類藥物的治療劑量
。
與磺酰脲類藥物合用 與磺酰脲類藥物合用時，本品的起始用量為4毫克/日
，每日1次
，每次一片。如患者出現(xiàn)低血糖
，需減少磺酰脲類藥物用量
。
與二甲雙胍合用 與二甲雙胍合用時，本品的起始用量通常為4毫克/日
，每日1次
，每次一片。在合并用藥期間
，不會發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況
。
最大推薦劑量 本品最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用
。臨床研究表明
，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。目前尚無本品以4毫克以上劑量與磺酰脲類藥物合用的足夠臨床試驗資料
。臨床試驗表明
，8毫克/日劑量降低空腹血糖和HbAlc最明顯。
老年患者服用本品時毋需因年齡而調(diào)整劑量
。
腎損害患者單用本品毋需調(diào)整劑量
；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，本品不可與二甲雙胍合用
。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT＞正常上限2.5倍）
，則不應(yīng)服用本品。（詳見吸收
、分布
、排泄-肝損害患者章節(jié)）在開始服用本品前，推薦患者檢測肝酶
，之后需定期檢測肝功
。（詳見注意事項章節(jié)）。
本品單片不可掰開服用
。
【不良反應(yīng)】
據(jù)國外研究資料報道：在臨床試驗中
，約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療，其中3300人治療達(dá)6個月以上
，2000人治療達(dá)12個月以上
。由于馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，國內(nèi)臨床研究表明兩者具有相似的安全性
，因此
，本品的不良反應(yīng)可參照馬來酸羅格列酮資料。
羅格列酮單用和與其它口服降糖藥合并用藥的研究
單用羅格列酮治療
，不良反應(yīng)的發(fā)生率及類型見表1
。
表1: 雙盲試驗中羅格列酮單藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況*
分類 羅格列酮
2526人 安慰劑
601人 二甲雙胍
225人 磺酰脲類**
626人
% % % %
上呼吸道感染 9.9 8.7 8.9 7.3
外傷 7.6 4.3 7.6 6.1
頭痛 5.9 5.0 8.9 5.4
背痛 4.0 3.8 4.0 5.0
高血糖 3.9 5.7 4.4 8.1
疲勞 3.6 5.0 4.0 1.9
鼻竇炎 3.2 4.5 5.3 3.0
腹瀉 2.3 3.3 15.6 3.0
低血糖 0.6 0.2 1.3 5.9
* 此表中為任一治療組發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)。
** 包括服用格列本脲 (514人)
，格列齊特 (91人) 或格列吡嗪 (21人)
。
少數(shù)患者服用羅格列酮后可出現(xiàn)輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療
。雙盲試驗中
，貧血的發(fā)生率分別為：羅格列酮組1.9%
，安慰劑組0.7%
，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%
；水腫的發(fā)生率分別為：羅格列酮組4.8%
，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%
，二甲雙胍組2.2%
。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發(fā)生的不良反應(yīng)類型與單用羅格列酮相似
。
羅格列酮與二甲雙胍合用
，貧血的發(fā)生率為7.1%，明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用
，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關(guān)(參見實驗室結(jié)果異常-血液學(xué)部分)
。
實驗室結(jié)果異常
血液學(xué)：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降
，且與劑量相關(guān)(個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1g/dL和3.3%)
。單用羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時
，血液學(xué)指標(biāo)改變的時間和程度是相似的。羅格列酮與二甲雙胍合用組患者貧血的發(fā)生率較高
，可能與羅格列酮治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關(guān)
。羅格列酮亦可致白細(xì)胞計數(shù)輕度下降。血液學(xué)指標(biāo)降低可能與羅格列酮可增加血容量有關(guān)
。
血脂：羅格列酮可使患者血脂指標(biāo)發(fā)生改變
。(見臨床作用部分)。
血清轉(zhuǎn)氨酶：在多項臨床試驗中
，共有4598例患者接受本品治療
，服用時間約為3600病人年，無證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生
。
在安慰劑或陽性藥物對照試驗中
，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%
，陽性對照組0.5%
。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.3%，安慰劑組0.9%
，陽性對照組 1%
。
在長期開放的臨床試驗中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年,安慰劑組為0.59/100病人年
，陽性對照組為0.78/100病人年
。
本品上市前的臨床試驗中，無一例特發(fā)性藥物反應(yīng)性肝功能衰竭
。(詳見注意事項章節(jié))
。
【禁忌】
對本品過敏者、肝腎功能嚴(yán)重不全者
、妊娠
、哺乳期婦女以及18歲以下患者禁用。
【注意事項】
鑒于羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發(fā)揮作用
，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者
。
本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險
，必要時可減少合用藥物的劑量
。
排卵：本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵。隨著胰島素敏感性的改善
，女性患者如不注意避孕
，則有妊娠的可能。
雖然臨床前研究發(fā)現(xiàn)本品可致激素水平失調(diào)(見致癌性
、致突變性和對生育力的影響章節(jié))
，但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現(xiàn)月經(jīng)紊亂
，則應(yīng)權(quán)衡是否繼續(xù)使用本品
。
血液學(xué)：羅格列酮單藥治療或與二甲雙胍合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降(個別試驗中
，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1.0g/dL和3.3%)
。此改變主要出現(xiàn)于服藥開始的4-8周，而后相對保持恒定
。服用羅格列酮患者可見輕度白細(xì)胞計數(shù)減少
。上述改變可能與血容量增加有關(guān)，無臨床意義(詳見不良反應(yīng) 實驗室異常章節(jié))
。
水腫：水腫患者應(yīng)慎用本品
。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日
，一日一次
，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明
，與安慰劑組相比
，給藥組平均血容量增加(1.8mL/kg)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義
。
2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中
，有出現(xiàn)輕至中度水腫的報道。(詳見不良反應(yīng)章節(jié))
。
鑒于噻唑烷二酮類藥物可引起液體潴留,有加重充血性心衰的危險
。對有心衰危險的患者(尤其是合用胰島素治療者)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其心衰的癥狀和體征。(見心功能不全部分)
。
心功能不全：臨床前研究表明噻唑烷二酮類藥物(包括本品)可引起血容量增加
，以及由于前負(fù)荷增加所致的心臟肥大。兩項超聲心動圖研究
，以評估羅格列酮對2型糖尿病患者心臟的影響，結(jié)果表明患者無心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常改變
。其中一項試驗為服用本品4毫克/次
，每日2次，連續(xù)服用52周(共86人)，另一項試驗為服用本品8毫克/次
，每日1次
，連續(xù)服用26周(共90人)。試驗的終點指標(biāo)為左心室容積的改變是否等于或大于10%
。心功能3級和4級(NYHA分級)患者未參加該試驗
，故本品不推薦用于這類病人,除非其服用本品的預(yù)期療效超過其潛在危險。
本品上市初期
，有與血容量增加相關(guān)的不良反應(yīng)報道(如：充血性心衰和肺水腫)
。 (見水腫部分)。
肝臟反應(yīng)：另一種噻唑烷二酮類化合物曲格列酮與特應(yīng)性肝臟毒性有關(guān)
，在其上市后臨床使用中
，曾有極少數(shù)病例出現(xiàn)肝功衰竭、肝移植或死亡
。在上市前對照臨床試驗中
，與安慰劑相比，2型糖尿病患者在曲格列酮組出現(xiàn)有臨床意義的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的發(fā)生率高
，且有極少數(shù)病例出現(xiàn)可逆性黃疸
。
多項臨床試驗中，共有4598例患者接受羅格列酮治療
，服用時間約為3600病人年
，無證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或ALT水平升高發(fā)生。在本品上市初期
，有極少的肝功異常(主要為肝酶升高)的報道
。造成肝功異常的原因尚不確定。
在對照試驗中
，ALT水平超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2%
，安慰劑組0.2%，陽性對照組0.5%
。服用羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性
，且與服用本品的因果關(guān)系尚不確定。
盡管臨床試驗無證據(jù)表明本品引起肝臟毒性或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高
，但羅格列酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與曲格列酮相似
，而曲格列酮與特應(yīng)性肝臟毒性有關(guān)，曾有極少數(shù)病例出現(xiàn)肝功衰竭
、肝移植或死亡
。鑒于尚無一些長期大規(guī)模的對照臨床試驗結(jié)果及上市后大量臨床應(yīng)用的安全性資料以明確羅格列酮的肝臟安全性，故推薦服用本品的患者定期監(jiān)測肝功
。病人開始服用本品前
，應(yīng)檢測肝酶
。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)時，則不應(yīng)服用本品
。對于肝酶基線正常的患者
，建議在開始服用本品后的12月內(nèi)，每兩個月檢測一次肝功
，之后定期檢查
。對于本品治療前或治療中肝酶略高(ALT為正常上限的1-2.5倍)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因
。對肝酶輕度升高的患者
，服用本品應(yīng)慎重，適當(dāng)縮短臨床隨訪時間
，增加肝酶檢測頻率
，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍時
，則需盡快復(fù)查肝酶
。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值3倍以上時，則應(yīng)停止服用本品
。
尚無資料顯示對于那些服用曲格列酮后出現(xiàn)肝臟病變
、肝功異常或黃疸的患者服用本品是否安全
。服用曲格列酮后出現(xiàn)黃疸的患者不宜服用本品
。對于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品時，建議在服用本品前有一周的清洗期
。
如患者出現(xiàn)疑示肝功異常癥狀(不明原因的惡心
、嘔吐、腹痛
、疲勞
、厭食和/或尿色加深)時，需檢測肝酶
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；颊呤欠窭^續(xù)服藥取決于實驗室檢測結(jié)果。若出現(xiàn)黃疸
，則應(yīng)停止服藥
。
實驗室檢查
患者應(yīng)定期檢查血糖和HbA1c。
病人開始服用本品前
，應(yīng)檢測肝酶
，之后宜定期檢測。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠分類C：給予妊娠早期的大鼠羅格列酮
，對著床或胚胎無影響
，但在妊娠中晚期給藥
，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長遲滯
，分別給予大鼠和家兔羅格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤/日(分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量AUC的20和75倍)
，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。
給予大鼠羅格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盤病變
。在大鼠妊娠和哺乳期間連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少
，新生鼠成活力下降和出生后生長遲緩，但生長遲滯可于青春期后改善
。羅格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分別為大鼠和家兔的胎盤
、胚胎/胎仔及子代無影響劑量，該劑量約相當(dāng)于人日服最大劑量AUC的4倍
。
由于缺乏妊娠婦女用藥資料
，因此，除非所獲利益大于對胎兒的潛在危險
，否則妊娠婦女不應(yīng)服用本品
。
現(xiàn)有資料表明，妊娠期間血糖水平異?div id="d48novz" class="flower left">
？稍黾有律鷥合忍煨曰蔚陌l(fā)生率
、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家推薦在妊娠期使用胰島素
，以盡可能保持血糖正常
。
對分娩的影響：尚無羅格列酮對人分娩影響的資料。
對哺乳的影響：大鼠乳汁中可檢測出藥物相關(guān)物質(zhì)
，但本品是否經(jīng)人乳汁排出尚不清楚
。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁排出，因此哺乳婦女不宜服用本品
。
【兒童用藥】
目前尚無18歲以下患者服用本品的有效性和安全性資料
，故18歲以下患者不應(yīng)服用本品。
【老年患者用藥】
老年患者服用本品時毋需因年齡而調(diào)整劑量
。
【藥物相互作用】
與其它藥物的相互作用及其它形式的相互作用
。
經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝的藥物：體外藥物代謝試驗表明，在臨床使用劑量下
，羅格列酮不抑制主要的P450
。體外試驗資料證實，羅格列酮主要通過CYP2C8代謝
，極少部分經(jīng)CYP2C9代謝
。尼莫地平和口服避孕藥（炔雌醇和炔諾酮）主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝，因此與本品（4毫克
，每日2次）合用
，不會對上述二藥物產(chǎn)生具有臨床意義的藥代動力學(xué)影響
。
格列本脲：對于服用格列本脲病情穩(wěn)定的糖尿病患者，本品（2毫克/次
，每日2次）與格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天
，不會改變其24小時的平均穩(wěn)態(tài)血糖水平。
二甲雙胍：對于健康受試者
，本品（2毫克/次
，每日2次）與二甲雙胍（500毫克/日，每日2次）合用4天
，不會改變本品及二甲雙胍的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)
。
阿卡波糖：健康受試者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天
，對單劑口服本品的藥代動力學(xué)參數(shù)無影響
。
地高辛：健康受試者連服本品（8毫克/次，每日1次）14天
，對地高辛（0.375毫克/次
，每日1次）的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無影響。
華法林：連續(xù)服用本品對華法林對映體的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無影響
。
乙醇：服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇
，不會增加其急性低血糖發(fā)生的危險性。
雷尼替?div id="d48novz" class="flower left">
。航】凳茉囌哌B服用雷尼替?div id="d48novz" class="flower left">
。?50毫克/次，每日2次）4天
，不會改變羅格列酮單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)
。該結(jié)果表明胃腸道pH值升高不影響本品的口服吸收。
配伍禁忌：無已知配伍禁忌
。
【藥物過量】
目前尚缺乏人體藥物過量的資料
。健康受試者單劑口服本品最高達(dá)20毫克，仍可很好耐受
。一旦發(fā)生藥物過量
，應(yīng)根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的支持治療。
【臨床試驗】
國內(nèi)臨床研究結(jié)果表明本品用于治療2型糖尿病與馬來酸羅格列酮片（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）有相似的療效和安全性
。
【藥理毒理】
藥理作用
酒石酸羅格列酮為羅格列酮的酒石酸鹽
，以下為羅格列酮的作用。
2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗
。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥
。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ
，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高選擇性
、強(qiáng)效激動劑
。人體內(nèi)胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中
，均存在PPAR受體
。本品激活PPAR-γ核受體，可參與葡萄糖生成
、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控
。此外
，PPAR-γ反應(yīng)基因（PPAR-γ-responsive genes）也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)
。臨床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測結(jié)果表明，該藥可改善血糖控制情況
，同時伴有血胰島素和C肽水平降低
，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久
，可維持達(dá)52周
。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效降低ob/ob肥胖小鼠
、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖
，減輕其高胰島素血癥，并可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發(fā)展
。動物研究提示
，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現(xiàn)
，并且在脂肪組織中使胰島素調(diào)控的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子GLUT-4的基因表達(dá)增加
。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現(xiàn)低血糖。
毒理研究
動物毒性：本品小鼠
、大鼠
、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分別相當(dāng)于臨床最大推薦日劑量的5
，22和2倍）時
，均發(fā)現(xiàn)心臟增大，形態(tài)學(xué)檢查可見心室肥大
，這可能與血容量增加導(dǎo)致心臟負(fù)荷加大有關(guān)
。
遺傳毒性：體外細(xì)菌基因致突變試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗
、小鼠體內(nèi)微核試驗
、體內(nèi)外大鼠程序外DNA合成試驗（UDS）結(jié)果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中
，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加（約20倍）
。
生殖毒性：本品劑量達(dá)40mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍）
，對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情周期（劑量2mg/kg/日
，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍）
，降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍）
，并伴血中的孕激素和雌激素降低
。在0.2mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍）劑量下，未見到上述改變
。本品劑量為0.6和4.6 mg/kg/日（相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍）
，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降
，并出現(xiàn)閉經(jīng)
，這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關(guān)。大鼠懷孕早期給予本品
，對著床或胚胎無影響
；但在妊娠中、晚期給予本品
，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯
。大鼠和家兔給藥劑量分別達(dá)3 mg/kg/日和100 mg/kg/日（分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用
。大鼠給藥3 mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變
。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩
，但生長遲緩可于青春期后恢復(fù)
。本品對大鼠、家兔胎盤
、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2 mg/kg/日
、15 mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍
。尚無充分和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料
。只有當(dāng)其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品
。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關(guān)物質(zhì)
，但本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌
，故哺乳婦女不宜使用本品?div id="m50uktp" class="box-center"> ，F(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天畸形的發(fā)生率
、新生兒的發(fā)病率和死亡率
，為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平
。
致癌性：小鼠摻食給予本品2年
，劑量為0.4、1.5和6 mg/kg/日（高劑量相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍）
，未見致癌作用
，但在1.5 mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生
。大鼠經(jīng)口給予本品2年
，劑量為0.05、0.3 和2mg/kg/日[高劑量分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]
，在0.3 mg/kg/日和更高劑量下
，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動物上發(fā)現(xiàn)的增生反應(yīng)與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關(guān)
。
【藥代動力學(xué)】
據(jù)國外馬來酸羅格列酮片臨床研究文獻(xiàn)資料報道，在治療劑量范圍內(nèi)
，羅格列酮的血漿峰濃度（Cmax）與藥-時曲線下面積（AUC）隨劑量增加而成比例增加
，消除半衰期為3—4小時，與劑量無關(guān)
。
吸收：羅格列酮的絕對生物利用度為99%
。血藥濃度達(dá)峰時間（Tmax）為1小時。進(jìn)食不改變本品的AUC值
，但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時
，此改變無明顯臨床意義，故羅格列酮在空腹或進(jìn)餐時服用均可
。
分布：群體藥代動力學(xué)表明
，羅格列酮的平均口服分布容積（Vss/F）大約為17.6升（±30%）。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合
。
代謝：羅格列酮可被完全代謝
，無原形藥物從尿中排出，其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合
。由于在循環(huán)中所有代謝產(chǎn)物的活性均明顯弱于原形化合物
，故對胰島素增敏作用甚微。
體外研究表明
，羅格列酮主要經(jīng)P450同功酶CYP2C8代謝
，經(jīng)CYP2C9代謝僅占很小部分。
排泄：口服或靜脈給予[14C]馬來酸羅格列酮后，約64%從尿中排出
，約23%從糞便中排出
。[14C]相關(guān)物質(zhì)的血漿半衰期范圍為103—158小時。
2型糖尿病患者群體藥代動力學(xué)
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年齡35-80歲)參加了3項大樣本的臨床試驗
，其群體藥代動力學(xué)結(jié)果表明
，馬來酸羅格列酮藥代動力學(xué)參數(shù)不受年齡、種族
、吸煙或飲酒的影響
。口服清除率及口服穩(wěn)態(tài)分布容積均隨體重增加而增加
。若患者體重在50-150公斤范圍內(nèi)
，其口服清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外
，馬來酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響
，女性患者大約低15%。
特殊人群
年齡：群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果表明(716名受試者年齡小于65歲
；331名受試者大于65歲)
，本品的藥代動力學(xué)不受年齡的影響。
性別：相同體重下
，女性患者(405人)的平均口服清除率較男性患者(642人)低大約6%
。
馬來酸羅格列酮單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異
。
單服馬來酸羅格列酮
，女性患者的療效較男性顯著，究其原因
，在相同體重指數(shù)(BMI)下
，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶點PPARγ在脂肪組織中表達(dá)
，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因
。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應(yīng)個體化
，故毋需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整
。
肝損害患者：與健康受試者相比，伴中
、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來酸羅格列酮后
，未結(jié)合藥物的口服清除率明顯降低，由此導(dǎo)致血中未結(jié)合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC0-inf分別增加了2和3倍
，且消除半衰期亦延長2小時
。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)時，則不應(yīng)服用本品。(詳見注意事項章節(jié))
。
腎損害患者：對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者
，馬來酸羅格列酮的藥代動力學(xué)參數(shù)與腎功正常者相比，無顯著臨床差異
，故毋需進(jìn)行劑量調(diào)整
。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對此類患者本品不可與二甲雙胍合用
。
種族：對白種人
、黑種人和其他種族人群的研究表明，馬來酸羅格列酮的藥代動力學(xué)參數(shù)不受種族的影響
。
兒童使用：目前尚無兒童使用本品的有效性及安全性資料
。
國內(nèi)臨床研究資料表明，本品與馬來酸羅格列酮具有相似的安全性和療效
，單次口服8mg馬來酸羅格列酮（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性
。
【貯藏】
遮光，25℃以下干燥處保存
。
【包裝】
鋁塑泡罩包裝
。7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒
。
【有效期】24個月
。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH06932008
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20080406
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省榮成市黎明北路19號

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