FDA和施貴寶警告醫(yī)生關(guān)注乙肝治療藥物潛在風(fēng)險
據(jù)國外媒體報道，美國健康管理部門日前警告醫(yī)生關(guān)注施貴寶公司乙肝治療藥物在HBV/HIV合并感染的病人中應(yīng)用
，導(dǎo)致對HIV病毒耐藥的風(fēng)險。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）日前在乙肝治療藥物博路定（通用名恩替卡韋）的說明書上增加了黑框警示
，是FDA所能運用的最強的藥物風(fēng)險警示手段
。
生關(guān)注乙肝治療藥物潛在風(fēng)險.png)
施貴寶公司也給醫(yī)生發(fā)出信件
，在信中警告說，合并感染了乙肝病毒和艾滋病毒（HBV/HIV）的病人不應(yīng)該服用恩替卡韋，除非他們同時在應(yīng)用標準的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療
。如果病人沒有使用艾滋病藥物
，則可能發(fā)展成對艾滋病病毒的耐藥
。施貴寶指出
，任何病人在使用恩替卡韋前必須檢測艾滋病毒抗體
。艾滋病毒感染終末期稱為艾滋病
，又叫獲得性免疫缺陷綜合征。
乙型肝炎是由乙肝病毒攻擊肝臟導(dǎo)致的病變
，可導(dǎo)致感染
，肝硬化
，肝衰竭或死亡。乙肝的高風(fēng)險人群包括濫用毒品者
，同性戀男性和醫(yī)療工作者
。大約125萬美國人為慢性乙肝感染者
，盡管根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)，新發(fā)的感染病例呈下降趨勢
。
按照世界衛(wèi)生組織的
，全世界有20億人感染乙肝病毒
，問題為嚴重。世界衛(wèi)生組織把乙肝稱為“人類主要疾病之一
，是一嚴重的公共衛(wèi)生問題”
。
施貴寶公司報告2007年第二季度的博路定銷售額為5千9百萬美元
，比上一年該季度的銷售額1千4百萬美金有提高，施貴寶公司把博路定視為生意增長的驅(qū)動者
。
請問司他夫定膠囊、拉米夫定片、柰米拉平片是治療乙肝的嗎
治乙肝的藥物主要有兩種
，即抗病毒類和干擾素類
抗病毒類有兩種，拉米夫定片
。商品名叫賀普丁
，另一種叫阿德福韋酯片
，國產(chǎn)的商品名代丁，進口的
，商品名叫賀維力
。
干擾素有聚乙二醇干擾素α-2b注射劑（佩樂能）他有3個規(guī)格
，根據(jù)患者體重給藥和聚乙二醇干擾素α-2a注射液（派羅欣）兩個規(guī)格
【藥品名稱】
通 用 名： 阿德福韋酯片
商 品 名：代丁TM
英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets
漢語拼音：Adefuweizhi Pian
本品主要成份為阿德福韋酯，其化學(xué)名為：9-[2 - [雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤
，其結(jié)構(gòu)式為：
分 子 式：C20H32N5O8P
分 子 量：501.47
【性狀】本品為類白色片
【藥理毒理】藥理作用
作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽
。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭
，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止
。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM
，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM
。
抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細胞系中
，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM
。
耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)
。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍
，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍
，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629）
，49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163）
，3年的累計發(fā)生率為3.9%
。
交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M
，rtM204I
，rtM204V
，rtL180M + rtM204V
，rtV173L）的重組HBV變異株
，在體外對阿德福韋敏感
。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中
，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用
，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q
，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株
，在體外對阿德福韋敏感
。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍
，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍
。
毒理研究：
慢性毒性：在動物試驗中
，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病
，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應(yīng)
。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍
。
遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用
。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時
，阿德福韋酯能誘導(dǎo)染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結(jié)果為陰性
，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時
，未見對大鼠生育力的影響
。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍）
，未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋
，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍）
，胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫
，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加
。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響
。
致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯
，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用
。
【藥代動力學(xué)】
文獻報道：健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學(xué)相似
。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%
，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/mL
。AUC0-∞為220±70.0 ng?h/ mL
。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h
。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4%
。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg?div id="jfovm50" class="index-wrap">？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋
。口服阿德福韋酯10mg穩(wěn)態(tài)24 h從尿中回收阿德福韋45%
。
健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結(jié)果分別為：AUC0-t為（224.75±69.67）ng?h/mL
；AUC0-∞為（251.01±75.43）ng?h/mL
；Cmax為（21.24±7.87）ng/mL
；Tmax為（1.97±0.99）h
；T1/2為（9.68±5.01）h
。與國外研究結(jié)果相近似
。
輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大
。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調(diào)整服藥間隔（見下表）
。
計算的肌酐清除率（mL/min） 需進行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常劑量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學(xué)影響不大
，不需調(diào)整劑量
。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學(xué)
。
【適應(yīng)癥】
本品適用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?br>【用法和用量】
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品
。
成人（18～65歲）本品的推薦劑量為每日1次
，每次10mg，飯前或飯后口服均可
。
治療的最佳療程尚未確定
。勿超過推薦劑量使用
。
患者應(yīng)當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標
、病毒學(xué)指標和血清標志物
，至少每6個月1次
。
【不良反應(yīng)】
國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛
、腹痛、惡心
、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良
。國內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為白細胞減少（輕度）
、腹瀉（輕度）和脫發(fā)（中度）
。臨床研究中發(fā)生1例嚴重不良事件
，為服用本品治療29周后的1例急性粒細胞白血病M3型
，經(jīng)研究者判斷與本品無關(guān)。
【禁忌癥】
阿德福韋酯禁止用于已證實對本品的任何組分過敏的病人
。
【注意事項】
1．病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重
，包括停止使用阿德福韋酯
。因此
，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能
，若必要
，應(yīng)重新進行抗乙肝治療
。
2．對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人
，使用阿德福韋酯慢性治療會導(dǎo)致腎毒性
。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適當調(diào)整劑量。
3．使用阿德福韋酯治療前
，應(yīng)對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查
。使用抗乙肝治療藥物
，如阿德福韋酯
，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用
，也許會出現(xiàn)HIV耐藥
。
4．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件
。
5．因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施
。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此
，應(yīng)對嬰兒進行免疫
，阻止嬰兒感染乙肝病毒
；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳
。
【兒童用藥】
阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確
。本品不宜用于兒童和青少年
。
【老年患者用藥】
阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確
。
【藥物相互作用】
阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋
。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4000倍）
，阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2
、CYP2C9
、CYP2C19
、CYP2D6和CYP3A4
。阿德福韋不是這些酶的作用底物
。但是
，尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)CYP450酶
。根據(jù)體外實驗的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑
，阿德福韋作為抑制劑或底物
、由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小
。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄
。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用
，兩種藥物的藥代動力學(xué)特性都不改變
。
10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應(yīng)當慎重
，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高
。
【藥物過量】
每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起胃腸道副反應(yīng)
。如果發(fā)生過量服藥
，應(yīng)對毒性反應(yīng)進行監(jiān)測并進行必要的治療
。
如果發(fā)生藥物過量
，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)
，必要時采取標準的支持療法
。
可以通過血液透析清除阿德福韋
，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104mL/min
。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究
。
【規(guī)格】10mg
【貯藏】陰涼處
、密封保存
。
【包裝】7片/瓶
，14片/瓶
，28片/瓶
。
【有效期】暫定18個月
【批準文號】國藥準字H20050803
【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司
賀維力的化學(xué)名叫做阿德福韋酯
，是新一代的核苷類似物藥物
，該藥治療慢性乙型肝炎有以下特點：
1．賀維力通過和乙肝病毒的競爭
，消耗掉乙肝病毒復(fù)制所需要的聚合酶
，從而持久地抑制乙肝病毒復(fù)制
，延緩疾病的進展。
2．賀維力不僅具有良好的長期療效和安全性
，更擁有卓越的抗耐藥的特點。賀維力在全球開展臨床試驗的情況
。全球8000多例患者的臨床研究結(jié)果表明：賀維力可快速有效抑制病毒
，治療1年后血清中乙肝病毒數(shù)量下降約1萬倍
，從而顯著改善肝臟組織學(xué)
、生化學(xué)
、血清學(xué)等各項關(guān)鍵指標
。除此以外
，賀維力長期治療的療效還會逐年遞增
，連續(xù)治療4年后
，約85%的患者血清中已無法檢測到乙肝病毒DNA（脫氧核糖核酸）
，維持了對疾病的長期控制
。即使停藥
，1年后的疾病控制率仍達到91％
。另外
，賀維力長期治療安全性良好
，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似
。
3．賀維力治療乙肝時
，耐藥現(xiàn)象罕見且出現(xiàn)時間晚，長期治療的療效不再受到病毒耐藥問題的困擾
，使醫(yī)患雙方治療更有信心。再有
，賀維力與其他抗病毒藥物不存在交叉耐藥，也就是說
，即使少數(shù)患者在賀維力治療過程中發(fā)生耐藥
，轉(zhuǎn)用其他藥物進行治療，依然有效
，反之亦然。這就為患者保證了未來治療的選擇
。
4．賀維力對各類乙肝患者，包括e抗原陽性和e抗原陰性的患者
、初治患者和再治患者以及賀普丁耐藥患者都有作用
。賀維力的這些特點可幫助患者實現(xiàn)慢性乙肝的治療目標
，從而成為慢性乙肝一線抗病毒治療的全新選擇
。
5．賀維力服用簡便
，口服每天1次
，每次1片
。
賀普丁
英文名：Hepndin
通用名： lamivadin
，拉米夫定
化學(xué)名稱：
（2R一順式）－4氨基一l－（2一羥甲基1
，3氧硫雜環(huán)戊-5-基）－1H-嘧啶-2-酮
藥理作用：
本品口服吸收后
，經(jīng)門靜脈到達肝臟
，然后進入肝細胞
，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成活性三磷酸鹽
。本品的5’-三磷酸化合物低濃度時
，能競爭性地抑制DHBV編碼的DNA聚合酶
，結(jié)合到新合成的HBVDNA中
，這種結(jié)合使DNA鏈的延長終止
，從而抑制病毒DNA的復(fù)制
。
作用特點：
本品作用特點為：①為純左旋體（－）-對映體脫氧胞嘧啶類似物
，與天然核苷構(gòu)型完全相反
，因此對人體細胞毒性較小
；③作用快：l～3周就可以見HBV DNA濃度下降，甚至轉(zhuǎn)陰
，服藥期間療效好
，能保持良好的轉(zhuǎn)陰狀態(tài)
；服藥12周
，ALT復(fù)常率達60％
；能顯著改善肝臟的炎癥性病變
，減少肝纖維化的進展
，并使乙型肝炎e抗原（HBeAg）的血清轉(zhuǎn)換率增加
；在進行長期治療時耐受性良好
；③本品不抑制共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）
，因此停藥后易反跳
，故需長期服藥
；④YMDD變異株產(chǎn)生是本品耐藥的主要原因
，據(jù)見期臨床研究顯示
，用本品治療1年后
，從 14％～ 32％的病例中檢測到Y(jié)MDD變異株
；⑤費用較低，患者順從性好
。
適應(yīng)證：
用于乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎及艾滋病的輔助治療。
用法與用量：
艾滋?div id="m50uktp" class="box-center"> 。撼扇?50 mg，po
，bid
，與齊多夫定合用（對于體重不足50kg的成年人
，4mg/kg，bid
，直到最高劑量150mg）
；
慢性乙型肝炎：100mg／d
，療程為12周
。
不良反應(yīng)：
常見的有上呼吸道感染樣癥狀
，如頭痛
、惡心
、身體不適
、腹痛和腹瀉等
。
注意事項：
①對本品過敏者禁用
；②對于肌酐清除率＜ 30ml/min的患者
，不建議使用本品
；③妊娠期間一般不應(yīng)使用；④與具有相同排泄機制的藥物（如甲氧芐啶）同時使用時
，本品血藥濃度可增加40％，無臨床意義
，但有腎臟功能損害的患者應(yīng)注意；⑤目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料
；⑤本品停藥后，容易反跳
，因此停藥期間
，每月要復(fù)查血清ALT
，如正常
，則3個月要檢測1次HBeAg或HBV DNA
，如果由陰性轉(zhuǎn)為陽性
，則必須要重新開始新一輪治療
。
規(guī)格包裝：
片劑：100mg
，14片／盒
參考價格：零售價：266元／盒
貯存條件：遮光、密封
、陰涼
、干燥處保存
；有效期2年
生產(chǎn)廠家：葛蘭素威康英國行動有限公司
吃抗血栓藥 ，你的基因“配合”嗎
？
via 果殼網(wǎng)
為了控制疾病
，如今許多人需要長期不間斷地服用藥物
，最常見的莫過于降壓藥和抗血栓藥（抗凝血藥）
。我的母親每天服用降壓藥
，已經(jīng)超過二十年
。而父親七年前中風(fēng)
、今年又發(fā)生第二次中風(fēng)
，因此每天必須服用阿司匹林和華法林
。
然而
，這兩種廣泛使用的抗凝血藥物
，在我父親身上卻效果不太明顯
。查閱過許多藥物與遺傳的相關(guān)文獻后
，我發(fā)現(xiàn)
，還有其他患者曾遇過同樣麻煩
，而原因可能是“基因不配合”
。
阿司匹林（Aspirin）：傳奇也會遭遇“抵抗”
先從“神藥”阿司匹林說起
。
自1897年問世以來
，阿司匹林的傳奇就從未完結(jié)。若以每片藥含50 mg阿司匹林計算
，全球每年消耗的阿司匹林超過1000億片
，無怪乎它在1950年就以“銷量最高的藥物”入選了吉尼斯世界紀錄
。2004年
，英國人杰弗里斯（Diarmuid Jeffreys）把阿司匹林的歷史寫成了一本《阿司匹林傳奇》
。直到今天，人們對它的興趣絲毫沒有減弱
，每年都有相關(guān)科研論文發(fā)表。
阿司匹林最初并不是抗血栓藥
，而是對付頭疼腦熱的居家藥品。最早的阿司匹林是從柳樹皮中提取出來的
。公元前400年
，希臘名醫(yī)希波克拉底(Hippocrates)就記述了柳樹皮的醫(yī)學(xué)價值
。但阿司匹林的活性成分——乙酰水楊酸是在1853年才合成成功
。到了1897年
，拜耳的化學(xué)家
、海洛因“止咳藥”的合成者
，菲力克斯?霍夫曼(Felix Hoffmann)終于合成出一種穩(wěn)定的乙酰水楊酸
。又過了不到兩年
，拜耳就推出了命名為“阿司匹林”的止痛藥
。
Aspirin這個名字
，是由乙?div id="4qifd00" class="flower right">
；氖讓懽帜浮癆”與繡線菊類植物（水楊苷成分的來源）一詞中的“Spir”組合而成，末尾加上了一個當時藥物的常見后綴“in”
。
從1980年代起，阿司匹林的使用范圍逐步擴大到了預(yù)防心肌梗死
、中風(fēng)、靜脈血栓
，甚至一部分癌癥和阿爾茲海默癥
。
從藥理上說，阿司匹林能夠阻止血小板黏結(jié)形成阻塞
，因此可以預(yù)防心腦血管疾病，對于有心腦血管家族病史的老年人
，以及糖尿病患者尤其有效
。
作為預(yù)防和治療動脈血栓性疾病類疾病的基礎(chǔ)藥物
，阿司匹林可以稱得上是“活人無數(shù)”
。一項薈萃分析表明
，阿司匹林抗血小板治療使非致命性心肌梗死減少1?3
，非致命性中風(fēng)減少 1?4
，血管疾病病死率減少1?6
。
然而, 阿司匹林并非對所有血栓患者都有效
，部分患者不能從中獲益
，即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集
、無法預(yù)防血栓形成
。有研究報道稱
，5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)
。
什么造成了這種“抵抗”？有些研究認為是吸煙
、糖尿病、高血脂等因素削弱了阿司匹林的療效
，同時也有研究提示，要預(yù)測阿司匹林抗血小板效應(yīng)的個體差異
，最重要的因素是遺傳背景差異。
阿司匹林之所以能抑制血小板聚集
，目前明確的主要機制是通過抑制一個叫環(huán)氧合酶(COX)的蛋白活性來實現(xiàn)的
。目前已知有三個COX同功酶：COX-1
、COX-2和COX-3
。COX-1被認為是種有益的酶，存在于大多數(shù)哺乳動物細胞中
，而COX-2為誘導(dǎo)酶
，其功能是活化巨噬細胞或其他細胞
，充斥于炎癥組織
。關(guān)于COX-3的研究則較少
。
當身體組織受到某種刺激如外傷
、感染
，就會激活COX。COX能催化合成各種前列腺素——別以為只有男性有前列腺素
，實際上前列腺素廣泛存在于人體的各種組織中，是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵
。阿司匹林能抑制COX
，也就能抑制前列腺素
，從而抑制炎癥和疼痛
，起到消炎止痛的作用
。
阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白 圖片來源: circres.ahajournals.org
問題就出在 COX 基因身上
。
在基因組水平上
，常常會出現(xiàn)單個核苷酸的變異
。比如說
，同一個位點上
，一群人是A，另一群人是G
。這叫單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)
，是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上
。
一個核苷酸看上去似乎微不足道
。但研究卻表明， COX-1 基因多態(tài)性可能妨礙阿司匹林對其乙?div id="d48novz" class="flower left">
；绊懫渥饔眯Ч?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。另一項研究發(fā)現(xiàn)
，漢族人 COX-1 基因-1676A>G位點的單核苷酸多態(tài)性
，與阿司匹林抵抗有強烈的相關(guān)性
，該基因型的患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗
。
另外
，阿司匹林對COX-1的抑制作用比對COX-2的抑制作用強170倍
。也就是說
，阿司匹林對COX-2要無能為力得多
。一般來說
，COX-2在正常組織細胞中極少或不表達。但在一些病理條件下
，由于各種內(nèi)外環(huán)境的刺激，可使COX-2過度表達
。還有研究發(fā)現(xiàn)，突變型等位基因-765G>C位點rs20417的攜帶者COX-2會過度表達
，這是阿司匹林療效不佳的原因之一
。
COX-3目前研究不多
，但不難想象
，其上的突變或多態(tài)性
，也將影響阿司匹林的使用效果
。
華法林（Warfarin）：先檢測基因再服藥
比起阿司匹林最初“抗炎止痛”的定位
，另一種抗凝血藥的出身聽起來更嚇人
。華法林早在1948年就成了“滅鼠靈”，雖然已經(jīng)有其它更有效的鼠藥開發(fā)出來
，但華法林至今依然是滅鼠的奇方
。
華法林是一種抗凝血藥物
，在阻止血栓形成和血栓栓塞病治療中使用
，用于防治血液凝固和凝塊在血管內(nèi)的遷移
。20世紀50年代
，華法林在對抗血栓形成和防止血栓栓塞上的有效性和安全性被證實。1954年
，華法林被批準上市，并沿用至今
。如今，華法林是北美使用最為廣泛的口服抗凝藥
。
華法林藥效明顯
，但缺點也不少
，比如會跟很多藥物發(fā)生相互作用，甚至連富含維生素K1的綠葉食物都可能降低藥效
，再加上每個人的個體差異，就導(dǎo)致華法林的劑量特別難以掌控
，吃少了沒用，吃多了出事
。所以華法林需要過通過血液測試的國際標準化比值（INR）確保安全服用劑量
，高于INR可能有流血風(fēng)險
，低于INR可能有血栓形成風(fēng)險
。
近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)
，雖然具有相同癥狀
，但是不同病人對華法林使用的個體差異很大
，而這些差異跟病人本身的基因背景有直接的關(guān)系
。
為此，美國FDA在2010年2月修改了華法林的藥物說明書
，因為劑量的基因特異性
，建議在開具華法林處方前對 CYP2C9
、 VKORC1 進行基因檢測
，針對不同的基因類型進行藥物劑量調(diào)整。
CYP2C9 基因編碼的蛋白
，負責代謝80-85%的左旋（S型）華法林，S-華法林被其代謝后就更容易被排出體外
。這種蛋白從屬的細胞色素P450酶家族，負責氧化外源性和內(nèi)源性化合物
，也是體內(nèi)藥物代謝的主要酶系
。在肝臟的微粒體中
， CYP2C9能代謝超過100種治療性藥物
。除了華法林以外
，還有治療驚厥和癲癇的苯妥英（Phenytoin）
，以及常規(guī)處方藥如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲
、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾體類抗炎藥
。而肝外的CYP2C9則代謝一些重要的內(nèi)源性化合物如花生四烯酸
、5-羥色胺和亞油酸等
。
至于 VKORC1 則是華法林作用的對象，它的全名叫“維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞單位1”基因
。維生素K是凝血所必須的，但需要經(jīng)過酶的激活
。而 VKORC1 基因編碼的蛋白就負責激活維生素K。如果 VKORC1 基因發(fā)生突變
，那么維生素K就無法活化
，從而導(dǎo)致缺乏維生素K依賴性凝血因子
，進而阻止凝血
。
從藥理上說，華法林作用的靶點正是 VKORC1 編碼的蛋白
，華法林通過影響VKORC1蛋白來抑制維生素K
，從而干擾維生素K依賴性凝血因子II
、VII
、IX
、X的羧化,使這些凝血因子無法活化
，僅停留在前體階段，從而達到抗凝血的目的
。不過，不同人制造的VKORC1蛋白活性有差異
，這也就導(dǎo)致了華法林的劑量變得因人而異。
最新一版的FDA目錄
，還增加了 PROS
、 PROC 兩個基因作為華法林警告和預(yù)警的范圍
，因為這兩個基因也參與了凝血的過程
，這兩個基因編碼的是血漿里存在的維生素K依賴性的蛋白
