摘 要 目的 分析HLA-Ⅱ類基因與狼瘡性器官、系統(tǒng)損害的相關(guān)性
，探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)從基因到臨床表達(dá)的發(fā)病機(jī)制。方法 應(yīng)用PCR-SSOPH技術(shù)檢測(cè)113例確診SLE病人的DR、DQA1、DQB1等位基因關(guān)鍵詞：紅斑狼瘡
，系統(tǒng)性；HLA抗原；多態(tài)現(xiàn)象(遺傳學(xué))；易感性與特異性；等位基因系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病與多種HLA等位基因相關(guān)。為深入探討這些基因或其關(guān)聯(lián)的亞型與SLE臨床表達(dá)關(guān)系
，我們引入PCR-SSOPH檢測(cè)技術(shù)，對(duì)113例確診的SLE病人進(jìn)行HLA-DR、DQ位點(diǎn)等位基因分型，分析基因與狼瘡性器官、系統(tǒng)損害的相關(guān)性，找出重型SLE相關(guān)基因。損害的相關(guān)性研究.png)
1 資料與方法
1.1 病例選擇：入選的113例患者均符合1982年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)4條或4條以上［1］
。記錄患者的性別、發(fā)病年齡，以及有無(wú)以下SLE臨床表現(xiàn)：蝶型紅斑、盤狀損害、光敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、狼瘡發(fā)標(biāo)本：外周靜脈血5ml(抗凝)。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法：①基因組DNA的提?div id="jfovm50" class="index-wrap">。蝴}析法
1.3 分型標(biāo)準(zhǔn)：以顯著影響生存率的惡性指標(biāo)作為重型SLE分型標(biāo)準(zhǔn)［2］
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：χ2相關(guān)分析
、多因素回歸分析和多項(xiàng)比較校正，以P＜0.05為具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。2 結(jié)
果
2.1 HLA-Ⅱ類基因分型
2.1.1 等位基因分型結(jié)果：用12個(gè)DQA1探針檢出7個(gè)亞型
，未檢出DQA1*0401；用15個(gè)DQB1探針檢出12個(gè)等位基因，未檢出DQB1*0504、*0603和*0604；用4個(gè)DR2探針檢出4個(gè)亞型：用4個(gè)DR52組探針檢出3個(gè)亞型，未檢出DRB3*0201；用8個(gè)DR52相關(guān)組探針?lè)殖?個(gè)亞型。2.1.2 H-W吻合度檢測(cè)結(jié)果：在HLA-DQA1和DQB1座位上
，基因型的期望值與觀察值很好吻合，分別P＞0.1和P＞0.5，說(shuō)明基因已達(dá)到遺傳平衡，本組病人可作為可靠的供研究的群體資料。2.2 HLA-Ⅱ類等位基因與SLE器官、系統(tǒng)損害的相關(guān)性(見(jiàn)表1)
2.2.1 HLA-DQA1位點(diǎn)等位基因：DQA1*0101與淋巴細(xì)胞減少正相關(guān)
；DQA1*0102與狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性負(fù)相關(guān)；DQA1*0501與蛋白尿負(fù)相關(guān)，Pc(多項(xiàng)比較校正P值)＞0.05。2.2.2 HLA-DQB1位點(diǎn)等位基因：HLA-DQB1*0201與貧血和白細(xì)胞減少正相關(guān)
，與血尿素氮增高負(fù)相關(guān)；DQB1*0302與血肌酐增高正相關(guān)DQB1*0301分別與蛋白尿和血尿負(fù)相關(guān)，分別P＜0.001和0.01
2.2.3 HLA-DR2組等位基因：DRB1*1501與神經(jīng)精神癥狀正相關(guān)，與狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性負(fù)相關(guān)
2.2.4 HLA-DR52組等位基因：DRB3*0202與蛋白尿負(fù)相關(guān)
2.2.5 HLA-DR52相關(guān)組等位基因：DRB10302與淋巴細(xì)胞減少和管型尿正相關(guān)；DRB1*1101與蛋白尿負(fù)相關(guān)
表1 HLA-DR和DQ等位基因與SLE臨床指標(biāo)的相關(guān)性
等位基因 臨床指標(biāo) N1/N2N3/N4χ2值 P值 Pc值
DQA1*0101淋巴細(xì)胞減少10/6416/49 4.450.03＋ ＞0.05
DQA1*0102狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性15/25 2/11 8.040.013－ ＞0.05
DQA1*0501蛋白尿19/69 5/44 4.200.04－ ＞0.05
DQB1*0201貧血
5/5118/62 6.380.01＋ ＞0.05
白細(xì)胞減少
8/6515/48 6.110.01＋ ＞0.05
尿素氮增高16/51 1/11 7.000.03－ ＞0.05
DQB1*0301蛋白尿27/69 3/4414.390.0001－ ＜0.01
血尿29/90 1/23 7.300.007－ ＞0.05
C3降低20/51 9/55 7.660.02－ ＞0.05
DQB1*0302血肌酐增高 7/554/7 8.840.01＋ ＞0.05
DQB1*0303C3降低10/5117/55 8.500.01＋ ＞0.05
DQB1*0401血肌酐增高 1/552/7 8.810.01＋ ＞0.05
DQB1*0601漿膜炎21/99 8/14 8.300.03＋ ＜0.05
DRB1*1501CNS損害19/99 5/13 6.030.049＋ ＞0.05
狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性11/25 0/1110.960.01－ ＞0.05
DRB1*1502血小板減少 0/55 6/58 6.010.01＋ ＞0.05
DRB3*0202蛋白尿19/69 3/44 7.360.007－ ＞0.05
DRB3*0301蛋白尿12/69 2/44 4.080.04－ ＞0.05
血尿14/90 0/23 4.080.04－ ＞0.05
DRB1*0302淋巴細(xì)胞減少 1/64 5/49 4.120.04＋ ＞0.05
管型尿 4/1042/9 5.560.02＋ ＞0.05
DRB1*1101蛋白尿11/69 1/44 5.290.02－ ＞0.05
DRB1*1202血小板減少 0/55 5/58 4.960.03＋ ＞0.05
注：N1：等位基因陽(yáng)性＋臨床指標(biāo)陰性數(shù)
此外
2.2.6 多因素回歸分析：結(jié)果表明等位基因相互間存在復(fù)雜的交互關(guān)系
3 討
論
為探討基因與SLE臨床表達(dá)關(guān)系，找出重型SLE相關(guān)基因
3.1 腎臟損害：Fronek等［3］報(bào)道DR2與狼瘡腎炎相關(guān)
本資料還顯示DQB1*0303與C3降低正相關(guān)
本研究發(fā)現(xiàn)某些等位基因?qū)钳從I炎具有保護(hù)性
此外，DRB3*0202(DRw52b)
孟煒等［9］報(bào)道DQA1*0501是SLE的保護(hù)基因，本資料也提示DQA1*0501與狼瘡腎炎低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)
我們先前生存率的研究結(jié)果顯示男性是獨(dú)立影響SLE病人預(yù)后的惡性因素，男性比女性更多出現(xiàn)管型尿［2］
3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害：本研究發(fā)現(xiàn)DRB1*1501與SLE患者的神經(jīng)精神癥狀正相關(guān)
，這在國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)有報(bào)道。Reveille等［8］的研究結(jié)果提示3.7kb I DQαRFLP片斷與黑人SLE的神經(jīng)精神癥狀負(fù)相關(guān)，并推測(cè)具有保護(hù)功能的序列在DQα分子鏈上。本研究結(jié)果未能支持這一論點(diǎn)。3.3 血液系統(tǒng)損害：DQA1*0101與淋巴細(xì)胞減少相關(guān)，未見(jiàn)其他可比性資料供討論
。DQB1*0201與貧血和白細(xì)胞減少關(guān)聯(lián)。值得注意的是DQB1*0201同時(shí)與血尿素氮增高呈強(qiáng)負(fù)性關(guān)聯(lián)，表明該基因主要引起血液系統(tǒng)損害。臨床上某些SLE病人以血液系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)3.4 漿膜炎：本研究結(jié)果顯示DQB1*0601與漿膜炎正相關(guān)，是重型SLE相關(guān)基因
本文研究分析HLA-Ⅱ類基因與狼瘡性器官、系統(tǒng)損害的相關(guān)性
謝尚葵現(xiàn)為美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕病科博士后
作者單位：謝尚葵(200040上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院皮膚科)
馮樹(shù)芳(200040上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院皮膚科)
沈福民(上海醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院遺傳流行病學(xué)教研室)
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