腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展

醫(yī)案日記 2023-06-08 23:09:57

作者：方琪許麗珍包仕堯

關(guān)鍵詞：腦出血

；病理生理

；腦水腫

；凝血酶

摘要腦出血病理生理機(jī)制是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)

。既往認(rèn)為

，活動(dòng)性腦出血是一次性的

，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)是引起腦組織損害的主要因素。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為

，腦出血患者于發(fā)病后有繼續(xù)出血現(xiàn)象

，這種現(xiàn)象可導(dǎo)致早期病情惡化。腦出血后血腫分解釋放多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織具有損害作用

，可表現(xiàn)為局部腦血流和代謝的變化

、腦水腫、血腦屏障的損害及對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷等諸多方面

。

腦出血的發(fā)生率

、死亡率和致殘率均較高，目前臨床上除運(yùn)用傳統(tǒng)脫水藥外

，治療手段較少

。人們希望通過(guò)對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究為臨床治療提供新的依據(jù)和方法。本文就腦出血后腦內(nèi)血腫病理的重新認(rèn)識(shí)

，尤其是局部腦血流的變化

、腦水腫、血腦屏障的改變和腦細(xì)胞的毒性損傷等方面作一綜述

。

1對(duì)腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識(shí)

既往認(rèn)為

，活動(dòng)性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1h以上

，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1h后出血仍可持續(xù)

。

Brott等[1]報(bào)道，至少有38%患者的血腫在腦出血后24h內(nèi)有擴(kuò)大

，其中多數(shù)出現(xiàn)在3~4h

。少數(shù)病后2~14d內(nèi)病情加重者也系血腫擴(kuò)大所致[2]。因此

，腦出血發(fā)病后仍有繼續(xù)出血現(xiàn)象

，血腫擴(kuò)大多與病情，尤其是早期病情加重有關(guān)[3]

。血腫繼續(xù)擴(kuò)大多發(fā)生于以下情況：

(1)年齡較輕

；

(2)病變部位較深，如丘腦

、殼核和腦干

；

(3)高血壓未能得到有效控制

；

(4)急驟過(guò)度脫水治療；

(5)病前服用阿司匹林或其他抗血小板藥

；

(6)血腫不規(guī)則

。既往認(rèn)為，源于腦內(nèi)血腫的腦損傷是血腫本身壓迫周?chē)X組織的微循環(huán)

，產(chǎn)生血腫周?chē)鷧^(qū)域的腦缺血和水腫所致

。

但目前認(rèn)為，除血腫本身的占位性損害外

，尚有周?chē)X組織血液循環(huán)障礙

、代謝紊亂(如酸中毒)、血管運(yùn)動(dòng)麻痹

、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)對(duì)腦組織的損害

。有學(xué)者用50μl微氣囊充脹模型研究了單獨(dú)占位效應(yīng)引起的缺血性改變，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型

，說(shuō)明血液分解釋放的多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織有損害作用

。

2局部腦血流的變化

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周?chē)M織的血流可出現(xiàn)短暫下降

，其下降程度與血腫大小呈正相關(guān)

。

在出血量相同的情況下，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)局部腦血流(rCBF)一般也逐漸下降

。腦出血后雖存在缺血

，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時(shí)間。

實(shí)驗(yàn)表明

，猴腦血流下降至10~12ml/(100g·min)達(dá)2~3h才出現(xiàn)梗死

，而血流量在25ml/(100g·min)時(shí)，即使持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間也不會(huì)出現(xiàn)梗死[3]

，而腦出血后腦血流的改變均在缺血性損害的閾值15~20ml/(100g·min)以上

，并且4h內(nèi)均已恢復(fù)正常。因此

，腦出血后局部組織缺血的程度和時(shí)間均不足以導(dǎo)致缺血損害

。

3腦水腫

既往認(rèn)為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周?chē)M織缺血

，在腦出血后水腫的產(chǎn)生中起主要作用

。近年來(lái)的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫形成中的作用，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)

。研究發(fā)現(xiàn)

，大鼠腦內(nèi)分別注入全血和陽(yáng)性腦脊液后

，前者產(chǎn)生的水腫更為顯著

，表明腦出血后腦水腫與血腫本身的關(guān)系更為密切

。

3.1凝血酶

近年來(lái)，在腦出血后腦水腫形成的機(jī)制研究中

，凝血酶成為人們最為關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)

。凝血酶可誘發(fā)腦水腫形成，凝血酶抑制劑則可阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成

，因此

，凝血酶被認(rèn)為是腦出血后腦水腫形成中較為重要的物質(zhì)[4-6]。

1996年

，Kevin在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)

，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫

。另一方面

，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)

，則腦水腫亦不會(huì)出現(xiàn)

。因此，Kevin認(rèn)為

，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成中起重要作用[5]

。同一年，Lee等用類(lèi)似方法證實(shí)

，另一種凝血酶抑制劑α-NAPAP可減輕腦內(nèi)血腫邊緣腦水腫

，而α-NAPAP并不能改變血凝塊的實(shí)際容積，這表明凝血酶本身的化學(xué)刺激作用大于血凝塊的機(jī)械壓迫作用

。

Kevin在1997年的研究中發(fā)現(xiàn)

，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實(shí)驗(yàn)還表明

，通常腦出血的血凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠破壞腦細(xì)胞

。上述結(jié)果表明，凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對(duì)血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重要機(jī)制之一

。研究表明

，腦和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，低濃度凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用

，而高濃度凝血酶則會(huì)損傷腦細(xì)胞[7]

，Xi等[8]在1999年的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用

，小劑量凝血酶預(yù)處理可減輕大劑量凝血酶注入大鼠尾狀核后產(chǎn)生的腦水腫

，這種作用可能與熱休克蛋白27(HSP27)的表達(dá)有關(guān)。

由此可見(jiàn)，凝血酶本身和凝血過(guò)程中產(chǎn)生的一系列物質(zhì)是引起腦出血早期腦水腫的重要因素

。臨床資料表明

，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時(shí)間大約持續(xù)2周左右，與腦出血后腦水腫持續(xù)的時(shí)間相符

，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因

。

水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療

。目前水蛭素肽Ⅰ已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段

。

3.2血紅蛋白

近年來(lái)的研究表明，腦內(nèi)注入濃縮血細(xì)胞或紅細(xì)胞并不能產(chǎn)生顯著的水腫

。

1998年

，Xi等[9]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了紅細(xì)胞對(duì)自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分別將全血

、壓積紅細(xì)胞

、溶解紅細(xì)胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)

，然后將大鼠在不同時(shí)間處死

，檢測(cè)腦組織水分和鹽離子含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)

，注射溶解紅細(xì)胞后24h產(chǎn)生明顯腦水腫

，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入凝血酶后24~48h出現(xiàn)腦水腫的高峰期

，注入壓積紅細(xì)胞3d后才引起腦組織水含量增高[10]

。

因此，在腦出血后腦水腫形成的中

、晚期

，紅細(xì)胞的內(nèi)容物，如血紅蛋白和ADP等起重要作用

。

3.3血漿蛋白

1996年

，Wagner等[11]觀察到，豬腦葉出血后1h

，血腫周?chē)X水分含量高于對(duì)側(cè)10%

，血腫周?chē)鷧^(qū)域血清蛋白免疫活性很強(qiáng)，此時(shí)血管內(nèi)的Evans藍(lán)尚未進(jìn)入腦組織

，提示血腦屏障完整

。這一結(jié)果表明，來(lái)源于血腫的血漿蛋白

，聚積于血腫周?chē)踪|(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫

。

3.4其他影響因素

1998年

，Winking等[12]連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的患者，檢測(cè)治療前

、后尿中半胱氨酸白細(xì)胞三烯(cys-LT)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)

，cys-LT含量與血腫周?chē)X組織水含量顯著相關(guān)(P

1998年，Mayer等[13]用SPECT觀察腦出血急性期血腫邊緣腦血流的變化發(fā)現(xiàn)

，水腫形成早期腦血流較低，但在72h內(nèi)即恢復(fù)正常

，而最初血腫邊緣缺血再灌注的范圍影響了腦水腫的程度

。這提示，血腫邊緣缺血的高峰期是出血后的早期

，而再灌注損傷是血腫邊緣水腫形成的發(fā)病機(jī)制之一

。

4對(duì)血腦屏障的影響

血腫形成24h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高[14]

。正常動(dòng)物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞

，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。血腦屏障滲透性的明顯增高

，可使腦水腫液明顯增多

，加重腦水腫。對(duì)單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示

，凝血酶以劑量依賴(lài)方式增高通透性[15]來(lái)源于不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)凝血酶的反應(yīng)不同

，極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變[16]。

凝血酶破壞血腦屏障的確切機(jī)制尚不清楚

，最近的研究顯示腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏密集的凝血酶受體

，因此可能與受體介導(dǎo)的途徑無(wú)明顯關(guān)系[17]。

此外

，腦出血后4h即可出現(xiàn)腦水腫

，而此時(shí)血腦屏障的破壞尚不明顯，因此

，腦出血后早期腦水腫的形成與凝血酶對(duì)血腦屏障完整性的影響無(wú)關(guān)

。

5對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷

大鼠尾狀核注血后10min，尾狀核rCBF下降

，3h后rCBF恢復(fù)至接近正常

，甚至輕微過(guò)度灌注，而此時(shí)病理檢查發(fā)現(xiàn)仍存在缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變

。

Matz等[18]研究rCBF與病理改變的關(guān)系證實(shí)

，腦缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變并不因rCBF的恢復(fù)而好轉(zhuǎn)，因此

，腦出血后血腫周?chē)哪X細(xì)胞損傷可能與血液成分有關(guān)

。研究證實(shí)，腦損傷是腦血流量和腦代謝率降低的共同結(jié)果，兩個(gè)參數(shù)中任何一個(gè)紊亂均會(huì)導(dǎo)致腦損傷

。凝血酶的直接毒性在出血量為50ml左右的腦血腫中

，主要表現(xiàn)為通過(guò)影響代謝而不是使血流下降引起細(xì)胞損傷。

最近

，Vaughan等[19]證明

，小劑量凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的凝血酶受體

，阻止細(xì)胞凋亡

，但稍大劑量的凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有損傷作用。腦出血后最初的腦損傷和水腫表現(xiàn)為血流下降引起的代謝紊亂

，這是由血腫中彌散入腦的凝血酶引起的

，而代謝紊亂導(dǎo)致了腦組織缺血壞死，甚至在腦血流高于一般腦缺血臨界水平時(shí)也發(fā)生這一改變

。

研究者們認(rèn)為

，早期的腦水腫是直接細(xì)胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通過(guò)細(xì)胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的

，通過(guò)軸突

、樹(shù)突引起其他神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞突起回縮，造成細(xì)胞損傷[20]

。凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷作用

，還可導(dǎo)致腦細(xì)胞的電生理異常。

6小結(jié)

盡管近年來(lái)對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的研究揭示了腦出血對(duì)腦損害的病理過(guò)程

，明顯改善了腦出血的治療現(xiàn)狀

，但腦出血的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)它的認(rèn)識(shí)有待進(jìn)一步深入

。

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