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抗瘧新藥復方蒿甲醚成功走向世界

醫(yī)案日記 2023-06-15 20:05:45

2004年歲末

,一個令人振奮的消息傳開:由我國科學家創(chuàng)新研制
,原料藥及制劑均在中國生產(chǎn)的瘧疾治療良藥——復方蒿甲醚成為在國際上惟一注冊銷售的源于傳統(tǒng)中藥
、具有中國知識產(chǎn)權和國際專利的創(chuàng)新藥品。該藥已在挽救世界瘧疾流行地區(qū)創(chuàng)造了無數(shù)生命奇跡

走向世界,是中國醫(yī)藥界一代又一代人不懈追求的理想

。然而
,真正圓夢者寥寥。

在2004年12月21日舉行的“復方蒿甲醚國際科技合作十周年”慶祝會上,世界衛(wèi)生組織(WHO)駐華代表貝漢衛(wèi)博士介紹說

,國際抗瘧學界已經(jīng)形成共識:復方蒿甲醚在瘧疾治療上的里程碑地位世無匹敵

復方蒿甲醚,這個徹頭徹尾屬于“中國制造”的抗瘧新藥是怎樣“出生”

,又是怎樣成功地邁出國門
,為億萬長期遭受瘧疾困擾的“地球村”村民帶去遏制頑疾新希望的呢?

舉全國之力辦大事

瘧疾是世界上最嚴重的蟲媒傳染病之一

,在所有蟲媒傳染性疾病中
,瘧疾是發(fā)病率和死亡率最高的疾病。目前全球仍有100多個國家
、24億人生活在瘧疾流行區(qū)
,每年3億~5億人發(fā)病,約300萬人死亡
,平均每30秒鐘就有一名兒童因瘧疾死亡

科學家們曾很樂觀地認為瘧疾能夠被消滅,但自上世紀60年代報道惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗性

,以及蚊蟲對DDT產(chǎn)生抗性以來
,抗藥性的強度和范圍不斷增強和擴大。發(fā)生在越南戰(zhàn)場上的故事足以說明一切
。據(jù)不完全統(tǒng)計
,20世紀60年代由美國發(fā)動的越戰(zhàn)期間,交戰(zhàn)雙方因瘧疾而“非戰(zhàn)斗減員”的人數(shù)曾一度高達傷亡總數(shù)的90%
,而且大多數(shù)患者使用氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥治療無效
。這一特定時代背景,催生了中國的“523”絕密計劃

1967年5月23日

,應越南政府請求,在周恩來總理親自領導下
,全國瘧疾防治研究協(xié)作會議在京舉行
。代號“523”項目、以研制抗瘧新藥為主要內(nèi)容的絕密研究計劃隨后展開
。北京
、山東、云南的科研人員幾乎同時從傳統(tǒng)中藥材黃花蒿中提取了抗瘧有效成分
,并統(tǒng)一命名為青蒿素
。它是第一個由中國發(fā)現(xiàn)的全新化學結構的藥品。

1+1>2的夢幻組合

青蒿素的誕生

,使瘧疾防治柳暗花明
。然而
,隨著青蒿素臨床應用增多,它的不足之處也逐漸暴露:難以溶于水或油
,生物利用度低
;殺蟲不徹底,28天后復發(fā)率高達50%
。為此
,一個改造青蒿素的研究熱潮興起。經(jīng)多年努力
,中國科學家相繼開發(fā)出蒿甲醚
、青蒿琥酯和雙氫青蒿素等青蒿素半合成衍生物。

1976年

,中科院上海藥物所接到改造青蒿素結構的任務
。該所李英教授和課題組成員在合成數(shù)百個化合物的基礎上,經(jīng)過篩選比較
,最終獲得蒿甲醚
。動物實驗證明,蒿甲醚的抗瘧活性達到青蒿素的5~14倍
,油溶性很大
,且性質穩(wěn)定
。但是它又存在作用時間短
,復發(fā)率高等缺點。

除青蒿素之外還有沒有別的路可走

上世紀70年代初

,軍事醫(yī)科院微生物流行病研究所的鄧蓉仙教授及同事開始探尋另一途徑:研發(fā)全化學合成抗瘧新藥。10多年的艱苦跋涉
,共合成300多個化合物
,終于從中發(fā)現(xiàn)了新化學結構藥物本芴醇,它殺滅瘧原蟲干凈徹底
,有效率達到95%以上
,復發(fā)率低于5%,但起效慢
,易產(chǎn)生抗藥性
。而抗藥性正是瘧疾防治中最怕觸及的“軟肋”。

據(jù)軍事醫(yī)科院王京燕教授介紹

,瘧原蟲對藥物產(chǎn)生抗性的速度驚人
,以至于新藥上市后的臨床使用壽命還不如研制一個新藥所花費的時間長。到目前為止
,惡性瘧原蟲幾乎對臨床上使用的所有抗瘧藥都有不同程度的抗性

抗性雖頑固

,但總有對付辦法。軍事醫(yī)科院的科學家及時捕捉到“復方是克服或延緩抗性產(chǎn)生的有效方法之一”的信息
。微生物流行病研究所的周義清教授率先將兩個國家一類新藥蒿甲醚和本芴醇配伍使用
,在組方配比上進行大量試驗,最終研制出首個含青蒿素類衍生物的新型固定比例的復方抗瘧藥——復方蒿甲醚

“蒿”+“本”的組合配方不僅揚二者之長

,避二者之短,而且在于大大延緩了瘧原蟲抗性產(chǎn)生
。研究證實
,同樣是在用藥140天、培養(yǎng)20代之后
,瘧原蟲的抗性指數(shù)在單獨使用蒿甲醚或本芴醇時分別為6.4和205.0
,而復方蒿甲醚僅為2.8。

坎坷出國路

對于青蒿素

,歷時十年的“文革”在一定程度上可說是“成敗皆有之”
。如果沒有“文革”中空前的全國科研大協(xié)作,難有青蒿素的問世
。與此同時
,閉門搞革命,缺乏專利保護意識
,缺乏與國際接軌的藥品管理規(guī)范
,不僅使青蒿素輕易失去國際專利保護(青蒿素研究成果于1977~1980年間在中國學術雜志上以中英文形式公開發(fā)表),而且使青蒿素類藥品走出國門的路綿長而坎坷

我國改革開放后

,青蒿素難以再按照原有方式進一步開發(fā)。1981年
,衛(wèi)生部和原國家科委牽頭
,成立了“中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會”(簡稱“青指”)?div id="jfovm50" class="index-wrap">!扒嘀浮睘榍噍锼仡愃幤纷呦驀H市場做了許多工作
,不僅從原國家計委爭取到100萬元支持,又通過WHO推廣使用中國的青蒿素類藥品

“青指”的專家們發(fā)現(xiàn)

,對于WHO來說,沒有專利不是主要問題
,藥物研究
、生產(chǎn)和銷售的規(guī)范化才是中國藥品走向世界的最大攔路石。這時大概是中國醫(yī)藥界頭一回聽說GLP
、GCP和GMP
。經(jīng)WHO牽線
,1986年美國食品藥物管理局(FDA)也曾對中國青蒿素制劑生產(chǎn)企業(yè)進行過GMP(藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范)考察,但中國當時的企業(yè)確實還不知GMP為何物
,雙方的交流不歡而散

改革開放持續(xù)深入,曾參與“523”項目和“青指”工作

,當時兼任國家科委顧問的周克鼎教授和其他老一代專家大聲疾呼:“不能再走捧著金飯碗要飯的老路了
!”黨和國家有關部門切實采取了措施。1988年
,原國家科委
、國家醫(yī)藥管理局以及衛(wèi)生部等聯(lián)合發(fā)布《關于加快青蒿素類抗瘧藥物科研成果推廣和出口創(chuàng)匯的通知》,支持探索全新模式
,促進青蒿素類藥物走向國際市場

正當我國政府和科學家為把青蒿素類藥物這個“俊姑娘”“嫁出去”而心急的時候,瑞士諾華公司的前身——瑞士汽巴——嘉基有限公司的科學家獨具慧眼

,看好青蒿素類藥物的前景
,尤其是中國青蒿素類藥品主要用于幫助非洲等發(fā)展中國家控制瘧疾,十分符合自己的企業(yè)宗旨
。1991年4月
,在國家有關部門支持和領導下,由中國中信技術公司
、軍事醫(yī)科院和昆明制藥廠組成的“中國方陣”與諾華公司簽署前期協(xié)議
,一場延續(xù)至今的復方蒿甲醚國際科技合作“長跑”終于來到“起跑線上”。

共抵成功彼岸

專利申請是合作的重要基礎

,更是對合作雙方的考驗
。1990年,為便于與國外企業(yè)合作
,中國科學家在中國專利局申請了復方蒿甲醚的工藝專利(那時國內(nèi)尚未保護藥品組方專利)。結果等到次年與諾華公司簽署前期協(xié)議時
,距離申請國際專利的最后期限只剩下短短的45天

在如此短暫的時間內(nèi),需要對申請文件進行審查

,完成委托書
、轉讓書、法人證明
、說明書的起草和公證
,有些國家還要求對文件進行認證,并請求WHO說明其專利申請時間上的有效性等等
。為挽救科學家?guī)资晷难慕Y晶
,抓住歷史性機遇
,中瑞雙方開足馬力夜以繼日地工作,終于在專利申請有效期僅剩最后兩天時
,把申請文件遞交到了世界60個國家和地區(qū)的專利部門

開展符合國際標準的臨床研究則是合作的精髓之一。諾華公司組織了由國際著名專家和中方合作者參加的研究隊伍

。復方蒿甲醚正在進行和已完成的研究包括了20多個國家的31個臨床實驗和循證醫(yī)學研究
。其中在中國和印度、泰國及歐洲和非洲等地分別進行了復方蒿甲醚與鹵泛曲林
、氯喹
、甲氟喹等抗瘧藥物的28天對比試驗。結果證實
,與對照藥物相比
,復方蒿甲醚清除瘧原蟲的時間縮短了30%~43%,24小時瘧原蟲幾乎完全消失
,治愈率達到97%
。研究結果還證實,復

方蒿甲醚特別適用于氯喹抗藥性嚴重的瘧疾流行區(qū)

4000多個日夜的努力沒有白費

,復方蒿甲醚完成了從申請國際專利、國際臨床試驗到注冊上市的“三步曲”

非洲人民稱它“我們的福音”

迄今

,復方蒿甲醚已在全球49個國家和地區(qū)獲得發(fā)明專利,在80個國家完成藥品注冊
,28個國家上市銷售
。在WHO的推薦下,迄今全球已有14個國家指定它為瘧疾治療一線用藥
。22個亞非拉國家將其列入國家瘧疾治療指南
,是聯(lián)合國兒童基金會指定、在賑災和難民救助中惟一使用的抗瘧藥物
。世界各國對復方蒿甲醚的需求在2004年飆升至440萬劑
,2005年預計達到3200萬劑。

南非的夸祖魯納塔爾(KwaZuluNatal)省是深受瘧疾威脅的地區(qū)

瘧疾患者令當?shù)貛准以\所人滿為患

。就在醫(yī)務人員因傳統(tǒng)抗瘧藥失效而束手無策之際,當?shù)卣疀Q定嘗試用中國的復方蒿甲醚取代傳統(tǒng)藥物
。奇跡就這樣發(fā)生了:在不到一年的時間里
,夸祖魯納塔爾的瘧疾患病人數(shù)竟減少了78%,這期間因瘧疾死亡的人數(shù)下降了88%
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?渥骠敿{塔爾的老百姓得救了

目前,瘧疾重災區(qū)還集中在發(fā)展中國家

。盡管WHO將青蒿素類復方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內(nèi)推廣
,并在2002年將有效率高達97%的復方蒿甲醚列入其基本藥物核心目錄。但絕大多數(shù)瘧疾患者服用的仍然是治愈率不到五成的傳統(tǒng)藥物

2001年

,在全體中方合作者的支持和保證原料藥合理利潤的前提下,諾華公司與WHO簽署了非贏利的成本價格供貨協(xié)議
,承諾長期為發(fā)展中國家疫區(qū)人民提供成本價復方蒿甲醚
。然而,復方蒿甲醚的成本價格仍高于傳統(tǒng)抗瘧藥物價格
。于是
,在非洲,大部分抗瘧藥采購資金流向了傳統(tǒng)藥物
。每天
,瘧疾依舊無情地奪走約3000名非洲兒童的生命。

據(jù)最新消息

,WHO已大幅度調高了全球2005年的青蒿素類復方藥物需求預測
,其中復方蒿甲醚達到6000萬個療程。全球基金則已撥出2億美元
,支持青蒿素類復方藥物的推廣

已經(jīng)將復方蒿甲醚作為一線用藥的非洲國家贊比亞得到了全球基金和WHO的支持,援助用于購買復方蒿甲醚的資金首期為1800萬美元

,5年內(nèi)將達到3900萬美元
。目前,復方蒿甲醚在當?shù)叵破馃岢?div id="d48novz" class="flower left">
。贊比亞人對復方蒿甲醚重新命名
,叫做ntwamem,意思是“我們的福音”

那天

,WHO駐華代表貝漢衛(wèi)博士在復方蒿甲醚國際合作項目十周年大會上動情地說:“今日的世界應當說一聲謝謝你中國。謝謝中國的士農(nóng)工商
,謝謝你們合力造出了復方蒿甲醚?div id="4qifd00" class="flower right">
!?/p>

采寫后記:讀史使人明智

。誠如貝漢衛(wèi)博士所說,中國青蒿素類藥物研發(fā)幾十年的風雨歷程
,還有太多太多東西值得我們?nèi)タ偨Y和挖掘
。單就復方蒿甲醚而言
,它從研發(fā)到市場,經(jīng)歷了中國醫(yī)藥體制改革的全過程
,成為國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品率先與國際接軌
、成功實施轉讓,并借助世界著名醫(yī)藥集團在全球開發(fā)和推廣中國新藥的范例
,不但為世界醫(yī)藥發(fā)展作出了貢獻
,也加快了中國藥品走向國際市場的進程。我們衷心希望
,對這一成功典型的采寫報道
,能夠為中國醫(yī)藥領域揮寫新的時代傳奇,起到一點點啟示作用

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