瑞士用新技術(shù)制造SARS疫苗抗體

醫(yī)案日記 2023-06-16 00:03:10

瑞士用新技術(shù)制造SARS疫苗抗體

據(jù)提前出版的“商業(yè)周刊”報(bào)道

，瑞士生物醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家正完善一項(xiàng)新技術(shù)

，該技術(shù)可用于產(chǎn)生抗SARS的疫苗抗體

。

首先，研究人員從已治愈的SARS患者的血液中

，提取出可用于制造抗體的“記憶B細(xì)胞”。然后

，再對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行克隆

，以篩選出最佳抗體。位于馬里蘭州貝塞斯塔的“美國(guó)家過敏癥和傳染病研究所”資深研究人員薩巴勞說：“當(dāng)你沒有時(shí)間等待人體制造抗體時(shí)

，上述制造抗體的方法會(huì)很方便地制造出SARS疫苗抗體

。”

瑞士“生物醫(yī)學(xué)研究所”所長(zhǎng)藍(lán)扎威克契亞說：“這類SARS治療方法

，可能要花3年時(shí)間才會(huì)投入使用?div id="jfovm50" class="index-wrap">！?/p>

熊去氧膽酸有同類實(shí)驗(yàn)嗎

劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸能預(yù)防新冠感染

，已在小鼠和人體獲得驗(yàn)證

，中國(guó)學(xué)者已在進(jìn)行同類研究
DeepTech深科...
近日

，由英國(guó)劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種常用的肝臟藥物——熊去氧膽酸

，可以對(duì)新冠病毒造成影響。它能減少細(xì)胞上的 ACE-2 受體數(shù)量

，使病毒更難以進(jìn)入人體細(xì)胞

。
實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過培養(yǎng)的類器官

、捐贈(zèng)器官、動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)

，確定熊去氧膽酸是一種可用于預(yù)防新冠病毒的藥物

。
圖片
（來源：Nature）
其中

，讓 6 只未經(jīng)治療的倉鼠全部感染新冠病毒

，它們?cè)谏『篌w重開始下降。而使用熊去氧膽酸預(yù)處理的 9 只動(dòng)物中

，只有 3 只感染，并且病情嚴(yán)重程度較低

。
隨后

，他們用新冠病毒感染兩個(gè)捐獻(xiàn)的人體肺部

，結(jié)果表明經(jīng)過熊去氧膽酸預(yù)處理的肺

，可以顯著抵抗感染。
圖片
圖 | 灌注肺（來源：Teresa Brevini）
在后續(xù)測(cè)試中

，8 名人類志愿者接受了正常劑量的熊去氧膽酸

。之后，他們接受了鼻拭子測(cè)試

，結(jié)果顯示鼻上皮細(xì)胞上的 ACE2 受體的濃度顯著降低

。
這意味著一種關(guān)閉病毒大門的方法被發(fā)現(xiàn)

，從一開始就能阻止它進(jìn)入人體細(xì)胞

，從而保護(hù)我們免受感染。
由于該藥物的治療方式

，針對(duì)的是人體細(xì)胞、而不是病毒

。因此

，對(duì)于未來病毒的新變體、以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒

，它有望產(chǎn)生相似的預(yù)防效果。
12 月 5 日

，相關(guān)論文以《抑制 FXR 可能通過降低 ACE2 來保護(hù) SARS-CoV-2 感染》（FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2）為題

，發(fā)表在 Nature 上

。
圖片
圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）
打個(gè)比方

，假如病毒是“敵人”，每當(dāng)遇到不同的“敵人”

，我們都要為其制造一款“量身定制”的“武器”，也就是疫苗

。而使用熊去氧膽酸

，則是從我方角度出發(fā)，通過增加自身“武力”

，以同一“招式”消滅眾多“敵人”。
華東理工大學(xué)生物化工教授許建和表示

，熊去氧膽酸（UDCA

，ursodeoxycholic acid）是人體內(nèi)自然分泌、具有生理活性的手性分子，屬于甾體化合物

。
雖然在人體內(nèi)的分泌非常微量

，但具有增強(qiáng)肝細(xì)胞活性及其代謝功能的作用

，目前尚未見到對(duì)人體有毒副作用的報(bào)道

。
同時(shí)

，熊去氧膽酸也已獲得臨床應(yīng)用批準(zhǔn)，并已被發(fā)現(xiàn)具有利膽

、治療膽固醇性膽囊結(jié)石、以及膽汁淤積性肝病

、預(yù)防藥物性結(jié)石形成等作用

。
另據(jù)悉，劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究表明

，新冠病毒之所以能侵入人體細(xì)胞，離不開細(xì)胞中的一種名為 ACE2 的受體

，而熊去氧膽酸能夠“把這扇大門鎖上”

。
如能在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)

，那么熊去氧膽酸或可成為一種重要的藥物

，以保護(hù)那些尚未接種疫苗、或者疫苗效力失效的高風(fēng)險(xiǎn)人群

。
眾所周知，疫苗通過增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來保護(hù)我們

，即能夠識(shí)別并清除病毒

，或者至少削弱它。但是

，對(duì)于免疫系統(tǒng)薄弱的患者，疫苗并不完全有效

。
而且

，并非每個(gè)人都能獲得疫苗。此外

，病毒還可以突變?yōu)樾伦凅w，以對(duì)體內(nèi)的抗體

，這時(shí)疫苗效果就會(huì)有所降低

。
而熊去氧膽酸既能保護(hù)我們免受新冠病毒的感染，同時(shí)這種方法不依賴于免疫系統(tǒng)

，可以與疫苗接種互為補(bǔ)充

。
圖片
關(guān)閉新冠感染這扇“門”
在劍橋大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)中，有一位成員之前主要研究類器官

，其曾使用“微型膽管”來研究膽管疾病。另一位成員此前主要研究肝臟

，其培育了微型肝臟

、即所謂的類器官，以研究肝臟疾病的發(fā)展

、以及治療和預(yù)防的方法。
當(dāng) 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出現(xiàn)時(shí)

，課題組也將注意力轉(zhuǎn)到這一新威脅

。后來

，他們發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞表面攜帶大量的 ACE-2 分子

。這讓他們感到很驚訝，因?yàn)檫@正是新型冠狀病毒的受體

。而在此前，研究團(tuán)隊(duì)并不知道肝臟會(huì)特別受到感染

、或受到新冠病毒的影響

。
利用類似的方法，課題組偶然地發(fā)現(xiàn)一種名為 FXR（farnesoid X recepto

，法尼醇 X 受體）的分子，大量存在于這些膽管類器官中

。
他們還發(fā)現(xiàn)

，可以通過直接調(diào)節(jié)病毒，進(jìn)入細(xì)胞所使用的“大門”、即 ACE2 受體之內(nèi)

，借此有效減少它的存在，就像是“把大門關(guān)上”一樣

。
隨后，他們研究了肝細(xì)胞上 ACE2 受體的數(shù)量

，到底是如何被控制的

。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的機(jī)制：在膽管和膽囊內(nèi)的上皮細(xì)胞里，有著高濃度的 ACE2 受體

。
然而

，如果不定期使用膽汁酸對(duì)其進(jìn)行沖洗

，它們就會(huì)失去 ACE2 的表達(dá)。當(dāng)在培養(yǎng)基中省略膽汁酸時(shí)

，細(xì)胞就失去了 ACE2 受體

。因此

，他們確定膽汁酸可以作為 ACE2 受體的調(diào)節(jié)器

。
而這背后的機(jī)制則更為復(fù)雜：膽汁酸可以激活 FXR 受體，F(xiàn)XR 受體進(jìn)而刺激 ACE2 的產(chǎn)生

。如果沒有膽汁酸，就無法激活 FXR 受體

，也就沒有 ACE2 受體

。
同樣的，抑制膽汁酸也會(huì)降低肺和腸中的 ACE2 受體數(shù)量

。當(dāng)然，他們也想知道這種相關(guān)性

，是否也存在于新冠病毒的目標(biāo)組織

、也就是肺部和腸道中。
在論文中研究人員表示

，他們還在肺或腸細(xì)胞產(chǎn)生的類器官中發(fā)現(xiàn)了 FXR 受體，這說明膽汁酸會(huì)導(dǎo)致 FXR 受體增多

，進(jìn)而導(dǎo)致 ACE2 受體的增多

。
接下來的問題是，這一過程是否也可以逆轉(zhuǎn)：即 ACE2 受體的數(shù)量也可以通過這一途徑降低嗎

？
比較幸運(yùn)的是，市場(chǎng)上已經(jīng)有藥物可以降低肝臟疾病中膽汁酸的濃度

。研究團(tuán)隊(duì)將這些物質(zhì)添加到肝臟

、肺和腸的不同類器官中。結(jié)果顯示

，ACE22 受體濃度的確降低了。
沿著這個(gè)思路，他們使用熊去氧膽酸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以對(duì) FXR 產(chǎn)生作用

，并且使其減少人體細(xì)胞中的 ACE2 受體

。
此外

，使用相同的方法也能關(guān)閉類器官“迷你肺”以及“迷你腸道”的 ACE2“大門”。如前所述

，肺部和腸道是新冠病毒的兩個(gè)主要攻擊目標(biāo)，因此關(guān)閉這扇“門”就能防止病毒感染

。
圖片
圖 | 肺部類器官（來源：Teresa Brevini）
圖片
在小鼠實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)上均獲成功
下一步

，則要證明該藥物不僅能阻止實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞的感染，也能防止生物體中的感染

。
實(shí)驗(yàn)證明，這種藥物可以預(yù)防暴露于病毒的倉鼠的感染

。在過去

，這一實(shí)驗(yàn)也被視為是抗新冠藥物臨床前測(cè)試的“金標(biāo)準(zhǔn)”模型。
更重要的是

，接受熊去氧膽酸治療的倉鼠，可以抵抗德爾塔變種（實(shí)驗(yàn)時(shí)的新冠病毒最新變種）

。而在當(dāng)時(shí)

，主流疫苗對(duì)該病毒的效力已被證明有所下降

。
接下來

，研究團(tuán)隊(duì)讓新冠病毒感染肝臟、肺

、腸的類器官

，這些病毒是他們從受感染患者的鼻拭子中獲得的

。對(duì)于其中一些類器官

，使用熊去氧膽酸進(jìn)行預(yù)處理；而另一些則沒有

。
圖片
圖 | 用熊去氧膽酸處理并暴露于 SARS-CoV-2 的膽管/肝臟類器官，紅色表示病毒（圖片來源：Teresa Brevini）
結(jié)果顯示

，這種藥物會(huì)讓感染率急劇下降

。服用了該藥物的小鼠和倉鼠的鼻

、肺

、肝

、腸上皮細(xì)胞中的 ACE2 受體也顯著減少。
也就是說

，這種藥物可以保護(hù)倉鼠不受病毒感染

，證明它確實(shí)能有效地預(yù)防感染

。
當(dāng)然

，課題組更想在人類身上展示這一點(diǎn)，而不是倉鼠

。后來

，他們研究了捐贈(zèng)的人體肺部

。這兩個(gè)肺分別被灌注藥物，以便能夠檢查藥物對(duì)同一器官的影響

。他們給一個(gè)肺灌注治療標(biāo)準(zhǔn)濃度的藥物

，給另一個(gè)肺灌注安慰劑

。
兩個(gè)肺的 ACE2 水平在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)是一樣的

，之后就發(fā)生了變化，被灌注了藥物的肺的 ACE2 受體數(shù)量則出現(xiàn)急劇下降

。
在長(zhǎng)期服用該藥物的先天性肝病患者的血清中，ACE2 的濃度也低于未服用該藥物的患者

。
最后

，對(duì)同時(shí)患有新冠和肝病的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析之后，他們還發(fā)現(xiàn)接受該藥物治療的患者的病程明顯較輕

，需要重癥監(jiān)護(hù)的患者相對(duì)較少，死亡率也比較低

。
對(duì)于器官移植來說

，這一發(fā)現(xiàn)可能也很重要，考慮到新冠病毒通過移植器官傳播的風(fēng)險(xiǎn)

，因此這可能為在器官移植前的藥物治療提供幫助。
圖片
一種低成本

、低副作用的新冠藥物有望誕生
研究人員指出

，雖然需要適當(dāng)?shù)目刂齐S機(jī)試驗(yàn)

，來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。但是

，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所提供的證據(jù)令人信服，即熊去氧膽酸可以作為藥物來預(yù)防新冠病毒和輔助疫苗接種

，特別是在弱勢(shì)群體中

。
由于它直接針對(duì) ACE2 受體

，因此他們希望它能對(duì)新冠病毒突觸的進(jìn)化產(chǎn)生效果

，從而應(yīng)對(duì)可能產(chǎn)生的病毒變異。
可以說

，研發(fā)新冠病毒干預(yù)措施的最大挑戰(zhàn)

，便是不斷出現(xiàn)新的病毒變異

。而此次發(fā)現(xiàn)為一種低成本

、安全、通用的治療方法帶來了真正的進(jìn)展

，也讓人類在對(duì)抗當(dāng)前和未來的新冠病毒感染時(shí)

，擁有了一個(gè)新的潛力型方法

。
研究中

，課題組使用了所有能想到的方法，以證明熊去氧膽酸確實(shí)能將病毒拒之門外

，從而保護(hù)我們免受新冠病毒的感染。更重要的是

，這種藥物是對(duì)我們的細(xì)胞起作用

，所以它不受病毒突變的影響，即使出現(xiàn)新的變異毒株

，它也可能是有效的。
同時(shí)

，這是一種“負(fù)擔(dān)得起且有效的”方式

。臨床使用熊去氧膽酸已有多年，已經(jīng)明確它不僅安全

、而且耐受性也非常好

，因此可以對(duì)新冠病毒高風(fēng)險(xiǎn)人群直接使用。與病毒不同的是

，人體自身的 ACE2 受體不會(huì)改變

，因此產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)更小

。
同時(shí)

，這種藥物價(jià)格低廉

，可以大量生產(chǎn)，也易于儲(chǔ)存或運(yùn)輸

，可以進(jìn)行快速便捷的部署

。研究人員甚至樂觀地認(rèn)為

，這種藥物可能成為抗擊新冠疫情的重要武器

。
當(dāng)然，還需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)來驗(yàn)證這一希望

。但如果成功

，就會(huì)誕生一種低成本

、低副作用的藥物

，并能迅速在全球范圍內(nèi)普及。
許建和分析稱

，距離熊去氧膽酸真正上市成為新冠相關(guān)藥物

，可能還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間

，雖然已經(jīng)有相關(guān)的熊去氧膽酸片制劑，但其適應(yīng)癥并不是新冠引起的疾病

，所以將其作為新冠藥物

，仍然需要從臨床試驗(yàn)開始做起

。
“但是

，相比于全新藥物的臨床試驗(yàn)來說，可能在藥物安全性和可靠性的I期臨床試驗(yàn)上會(huì)加快速度

。目前主要是需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)

，以揭示其是否具有預(yù)防

、以及治療新冠感染癥狀的實(shí)際功效

，”許建和說。
圖片
許建和：?jiǎn)?dòng)人工合成熊去氧膽酸

，為拯救黑熊而另辟蹊徑
事實(shí)上，許建和和團(tuán)隊(duì)大約是從 2012 年左右

，開始研究酶法合成熊去氧膽酸這一手性分子

。
圖片
圖 | 許建和（來源：許建和）
他說：“當(dāng)年是偶然間看到新聞報(bào)道說

，熊去氧膽酸的來源仍然依賴于受到國(guó)際社會(huì)詬病的活熊取膽技術(shù)，于是我當(dāng)即決定啟動(dòng)人工合成方法的研究

，當(dāng)時(shí)的初衷是為了拯救黑熊而另辟蹊徑?div id="m50uktp" class="box-center"> ！?br>“因?yàn)槲覀儓F(tuán)隊(duì)的主要研究方向

，就是利用酶工程等現(xiàn)代生物技術(shù)去合成具有單一手性異構(gòu)體的功能分子；而把熊去氧膽酸的生產(chǎn)方式從動(dòng)物提取變革為綠色高效的生物合成

，這也是合成生物學(xué)的使命和魅力所在?div id="m50uktp" class="box-center"> ！痹S建和補(bǔ)充稱

。
目前，許建和團(tuán)隊(duì)正在利用合成生物學(xué)及新一代多酶級(jí)聯(lián)催化技術(shù)

，來大規(guī)模合成臨床上或工業(yè)上有用、而又難以獲得的關(guān)鍵功能分子

。
“其中一個(gè)重要的應(yīng)用方向

，便是手性醫(yī)藥原料及其關(guān)鍵中間體

，而熊去氧膽酸正是我們的代表性產(chǎn)品之一?div id="d48novz" class="flower left">

！痹S建和最后表示。
支持：Ren

、Bao
參考資料：
1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0

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評(píng)論 46

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用戶uviqb0u
18
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趕快研究生產(chǎn)吧，控制病毒感染

，讓人們能健康快樂的生活

。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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阿華逗
20
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這個(gè)藥好幾十年前就有了，就叫熊去氧膽酸片

。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
頭像
用戶j1bur8c
15
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希望許教授的人工合成熊去氧膽酸早日批量化上市，現(xiàn)在人心惶惶之際太需要了

，熊也能免受痛苦

！
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶i084dpk
9
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早多年就有了，一盒兩百多八天量去買吧
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶cvje9i5
4
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熊膽

？大家看過蘇膽汁的視頻

？太遭罪了
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶7b7s7t0
4
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這個(gè)是一個(gè)藥名和熊沒有一點(diǎn)關(guān)系吧

，這個(gè)是治療肝炎的藥

，十幾年前300一盒

，一盒30片
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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Paul
6
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看來我百毒不侵

，走在新冠病毒前邊了！
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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一玉口中國(guó)
1
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我吃此藥已經(jīng)有大半年了

，是用來預(yù)防膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的，一天一粒

，德國(guó)進(jìn)口的

，不便宜。國(guó)產(chǎn)的相對(duì)便宜一些

，但也挺貴的。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶4241772
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那你肯定沒感染吧
騰訊網(wǎng)友 · 18天前
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Henry [壞笑]
5
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是不是賣熊膽川貝那個(gè)又要賣瘋了
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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小衛(wèi)子
10
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那個(gè)叫蛇膽川貝

。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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小衛(wèi)子
2
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這個(gè)熊去膽酸是從熊的膽汁里提取的嗎

？原材料能夠人工合成了吧已經(jīng)

？
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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巴拉納西
2
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拒絕熊膽制藥
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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太陽
4
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如果用

，請(qǐng)合成

。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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淡泊寧靜
7
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熊弟躺槍！?div id="d48novz" class="flower left">

?div id="d48novz" class="flower left">

！
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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錫鑫笑容
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不傷害其他動(dòng)物不行嗎？
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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藍(lán)色海豚
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可憐的熊們又要被傷害了吧?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。。

?div id="jfovm50" class="index-wrap">？？...........
北京朝陽 · 19天前
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用戶w9jw_oz
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許教授就是研究的化學(xué)合成

。
騰訊網(wǎng)友 · 18天前
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將離玉簪
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當(dāng)年就有過給活熊取膽汁的報(bào)道，非常殘忍

，現(xiàn)在又弄個(gè)這個(gè)發(fā)現(xiàn)

，是想犧牲地球上的其他物種來滿足人類所有的私利嗎
騰訊網(wǎng)友 · 18天前
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騰訊網(wǎng)友
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這兩年打了疫苗反應(yīng)很大，肝膽不好的癥狀很明顯

，肝火旺盛易爆易燥

，消化不良?div id="jfovm50" class="index-wrap">，F(xiàn)在體檢出來有幾個(gè)肝膽指標(biāo)不太好

，可以吃這個(gè)藥嗎？
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶c_o9kcr
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怎么個(gè)吃法

，吃多少劑量
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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隨心隨性隨緣
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新冠本來不可怕不適當(dāng)?shù)姆?損失身體就得不償失了理性理智思考過猶不及
騰訊網(wǎng)友 · 18天前
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就算全力去研發(fā)也得里面的時(shí)間
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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用戶u2irkjr
點(diǎn)贊
這是要搞幾個(gè)上市公司來

。
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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突然進(jìn)來
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點(diǎn)贊
哪里有賣

？我們要囤貨
騰訊網(wǎng)友 · 19天前
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春天里的小燕子
點(diǎn)贊
家里正好有一盒

，吃吃
騰訊網(wǎng)友 · 19天前