，顯示有一定抗復(fù)發(fā)作用。
(5)復(fù)發(fā)的再手術(shù)：復(fù)發(fā)的再手術(shù)是延長帶瘤生存的重要方法
。我院162例肝癌再切除后5年生存率達(dá)43.6%，顯著優(yōu)于TACE和PEI
，國內(nèi)外其它作者的報(bào)道亦證實(shí)再手術(shù)的優(yōu)越性，因此
，凡復(fù)發(fā)性肝癌有條件者應(yīng)積極提倡再手術(shù)切除。
2.肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測
臨床上能建立一些準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測指標(biāo)有益于進(jìn)行早期預(yù)防
。本院對(duì)1725例肝癌的53個(gè)可能影響復(fù)發(fā)的臨床和病理因素通過COX模型作單因素和多因素分析
，篩選出影響術(shù)后復(fù)發(fā)最為顯著的相關(guān)性因素依次為：多發(fā)瘤、切面較大血管分支癌栓
，腹水，多結(jié)節(jié)性無包膜
，主瘤旁子灶、鏡下癌栓
、術(shù)后腹水、術(shù)前術(shù)后是否作綜合治療等
。單因素中年齡、HbeAg
，切緣距離，術(shù)前AFP肝門阻斷時(shí)間
，術(shù)后TACE亦是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性因素
?div id="m50uktp" class="box-center"> ？傮w而言復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性與臨床分期
，TNM分期和肝功能分期呈負(fù)相關(guān)性，除個(gè)別指標(biāo)的危險(xiǎn)性程度外
，為國內(nèi)外其它作者觀察的結(jié)果基本相似
。在實(shí)驗(yàn)室檢查方法中至今尚未建立臨床應(yīng)用的檢測方法，作者單位及國內(nèi)外報(bào)道的可能有益的指標(biāo)如AFP mRNA
、CD44 V-mRNA
、MMP-9、ICAM-1
、PCNA
、PAI-1
、VEGF，雌激素或雄激素受體
、瘤體內(nèi)壓力、瘤體內(nèi)微血管密度(MVD)
，DNA倍體水平，P53實(shí)變率及P53蛋白表達(dá)與否等但這些指標(biāo)尚待臨床前瞻性研究資料的驗(yàn)證
。今后如能建立臨床和病理性因素綜合分析的量化指標(biāo)，如能發(fā)現(xiàn)更特異
、敏感、簡便易行的
，尤其是術(shù)前即能通過檢測作出判斷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床工作頗有價(jià)值
。
3.肝癌的二期切除
目前肝癌的二期切除率報(bào)道不一，主要在于二期切除與可切除性肝癌的術(shù)前TACE之間缺乏一個(gè)界定范圍
，前者應(yīng)指腫瘤巨大確實(shí)無法切除，經(jīng)手術(shù)或非手術(shù)綜合治療明顯縮小后的切降
，后者適用于可切除發(fā)表直癌。作者對(duì)二期切除的看法為：(1)巨大肝癌
，只要包膜完整，無小灶
，無血管瘤栓，即使靠近肝門部
，仍可選擇手術(shù)切降，多個(gè)作者報(bào)道此類手術(shù)的手術(shù)死恨率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率已降低至最低點(diǎn)
，術(shù)后復(fù)發(fā)率也不一定比小肝癌高
；(2)可切除性肝癌
，只要邊界清楚，無子灶
，仍應(yīng)首選一期切除
，不必待TACE后以免部分病人失去根治切除機(jī)會(huì)
；(3)術(shù)前判斷確為無法切降肝癌
，首先TACE
。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的無法切除肝癌可行微波固化
、射頻、冷凍
、無水酒精注射等減瘤手術(shù)，是否作肝動(dòng)脈結(jié)扎
，化療栓塞還是留待術(shù)后作TACE尚是一個(gè)值得對(duì)比研究的問題，因后者可反復(fù)進(jìn)行
，但術(shù)中作肝周韌帶離斷有利于減少以后側(cè)支循環(huán)的建立。(4)TACE有效的病例
，腫瘤縮小后應(yīng)不失時(shí)機(jī)地作二期切除，病理資料表明
，約80%患者TACE后瘤灶內(nèi)存在生長活躍的癌組織
，肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移甚為常見
。因此
，TACE仍被認(rèn)為非根治性治療方法，尚無法取代手術(shù)切除的地位
。
肝癌療效的根本性提高，取決于新世紀(jì)多個(gè)方面研究水平的提高
，如進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生
、發(fā)展的個(gè)體和環(huán)境因素以及其作用機(jī)理
，認(rèn)識(shí)肝癌切除術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機(jī)制
，識(shí)別肝癌的特異性抗原和基因以及其發(fā)揮功能的信號(hào)機(jī)制等，從中獲得特異性干預(yù)腫瘤形成
、生長的手段。另一個(gè)需加以注意的問題是有關(guān)肝癌癌前期病變問題
，從分子基礎(chǔ)上作出科學(xué)的定義并探討抑制癌前期病變進(jìn)一步發(fā)展的治療方法，可較大幅度提高療效
。在臨床上仍應(yīng)堅(jiān)持早診早治 原則，以外科切除為首選手段
，圍繞外科療法探討術(shù)前、術(shù)后放射介入和超聲介入等綜合治療對(duì)提高無瘤生存率的影響
，重視局部治療的價(jià)值，研究瘤內(nèi)或區(qū)域性治療中新的方法和技術(shù)
，并期望在放療
、生物治療
、物理治療
、中醫(yī)中藥等方面有新的發(fā)現(xiàn)。還需要重視將現(xiàn)有的各種方法進(jìn)行綜合
、優(yōu)化，獲得適合于不同個(gè)體的優(yōu)化的治療方案
。?quot;大肝癌變小。和抗復(fù)發(fā)兩個(gè)方面作為主要研究方向
。對(duì)早期肝癌的肝移植也應(yīng)進(jìn)行積極的嘗試
。此外
，提高國人的健康保健意識(shí)
，加強(qiáng)治水
、防霉、防肝炎措施
，提高早期腫瘤檢出率。由于我國數(shù)量可觀的人群有HBV
、HCV感染等肝癌發(fā)生的背景
，新世紀(jì)肝癌仍將是威脅國人健康的重大疾病，因此肝癌外科研究仍需不斷加強(qiáng)
。
肝癌產(chǎn)生的分子機(jī)制是什么
原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC)是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌，是惡性程度及轉(zhuǎn)移率很高的腫瘤之一
。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步
，對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制的研究愈發(fā)深入。
1 抑癌基因與HCC
HCC的生成涉及許多基因的變化
，基因變化的積累引起控制細(xì)胞生長和分化機(jī)制的紊亂，而生長分化間的平衡受控于兩類基因：癌基因和抑癌基因
。抑癌基因參與細(xì)胞增殖和、凋亡和DNA復(fù)制等過程
，其表達(dá)的失控導(dǎo)致HCC的發(fā)生和發(fā)展。
1.1 WWOX基因(WWdomain containing oxidoreductase
，WWOX) 位于染色16q23.3q24 ，其編碼蛋白具有兩個(gè)WW結(jié)構(gòu)域
，以及一個(gè)短鏈脫氫酶/還原酶結(jié)構(gòu)(shortchain dehydrogenase/reductase domain，SRD)
。它能夠與cJun、 TNF
、p53、p73
、AP2γ及 E2F1等相互作用，通過轉(zhuǎn)錄抑制及促進(jìn)細(xì)胞凋亡來達(dá)到抑癌的目的
，而其中促細(xì)胞凋亡的功能顯得尤為重要。WWOX的抑癌機(jī)制為：①將轉(zhuǎn)錄因子AP2γ隔離于細(xì)胞質(zhì)之內(nèi)并抑制其轉(zhuǎn)錄活性[1];②觸發(fā)p73重分布并抑制其轉(zhuǎn)錄活性
，激活細(xì)胞凋亡[2];③上調(diào)P53并下調(diào)Bcl2 和BclXL，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[3]
。
WWOX基因的缺失突變或移碼突變導(dǎo)致其不同結(jié)構(gòu)域的部分或完全喪失，形成不同形式的WWOX轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物
。WWOX的多種錯(cuò)義突變及單核苷酸多態(tài)性(SNP)在多種腫瘤細(xì)胞系被確定
，黃曲霉素B1所致的HCC中可見位于16號(hào)染色體內(nèi)脆弱性部位FRA16D的雜合性丟失。WWOX的表達(dá)增強(qiáng)能夠抑制成纖維細(xì)胞生長因子FGF2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖
，并增強(qiáng)cJun氨基端激酶抑制劑SP600129所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[4]
。
1.2 Parkin基因 位于染色體脆性位點(diǎn)FRA6區(qū)域
，此區(qū)域也是突變重排的熱點(diǎn)
。Parkin屬于RBR蛋白家族，與泛素相關(guān)蛋白分解途徑有關(guān)
。Parkin的抑癌機(jī)制為：①Parkin的缺失抑制細(xì)胞凋亡蛋白caspase的活化
，并以卵泡抑素依賴性的方式使肝細(xì)胞抵抗凋亡
，促進(jìn)肝腫瘤的發(fā)生[5];②由于FRA6E 的普通脆弱性部位(FRA6E common fragile site)不穩(wěn)定性導(dǎo)致的Parkin表達(dá)缺失
，將引起細(xì)胞快速增殖及細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性的減弱[6]
。
Parkin基因缺失導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖及肉眼可見的HCC
。微陣列分析顯示Parkin的缺失導(dǎo)致肝臟基因表達(dá)的改變[5]。Wang等[7]證實(shí)HCC組織中Parkin的表達(dá)比正常肝組織低，將Parkin基因轉(zhuǎn)染到Hep3B細(xì)胞中
，可以增加其對(duì)凋亡的敏感性，且對(duì)其生長具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用
。因此推測Parkin的缺失將促進(jìn)肝癌的發(fā)展。
1.3 RB基因 RB作為轉(zhuǎn)錄因子E2F/DP 家族抑制物
，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的基因表達(dá)，它的失活將導(dǎo)致細(xì)胞周期的異常轉(zhuǎn)變
。RB的抑癌機(jī)制為：①通過維持染色體的穩(wěn)定性來抑制腫瘤的發(fā)生[8];②與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合從而影響其轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞增殖[10]
。
總的來說
，RB的失活在腫瘤發(fā)生的早期起到促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用
。然而
，細(xì)胞培養(yǎng)模型顯示，RB的失活導(dǎo)致細(xì)胞適度的增殖
，而RB缺陷則使DNA復(fù)制與細(xì)胞周期解偶聯(lián)
，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定
。以上機(jī)制尚不清楚，可能與RB的目標(biāo)信號(hào)途徑有關(guān)
。在小鼠的肝癌模型中，RB基因丟失并不會(huì)刺激細(xì)胞增殖
，但卻使DNA的復(fù)制周期出錯(cuò)，導(dǎo)致異常的染色體倍數(shù)。以DNA損傷劑二乙基亞硝胺作為腫瘤促發(fā)物制作老鼠肝癌模型
，發(fā)現(xiàn)RB的喪失將大大增加腫瘤的易感性，這是由于對(duì)DNA損傷的不適當(dāng)應(yīng)答加速了基因組穩(wěn)定性的喪失[8
，9]。
1.4 第10染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten , PTEN) 位于染色體10q23.3
，是細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇三磷酸水平的負(fù)調(diào)節(jié)因子。PTEN的抑癌機(jī)制為：①抑制局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和SH2包含蛋白(SH2containing protein, Shc)磷酸化及RAS介導(dǎo)的MAP激酶的活化
，抑制細(xì)胞生長分化[11];②使 PIP3去磷酸化
，抑制 PI3K/ PKB/ AKT 信號(hào)通路
，阻止細(xì)胞生長及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]
。
HCC與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路的抑制有關(guān)
。Sieghart等[13]發(fā)現(xiàn)，47%的HCC中PTEN的減少或缺失與mTOR通路中磷酸化蛋白的表達(dá)負(fù)相關(guān)
。另外，PTEN的啟動(dòng)子活性喪失造成其表達(dá)減少
，但Wang等[14]證實(shí)PTEN的失活并不僅僅是因?yàn)橥蛔兓騿?dòng)子甲基化
，可能還與其后續(xù)調(diào)節(jié)有關(guān)
。PTEN表達(dá)的減少意味著HCC的進(jìn)展及預(yù)后不良，這可能與VEGF呈負(fù)相關(guān)的表達(dá)有關(guān)[15]
。
不飽和脂肪酸通過激活mTOR與核因子NFkappaB形成的信號(hào)復(fù)合物來抑制PTEN在肝癌細(xì)胞HepG2中的表達(dá)。表達(dá)下調(diào)的PTEN通過對(duì)細(xì)胞中脂肪酸的輸入
，酯化及輸出作用誘發(fā)肝細(xì)胞脂肪變。由此證明
，肝脂肪變是由于暴露于高水平的不飽和脂肪酸的肝細(xì)胞中PTEN表達(dá)的改變所介導(dǎo)的[16]
。PTEN表達(dá)的下調(diào)及P53的過度表達(dá)參與了HCC的發(fā)病機(jī)制
。它們與增殖細(xì)胞核抗原PCNA的高表達(dá)
，HCC的去分化及HCC的早期階段有關(guān)[17]
。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的患者可以逐漸進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌
。在PTEN缺失型小鼠中，已觀察到能產(chǎn)生肝腫大及脂肪性肝炎
，并逐漸發(fā)展為肝纖維化及肝癌，類似于人類NASH
。據(jù)此認(rèn)為，PTEN的缺失導(dǎo)致了這一系列的變化[18]
。
2 癌基因與HCC
2.1 陷阱受體3 (decoy receptor 3, DcR3) DcR3是一種腫瘤壞死因子受體超家族的成員，在腫瘤組織中特異性表達(dá)
。它與腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)，可能在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中起到關(guān)鍵的作用
。DcR3致癌機(jī)制為：①抑制FasL及Lt 樣誘導(dǎo)蛋白(LTrelated inducible ligand, LIGHT)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19];②DcR3不僅幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，而且可以通過阻滯TNF樣細(xì)胞因子1A(TNFlike cytokine 1A, TL1A)的功能來誘導(dǎo)血管生成[20];③通過上調(diào)粘附分子及炎性趨化因子的表達(dá)來增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附[21]
。表達(dá)DcR3的HCC細(xì)胞其凋亡指數(shù)較對(duì)照組明顯降低
，在腫瘤轉(zhuǎn)移20個(gè)月以內(nèi)的HCC中檢出率為100%，且與血清AFP及門靜脈腫瘤栓塞的發(fā)生率正相關(guān)[22]
。另外，它不僅作為陷阱受體中和免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊
，而且在炎癥、先天免疫與腫瘤形成的聯(lián)系中起到關(guān)鍵作用
。
2.2 垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PTTG1/Securin) PTTG1表達(dá)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白Securin，它能夠抑制姐妹染色單體的分離
，參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成。PTTG1與DNA的修復(fù)及反式激活cmyc, bax 和 p53參與的不同的細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)
。PTTG1的致癌機(jī)制為：①通過Securin與p53相互作用，阻礙p53與DNA的結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄活性[22];②抑制p53的功能
，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23];③刺激細(xì)胞過度表達(dá)βFGF、VEGF和IL8
，促進(jìn)細(xì)胞生長和血管形成[24]。p53在應(yīng)激條件下對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)起到至關(guān)重要的作用
。Securin是p53轉(zhuǎn)錄活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。PTTG1/Securin的喪失將導(dǎo)致p53蛋白的半衰期的改變
。另外，PTTG1介導(dǎo)的FGF-2的上調(diào)與瘤內(nèi)的微血管密度有關(guān)
。研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1在HCC中表達(dá)明顯增加
，可作為術(shù)后生存率的預(yù)測指標(biāo)[25]。
3 生長因子與HCC
3.1 肝細(xì)胞生長因子( hepatocyte growth factor,HGF) HGF通過刺激細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性及血管生成效應(yīng)來促進(jìn)腫瘤的生長
，還能通過轉(zhuǎn)錄因子Egr1促進(jìn)肝細(xì)胞癌中5α還原酶1的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)類固醇的代謝
，可能成為女性肝癌發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)因素[26]
。
3.2 轉(zhuǎn)化生長因子(transfoming growth factor,TGF) TGF在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化
，血管形成，細(xì)胞外基質(zhì)形成
，免疫抑制及腫瘤發(fā)生中起到重要作用。肝癌細(xì)胞中TGFβ表達(dá)的異常與HCC的分化程度及HBV復(fù)制有關(guān)
，但與腫瘤的大小及數(shù)量無關(guān)[27]
。TGFβ能夠上調(diào)Rac依賴性NADPH氧化酶Nox4，通過氧化應(yīng)激方式誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡
。敲除Nox4基因后，會(huì)引起TGFβ誘導(dǎo)的凋亡受損
，引起HCC凋亡抵抗[28]。
3.3 血小板源性生長因子(plateletderived growth factor
，PDGF) TGFβ能夠通過上調(diào)血小板源性生長因子A(PDGFA)及PDGF受體來誘導(dǎo)PDGF的分泌
。PDGF在腫瘤的形成過程中為腫瘤提供粘附及轉(zhuǎn)移的性質(zhì)并刺激其增殖[29]。
4 病毒相關(guān)基因與HCC
HBV及HCV被公認(rèn)為是HCC的重要發(fā)病因素之一
，其導(dǎo)致肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制仍然未明
，至今仍未發(fā)現(xiàn)與HBV及HCV特異性相關(guān)的人類基因的存在。目前認(rèn)為肝細(xì)胞損傷后的復(fù)制修復(fù)導(dǎo)致了與肝癌發(fā)生相關(guān)的隨機(jī)突變的積累
。
4.1 HBV HBx基因與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)
。HBx是一種反式激活因子，能夠通過蛋白間的相互作用間接激活多種細(xì)胞與病毒的啟動(dòng)子
。HBx的構(gòu)象多變性也許可以解釋其功能的復(fù)雜性
，即它能夠與一系列信號(hào)蛋白，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及核酸發(fā)生作用
。在具有惡性表型的HCC中常可見細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的過度表達(dá)
，而HBx通過NFκB2(p52)/BcL3復(fù)合物的介導(dǎo)上調(diào)Cyclin D1的表達(dá)[30]。
許多與HBx表達(dá)有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)及其激發(fā)的病毒復(fù)制與酪氨酸激酶Pyk2和Src參與的鈣離子信號(hào)通路有關(guān)
。HBx可以激活FAK及Pyk2/FAK激酶家族的其它成員。而FAK的激活對(duì)于HBx的功能起到非常重要的作用
。FAK的抑制將阻礙HBx對(duì)Src及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，以及對(duì)NFκB和AP1依賴性轉(zhuǎn)錄的激活
，并阻礙HBV DNA的復(fù)制。HBx激活的FAK可能成為HBV相關(guān)性肝癌的潛在輔助因子[31]
。
4.2 HCV HCV感染導(dǎo)致肝癌的發(fā)病機(jī)制仍未完全明了
。病毒蛋白與宿主細(xì)胞間的相互作用可能在HCC的發(fā)生中起到重要的作用
，并且獨(dú)立于肝硬化所致的肝癌。
4.2.1 HCV Core 核心蛋白Core能夠干擾和轉(zhuǎn)變細(xì)胞生長周期的各個(gè)階段
，導(dǎo)致有絲分裂的異常。Core能夠與雙鏈RNA依賴蛋白激酶PKR相互作用
，而PKR參與細(xì)胞生長的許多過程，如凋亡
。 PKR能夠被IFN激活，并磷酸化真核翻譯起始因子2A(eukaryotic initiation factor2A
，eIF2A)來抑制細(xì)胞蛋白的合成，從而抑制細(xì)胞生長
。Core誘導(dǎo)PKR的Thr446位磷酸化，這將改變PKR對(duì)各種底物的活性
，包括阻止細(xì)胞凋亡。
細(xì)胞生長周期各個(gè)不同階段的檢查點(diǎn)(checkpoint)的破壞是腫瘤形成的一個(gè)重要方面
。Core能通過加強(qiáng)P53與其DNA結(jié)合位點(diǎn)的親和力或增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄激活的活性而并不增加P53的表達(dá)來增強(qiáng)P53的功能[32]。雖然在細(xì)胞核中找到少量的Core
，但其主要分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而P53則定位于細(xì)胞核內(nèi)
。因此
，P53功能的加強(qiáng)并不能完全由以上機(jī)制來解釋。
雖然研究證實(shí)了Core的以上功能
，但具體機(jī)制仍然未明
。事實(shí)上，信號(hào)通路的復(fù)雜性及肝細(xì)胞癌變過程的多階段性顯示了肝癌的發(fā)生是一個(gè)基因上調(diào)與下調(diào)的序貫組合
。這些基因受到影響并不意味著它們都參與了癌變的發(fā)生
。但要強(qiáng)調(diào)的是，Core確實(shí)能夠改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑
。
4.2.2 HCV NS5A 非結(jié)構(gòu)基因NS5A能夠通過PKR通路來激活NFkappaB因子導(dǎo)致炎癥
，還能夠直接抑制PKR通路。NS5A中的重要序列ISDR能夠與PKR結(jié)合
，阻止其形成二聚物
，導(dǎo)致其功能的喪失
，并阻止eIF2的磷酸化。然而有研究證實(shí)
，在表達(dá)NS5A的細(xì)胞系中，NS5A對(duì)PKR似乎并沒有明顯的影響
。由于PKR遍布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而HCV的其它蛋白的共同表達(dá)使得NS5A定位于細(xì)胞器質(zhì)膜表面
，從而減少N5SA與PKR結(jié)合的可能性。另外
，NS5A還能與P53的結(jié)合導(dǎo)致p21的下調(diào)并促使細(xì)胞生長。
如何識(shí)別肝癌早晚期癥狀 ？
早期原發(fā)性肝癌的主要癥狀：
肝癌被譽(yù)為“癌中之王”
， 原發(fā)性肝癌的臨床病象極不典型
，其癥狀一般多不明顯
，特別是在病程早期
，因此對(duì)于肝癌需要早篩查
，早治療
。
1、肝區(qū)疼痛：是最常見
、最主要的臨床癥狀。
2
、納差、惡心
、嘔吐：常因肝功能損害、腫瘤壓迫胃腸道所致
3
、腹脹：因腫瘤巨大
，腹水以及肝功能障礙引起。
4
、乏力
、消瘦：由于惡性腫瘤的代謝、消耗過大和進(jìn)食少等原因引起
。
5、腹瀉：主要因肝功能不同程度地?fù)p害導(dǎo)致消化吸收能力的減退引起
，也可因肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移形成門靜脈癌栓所致
。
6
、發(fā)熱：因腫瘤組織壞死、代謝產(chǎn)物增多以及腫瘤壓迫膽管合并膽管炎引起
。
根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版） 以下是目前肝癌的主要治療方法
1. 肝切除術(shù)
肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)
。
（1）肝癌切除的適應(yīng)證：
① 肝臟儲(chǔ)備功能良好的 Ia 期
、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證
。
② 在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果（證據(jù)等級(jí) 1）
，但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評(píng)估
。
③ 對(duì)于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌
，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除，如腫瘤數(shù)目＞3 枚
，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者
，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶
；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝
，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈
，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓
，術(shù)后再結(jié)合 TACE
、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸
，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者
，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周圍臟器受侵犯
，但可一并切除者。
（2）肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)：
術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈
、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓
；②無鄰近臟器侵犯
，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1 cm
；如切緣< 1 cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留
，即切緣陰性
。
術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后 2 個(gè)月行超聲、CT
、MRI（必須有其中兩項(xiàng)）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶
；②如術(shù)前 AFP 升高，則要求術(shù)后 2 個(gè)月 AFP 定量測定
，其水平在正常范圍（極個(gè)別病人 AFP 降至正常的時(shí)間超過 2 個(gè)月）
。
2. 肝移植術(shù)
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景
、不適合切除的小肝癌病人
。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵
。
關(guān)于肝移植適應(yīng)證
，國際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)，美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等
。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括杭州標(biāo)準(zhǔn)
、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識(shí)等
。
各家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致
，但是對(duì)于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同
。
經(jīng)專家組充分討論
，現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)。
3. 局部消融治療
盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法
，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時(shí)大部分病人已達(dá)中晚期
，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的病人約 20%～30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療
，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)
，使一些不耐受手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治的機(jī)會(huì)。
（1）局部消融治療適用于：
單個(gè)腫瘤直徑 ≤ 5 cm
；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過 3 個(gè)、最大腫瘤直徑 ≤ 3 cm
；無血管
、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（證據(jù)等級(jí) 1）
，肝功能分級(jí)為 Child-Pugh A 或 B 級(jí)的肝癌病人，可獲得根治性的治療效果
。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑 3～7 cm 的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤
，可聯(lián)合 TACE（證據(jù)等級(jí) 1）
。
（2）常見消融手段包括：
射頻消融（RFA）
、微波消融（MWA）、無水乙醇注射治療（PEI）等方法
。
（3）對(duì)于直徑 ≤ 5 cm 的肝癌治療選擇：
數(shù)項(xiàng)臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術(shù)切除宜首選（證據(jù)等級(jí) 1）
。
（4）肝癌消融治療后應(yīng)重視的評(píng)估和隨訪：
評(píng)估局部療效的規(guī)范方法是在消融后 1 個(gè)月左右，復(fù)查肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT 或 MRI
，或者超聲造影
，以評(píng)價(jià)消融效果
。
完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔 2～3 月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物
、彩超
、MRI 或 CT
，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)
，有效地控制腫瘤進(jìn)展
。
4. TACE 治療
TACE 治療目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據(jù)等級(jí) 1）
。
5. 放療
放療分為外放療和內(nèi)放療。
6. 全身治療
對(duì)于沒有禁忌證的晚期肝癌病人
，全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷
，改善腫瘤相關(guān)癥狀
，提高生活質(zhì)量
，延長生存時(shí)間
。
（1）使用分子靶向藥物
、系統(tǒng)化療進(jìn)行抗腫瘤治療
。（目前的靶向藥物主要是：瑞戈菲尼和索拉菲尼）
（2）仍然采用 Recist 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，可同時(shí)參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化
，在治療期間每 6~8 周進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估
；參照 irRC 標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行免疫治療的評(píng)價(jià)
。
（3）宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等進(jìn)行抗病毒治療
，可選用異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）
、復(fù)方甘草酸苷
、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等
；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等
；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸
、熊去氧膽酸等進(jìn)行保肝治療
。
內(nèi)容選自：原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）
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