抗乙肝病毒的聯(lián)合用藥
抗病毒治療是乙型肝炎治療的關(guān)鍵。各種抗病毒藥物的毒副作用往往亦隨藥物濃度的增加而增大
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？共《舅幬锏穆?lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，可達(dá)到減少各藥物的應(yīng)用劑量
，減輕藥物的毒副反應(yīng)
，增強臨床療效的目的。就目前來講
，聯(lián)合用藥已成為乙肝抗病毒療法的發(fā)展趨勢
。本文在此將常見的聯(lián)合用藥治療做一簡要介紹。
α-干擾素聯(lián)合胸腺肽治療
合用藥.png)
胸腺肽作為一種免疫調(diào)節(jié)劑
，可誘發(fā)細(xì)胞免疫
，提高T細(xì)胞功能，誘使病毒感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素
，以清除感染的肝細(xì)胞
。二者聯(lián)合使用，可有效抑制HBV復(fù)制
，清除感染細(xì)胞并阻止發(fā)生再感染。但有臨床療效觀察顯示
，其持續(xù)應(yīng)答率并不理想
，僅為64.1%。
α-干擾素聯(lián)合拉米夫定治療
有學(xué)者報道
，比較拉米夫定與α-干擾素序貫治療與單藥治療的區(qū)別
，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單藥治療組。另有研究證明
，α-干擾素聯(lián)合拉米夫定治療能迅速控制病毒血癥
，改善肝功能，同時血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平下降明顯
。但此種方法亦不能清除病毒的超螺旋DNA（cccDNA）
。
拉米夫定聯(lián)合泛昔洛韋治療
泛昔洛韋能夠清除肝細(xì)胞的cccDNA
，彌補拉米夫定的這一缺陷。二者協(xié)同作用可加強對HBV的清除
，縮短療程
，減低YMDD（YMDD是位于乙肝病毒DNA聚合酶上的四個氨基酸的縮寫，是拉米夫定的主要作用位點）變異率和減少病情的復(fù)發(fā)
。但在治療中
，研究人員觀察到ALT異常升高，HBV陽轉(zhuǎn)等現(xiàn)象
，提示可能與病毒變異等因素有關(guān)
。
此外，拉米夫定聯(lián)合胸腺肽
，拉米夫定聯(lián)合膦甲酸鈉
，α-干擾素聯(lián)合泛昔洛韋等都取得了一定的治療效果。但對于干擾素的副作用及復(fù)發(fā)率高
，拉米夫定的YMDD耐藥株出現(xiàn)等問題
，仍未有有效的解決辦法，尚需進一步探索
。
乙肝抗病毒藥物有哪些
你好
，有五種藥，分別是：
葛蘭素史克公司“拉米夫定
葛蘭素史克宣布第二代核苷類藥物阿德福韋酯（商品名賀維力）
天津泰普 仿制一類新藥“阿德福韋酯
百時美施貴寶研發(fā)的口服抗乙肝病毒新藥博路定（恩替卡韋片）
諾華公司生產(chǎn)的替比夫定
治療乙肝有什么好藥
目前被國內(nèi)外專家公認(rèn)的療效確切的抗乙肝病毒藥只有α干擾素和拉米夫定
，國內(nèi)近年又推出了苦參素
。其他幾種抗乙肝病毒藥如單磷酸阿糖腺苷、膦甲酸鈉等
，雖有一定的抗乙肝病毒作用
，但因副作用多等原因，臨床應(yīng)用不多
，有的在國外已被淘汰
。評價抗乙肝病毒藥的標(biāo)準(zhǔn)首先是有效（抑制和殺滅乙肝病毒），其次是副作用小
，病人可以長期應(yīng)用
。然而，符合上述條件的藥物還不多
，所以
，從醫(yī)生到病人都要珍惜現(xiàn)有的抗乙肝病毒藥物。慢性乙肝是個非常復(fù)雜的疾病
，即使應(yīng)用了抗乙肝病毒藥
，治療也可能失敗，主要原因有如下幾條。
適應(yīng)癥不妥
不管干擾素還是拉米夫定
，都有嚴(yán)格的適應(yīng)癥
，不是所有的感染乙肝病毒的人都能應(yīng)用。這兩種藥共同的適應(yīng)癥是慢性乙肝病人
，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的2～10倍
，肝臟炎癥反應(yīng)明顯者。這時病人正處于“免疫清除期”
，即體內(nèi)的免疫功能啟動
，對乙肝病毒發(fā)起圍剿和清除，此時應(yīng)用抗病毒藥助一臂之力
，效果顯著
。在“免疫耐受期”，轉(zhuǎn)氨酶正?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；蛏僭S超過正常值
，肝臟炎癥輕或無，例如乙肝病毒攜帶者
，體內(nèi)免疫功能對乙肝病毒“熟視無睹”
，這時應(yīng)用任何抗病毒藥也是枉然，對此
，干擾素
、拉米夫定的效果極為有限。
如果適應(yīng)癥選擇準(zhǔn)確
，療效會明顯提高
，選擇不當(dāng)，濫“干擾”
、“濫抗毒”
，不但不能收到滿意療效，還會挫傷病人的治療信心
，或?qū)共《局委煯a(chǎn)生抵觸情緒
，并制造“抗病毒無效論”，影響乙肝病人正常用藥
。
抗乙肝病毒藥物有局限性
慢性乙肝并非用上干擾素或拉米夫定就萬事大吉了
，更不是用藥后一定會康復(fù)。其實
，抗乙肝病毒藥都有其局限性，目前所有抗病毒藥都對乙肝病毒復(fù)制的原始模板（cccDNA）無效
，一旦停藥
，乙肝病毒就很快以cccDNA為模板繼續(xù)復(fù)制，結(jié)果大量新生乙肝病毒又猖獗起來，造成肝病復(fù)發(fā)
。醫(yī)學(xué)家們指出
，如堅持長期用藥，最大限度地壓制體內(nèi)病毒的復(fù)制
，再加上自身的免疫功能參與
，方可最終將病毒清除，患者才有可能康復(fù)
。
慢性乙肝病人的用藥
，必需消除速戰(zhàn)速決、一蹴而就的觀念
，要有長期用藥的準(zhǔn)備
。“速效論”是假話
，不能相信
。
抗乙肝病毒藥的另一個局限性為病人對其“應(yīng)答率”不是100％（應(yīng)答指病人用藥后HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗－HBe轉(zhuǎn)陽
，HBVDNA轉(zhuǎn)陰
，轉(zhuǎn)氨酶正常），干擾素治療慢性乙肝的“應(yīng)答率”在40％左右
，而遠(yuǎn)期應(yīng)答率僅為30％左右
。拉米夫定治療慢性乙肝時，用藥1年
，HBeAg轉(zhuǎn)陰率不到20％
，發(fā)生抗－HBe轉(zhuǎn)陽者僅15％左右，盡管HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高達(dá)96％～100％
，但HBeAg不轉(zhuǎn)陰或抗－HBe不轉(zhuǎn)陽
，就易于復(fù)發(fā)。因此
，我們既要看到抗病毒藥的有效性
，也要了解其局限性，正確認(rèn)識這些藥物
，不能因其“局限性”而棄之不用
，也不能因其“有效”而盲目樂觀。
藥物的毒副作用
“是藥三分毒”
，抗乙肝病毒藥也有毒副作用
，這又往往因人而異。應(yīng)用干擾素除可引起流感樣癥候群之外
，還可引起白細(xì)胞
、血小板減少
，也有脫發(fā)、抑郁等情況發(fā)生
，有時因為毒副作用使治療受挫
。拉米夫定有時可引起胃腸道反應(yīng)。
乙肝病毒變異
慢性乙肝是個復(fù)雜多變的疾病
，在抗病毒藥物作用下和人體免疫壓力下
，病毒常常發(fā)生變異，這可導(dǎo)致治療失敗
。治療過程中
、患者病情也經(jīng)常波動，出現(xiàn)反復(fù)
，這不一定歸咎于抗病毒藥物的應(yīng)用
。另外，慢性乙肝病人的免疫功能失調(diào)
，在治療中可發(fā)生“混合感染”
，如乙肝＋丙肝，乙肝＋丁肝
，乙肝＋甲肝等
，或乙肝合并脂肪肝，有時又因濫用藥
、飲酒等
，使病情復(fù)雜，治療更困難
，這都不是抗病毒藥的過錯
。分析和找到失敗原因再采取措施，仍然會取得療效
。
在應(yīng)用抗乙肝病毒藥過程中
，要細(xì)致觀察，多方分析
，抗乙肝病毒藥不是“萬能靈藥”
，其他藥物如抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫功能方面的輔助用藥也是非常必要的
。治療乙肝失敗
，不能否定抗病毒藥物，大家也不可苛求抗病毒藥
。乙肝治療學(xué)發(fā)展至今
，最大的進步是確立了抗病毒為主的綜合治療戰(zhàn)略，如果不去抗病毒
，就要走回頭路
，千百萬乙肝病人將無所適從
。當(dāng)然
，對抗病毒藥的不足
，科學(xué)家早已察覺，現(xiàn)在正深入研究和開發(fā)更有效的抗病毒藥
，應(yīng)當(dāng)說前景是樂觀的
。
乙肝抗病毒治療藥物的毒藥物治療
乙肝帶毒者不是抗病毒治療的適應(yīng)癥，一般都不應(yīng)當(dāng)使用抗HBV藥物
。但是
，當(dāng)本人強烈要求進行治療時
，就一定要做肝穿刺檢查，如能證明肝臟確確實實存在炎癥改變，又符合慢性乙肝的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)
，或通過肝穿刺證明是早期肝硬化，同時血清學(xué)檢測HBv標(biāo)志物證明有病毒的復(fù)制
，這才可以給予抗病毒治療
。
抗病毒治療乙肝一般適應(yīng)證包括：
①HBeAg陽性者，HBV-DNA≧100
，000 (1E5
，10的5次方)拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/ml）；HBeAg陰性者
，HBV-DNA≧10000 （1e4
， 10的4次方）拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）；
②ALT≧2×ULN
；如用IFN治療乙肝
，ALT應(yīng)≦10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)﹤2×ULN
；
③ALT﹤2×ULN
，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2
，或纖維化≧S2
。
對持續(xù)HBV-DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)
，但有以下情形之一者
，亦應(yīng)考慮應(yīng)用抗病毒治療來有效的治療乙肝：
①對ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療乙肝
；
②對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（﹥40歲）
，應(yīng)密切隨訪，最好進行肝組織活檢
；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4
，或炎性壞死≧G2
，或纖維化≧S2，應(yīng)積極給予乙肝抗病毒治療
；
③動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(jù)（如脾臟增大）者
，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時應(yīng)對乙肝給予抗病毒治療
。 一是HBv復(fù)制活躍
，HBeAg陽性、HBv DNA陽性
；
二是肝臟組織有炎癥改變
。
對第一條，乙肝帶毒者都可掌握
，化驗單上是一目了然的
。對于第二條，乙肝帶毒者自己就難于掌握
，沒有癥狀
，轉(zhuǎn)氨酶不升高，也只有通過肝穿刺來證明了
。 1
、干擾素（普通干擾素、長效干擾素）
該類藥物的優(yōu)點是有固定療程
、不產(chǎn)生病毒耐藥
、HBeAg,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效
；缺點：需皮下注射
、價格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群
、骨髓抑制
、精神異常等）有妊娠、精神病
、酗酒
、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥
。
采用干擾素治療病情階段：病毒載量低于109
、高ALT水平、HBeAg低滴度
、女性
、非母嬰傳播、病程短
2
、核苷（酸）類似物
這類藥物的優(yōu)點是：三性“有效性
、易行性
、安全性”，但是也有療程不固定
、易發(fā)生病毒耐藥
、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點。拉米夫定
，阿德福韋酯
，替比夫定，恩替卡韋
，替諾福韋酯，克拉夫定等
。
拉米夫定（賀普?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。﹥?yōu)點：上市時間最長，療效確切
，不良反應(yīng)少
、且進入醫(yī)保；缺點：持久應(yīng)答率低
、病毒耐藥率高（14%
，38%，49%
，66%）
。
阿德福韋（賀維力、名正
、代丁等）優(yōu)點：耐藥變異率低（0
、3%、11%
、18%
、29%），對拉米夫定耐藥者仍有效
；缺點：抗病毒作用較弱
，起效慢，有潛在的腎毒性
。
恩替卡韋（博路定）優(yōu)點：作用強
，耐藥率低（5年累計耐藥率1.2%)；缺點: 價格較貴
。
替比夫定（素比伏）優(yōu)點：作用強
，HBeAg轉(zhuǎn)換率高(22%)；缺點：變異率較高
，有肌酸激酶升高等副作用
，上市時間短
，抗病毒作用，長期療效和安全性都有待證實
。
拉米夫定耐藥患者優(yōu)先選擇聯(lián)合阿德福韋酯治療
，不推薦交替使用阿德福韋酯和換用高劑量的恩替卡韋治療。阿德福韋酯耐藥患者可改用或聯(lián)合替比夫定
，拉米夫定或恩替卡韋治療
。臨床研究顯示，核苷類似物耐藥患者改用干擾素治療可能是有效的治療方法
。
3
、中醫(yī)中藥
中醫(yī)中藥優(yōu)點是作用機理全面，具有抗病毒
、調(diào)節(jié)免疫
、抗炎抗肝纖維化等多重作用，但是卻起效慢
，抗病毒的速度難以和西藥相比
。
中藥治療乙肝主要適用癥狀明顯的患者、乙肝病毒攜帶者
、慢性輕度乙型肝炎
、聯(lián)合西醫(yī)抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者、乙肝后肝硬化
、合并肝癌的患者
。 干擾素
干擾素分為常規(guī)干擾素和長效干擾素，前者基本上天天都要注射
，后者多為一周注射一次
。干擾素采用肌肉或皮下注射，療程至少需要六個月
。干擾素
、核苷類似物等肝病抗病毒西藥以抑制DNA的復(fù)制為主，缺點是不能隨便停藥
，長期服用乙肝病毒輕易發(fā)生變異耐藥
。不過長期用藥的話會出現(xiàn)像流感樣、厭食
、惡心
、腹瀉、抑郁
、心絞痛等副作用
。
核苷(酸)類似物
另一類是核苷(酸)類似物的口服藥，像拉米夫定、阿德福韋酯
、替比夫定
、恩替維卡等。這些藥物也是通過抗病毒
，進步免疫力來治療乙肝的
。都是治療乙肝中常用的很不錯的抗病毒藥物。拉米夫定能抑制乙肝病毒復(fù)制
，但缺乏免疫調(diào)節(jié)功能
，但是完全應(yīng)答率不理想。還有就是阿德福韋
、恩替卡韋
、替比夫定等，都有不可避開的耐藥性
，而且藥價較高
。 單純的乙肝抗病毒治療藥物會產(chǎn)生一些弊端，在乙肝患者在初治選擇療法的時候還是需要謹(jǐn)慎
，特別是要注意以下幾點：
1、單純的抗病毒藥物僅能抑制病毒復(fù)制
，不能完全清除病毒
，也就是說它能夠控制病情進展，但不能完全治愈乙肝
。甚至有少數(shù)患者對某種藥物不敏感
，需換用另一種；
2
、療程長（核苷類似物至少為2年
，甚至更長時間；干擾素為1年）
，藥物需按時應(yīng)用
，切記不能自行隨意停藥。在治療過程中需定期在?div id="d48novz" class="flower left">
？漆t(yī)生處就診
，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)；
3
、同大多數(shù)病毒一樣
，乙肝病毒也容易發(fā)生變異，有許多患者未用藥也發(fā)生了病毒變異（如前C區(qū)變異）
；同樣在抗病毒治療的過程中
，也有可能出現(xiàn)病毒變異，極少數(shù)可引起病情突然加重；
4
、任何藥物都具有一定的不良反應(yīng)甚至出現(xiàn)一些意外情況
。核苷（酸）類似物最常見的不良事件有乏力、呼吸道感染樣癥候群
、頭痛
、腹部不適和腹痛、惡心
、嘔吐和腹瀉
、皮疹等；最嚴(yán)重的不良事件有乳酸性中毒
、腎功能損害
、肌酸激酶（CK）升高等。干擾素的不良反應(yīng)相對更多
。應(yīng)當(dāng)在?div id="4qifd00" class="flower right">
？漆t(yī)生處定期隨訪，防范嚴(yán)重不良事件的發(fā)生
。 1
、沒有HBV指標(biāo)，ALT再高也不要貿(mào)然應(yīng)用抗病毒藥
，應(yīng)查找ALT升高的真正原因
。
2、急性乙肝時
，雖然ALT很高
，HBVV也有明顯的復(fù)制，但也不宜應(yīng)用抗HBV藥物
，因為急性乙肝病人免疫功能正常
，它們能猛烈攻擊HBV，很快會把HBV清除掉
，雖然肝細(xì)胞有大量損傷
，但肝細(xì)胞有極強的再生功能，HBV被清除后
，能夠很快修復(fù)而恢復(fù)正常
。急性乙肝預(yù)后良好，僅有極個別的病人可能轉(zhuǎn)為慢性乙肝
。
3
、慢性乙肝，可能是“小三陽”
，也可能是“大三陽”
，但ALT一直不高，不超過正常值上限兩倍，臨床實踐證明
，這類肝炎使用抗病毒藥的應(yīng)答率很低
，效果不好，他們體內(nèi)還存在免疫耐受問題
，此時可暫不應(yīng)用抗病毒藥
，要注意觀察，定期檢測肝功能
。
4
、肝活檢有典型的慢性肝炎改變，甚至是早期肝硬化改變的
，此時病人ALT即使不高
，如有HBV復(fù)制，也應(yīng)當(dāng)進行抗病毒治療
。
5
、慢性乙肝時，如果ALT升高超過正常值上限10倍以上
，黃疸又非常明顯
，這時更不能自己隨意用抗病毒藥，必須請?div id="d48novz" class="flower left">
？漆t(yī)生診治
，經(jīng)驗證明，這時應(yīng)用抗病毒藥是非常危險的
，而應(yīng)進行保肝治療，等到病情穩(wěn)定后才能抗病毒治療
。
6
、乙肝病人應(yīng)定期復(fù)查肝功能和HBV的指標(biāo)，過去患過乙肝
，ALT正常
，這可能是疾病的緩解期，肝內(nèi)炎癥反應(yīng)輕
，HBV一般處于比較穩(wěn)定狀態(tài)
，不必應(yīng)用抗病毒藥，可應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物
。
7
、乙肝病毒攜帶者，不管“大三陽”還是“小三陽”
，也不管HBVDNA陰性或陽性
，均不宜應(yīng)用抗HBV藥物。他們即使有了癥狀，應(yīng)當(dāng)先尋找原因
，看有無ALT升高
，不要急于應(yīng)用抗病毒藥。 干擾素治療
1）流感樣：尤其是應(yīng)用干擾素的前幾天明顯
，突出表現(xiàn)是發(fā)熱
、體溫長升高可達(dá)40℃以上，以38~39℃最常見
。一般在用藥2~4小時開始出現(xiàn)發(fā)熱
，持續(xù)3~5個小時甚至更長。汗出燒退
，病人帶有流感樣感覺
，乏力、頭暈
、頭痛
、關(guān)節(jié)痛、咽喉痛
。對生活
、學(xué)習(xí)有一定影響，生活質(zhì)量下降
。
2）精神癥狀：主要是精神抑郁
。治療前如有精神抑郁傾向或性格內(nèi)向的人輕易發(fā)展為抑郁型精神病，值得留意
。
3）脫發(fā)：發(fā)生率較高
。用藥3個月后80%以上脫發(fā)。
核苷類似藥物
這種藥物功能主要也是抗病毒
，進步免疫及恢復(fù)肝功
。核苷類代表藥物有拉米夫定、阿德褔韋酯
、恩替卡韋
、替比夫定、克拉夫定
、恩曲西地平
、替諾福韋、普德福韋
、阿巴卡韋等
。應(yīng)用于臨床的核苷類藥品主要是拉米夫定、替比夫定
、阿德福韋酯
、恩替卡韋四種
。
拉米夫定也有抗病毒作用，且療效明顯
，但最大的問題是
，在使用拉米夫定半年~一年左右產(chǎn)生耐藥、病情復(fù)發(fā)
。且要求不能中斷服藥
，由于此藥半衰期較短，也就是說服藥后10~15小時
，藥物在血中濃度會降低一半
，故不可中斷服藥。
拉米夫定以及其它核苷類抗病毒藥物
，固然都能很快抑制病毒
，但停藥后，病毒復(fù)制很快出現(xiàn)
，ALT升高
，個別人會發(fā)生嚴(yán)重肝病，使疾病惡化
。這種情況被稱為停藥后反彈或反跳
，也叫停藥后肝炎
無環(huán)鳥苷抗乙肝病毒的療效如何 ？
無環(huán)鳥苷(Acyclovir)是一種合成的無環(huán)嘌呤核苷類化合物
，具有抑制多種去氧核糖核酸病毒的增殖，特別在抗皰疹病毒時
，效力比阿糖腺苷強160倍
。無環(huán)鳥苷對單純皰疹病毒去氧核糖核酸多聚酶的抑制作用比對人體細(xì)胞去氧核糖核酸聚合酶的抑制作用強10～30倍。約3000倍的抑制病毒增殖的無環(huán)鳥苷濃度
，才能抑制宿主細(xì)胞的生長
，因此該藥對人體的毒性很低。但是該藥對乙肝病毒的抑制機理尚不清楚
。有人認(rèn)為，可能是在乙肝病毒感染的細(xì)胞中
，細(xì)胞的激酶會將無環(huán)鳥苷磷酸化成為無環(huán)三磷酸鳥苷
，從而發(fā)揮抗乙肝病毒的作用。
治療劑量15毫克／公斤體重
，每天加在10%葡萄糖500毫升內(nèi)靜滴
，用藥1 4天為1療程，在連續(xù)用藥兩個療程后發(fā)現(xiàn)該藥對乙型肝炎病毒的去氧核糖核酸聚合酶(DNAP)有顯著抑制作用
，作用在第一療程末出現(xiàn)
，但停藥后DNAP又有升高傾向
。
治療乙型肝炎時聯(lián)合用藥對去氧核糖核酸聚合酶及奢抗原的抑制，似強于單獨用干擾素或無環(huán)鳥苷
。尚有報道聯(lián)合用藥治療慢性乙型肝炎后可使e抗原
、表面抗原、去氧核糖核酸聚合酶和乙肝病毒去氧核糖核酸全部持久轉(zhuǎn)陰
，并伴e抗體轉(zhuǎn)陽
。
用藥后偶有不適、發(fā)熱
、皮疹等副作用
，停藥后迅速消失。靜脈注射大劑量（每天10～15毫克／公斤體重）時
，可出現(xiàn)可逆性腎功能紊亂
、血漿尿素氮和肌酐增高，如給予大量飲水或靜脈緩慢滴注
，可減少此種不良反應(yīng)
。此外，靜脈給藥時
，偶見引起血栓性靜脈炎
。
目前采用6—脫氧無環(huán)鳥苷，口服吸收較好
，治療乙型肝炎抗病毒時可長期服用
。
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