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干擾素治丙肝可能引發(fā)糖尿病

醫(yī)案日記 2023-06-19 10:07:34

干擾素治丙肝可能引發(fā)糖尿病

近年來

，隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展
，人們生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病患病率呈逐年上升趨勢(shì)
。而據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在糖尿病患者中
，丙型肝炎病毒（HCV）的感染率顯著增高，且高于乙型肝炎病毒（HBV）的感染率
。因此有人認(rèn)為HCV在糖尿病的發(fā)展中可能有直接的作用
；HCV感染有可能是糖尿病發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有其獨(dú)特的作用機(jī)制
。無論是急性或是慢性的丙型肝炎
，還是肝移植后再發(fā)性的丙型肝炎（丙型肝炎病人肝移植后HCV的再感染率幾乎達(dá)100％），治療上均首選干擾素
，并且需要足量反復(fù)地使用以達(dá)到治療目的。但研究發(fā)現(xiàn)
，干擾素在治療丙型肝炎的過程中
，可引起病人糖代謝紊亂以及發(fā)生1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿?div id="m50uktp" class="box-center"> 。Ｊ澜缧l(wèi)生組織對(duì)丙型肝炎治療的討論中
，已將未控制的糖尿病作為干擾素治療的一個(gè)禁忌證
。

α－IFN治療丙型肝炎導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂或1型糖尿病的可能機(jī)理

干擾素是人體受到異種核酸（包括病毒）刺激而產(chǎn)生的一類低分子量的糖蛋白

，具有抗病毒
、免疫調(diào)節(jié)及抗增殖等多種生物學(xué)效應(yīng)
。據(jù)其產(chǎn)生的細(xì)胞來源不同
，分為α－IFN（人白細(xì)胞干擾素）、β－IFN（人纖維母細(xì)胞干擾素）和γ－IFN（人免疫細(xì)胞干擾素）
。其中α－IFN與β－IFN主要與抗病毒作用相關(guān)。

α－IFN治療丙型肝炎導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂或1型糖尿病的相關(guān)機(jī)理，目前還尚未完全清楚

。一個(gè)可能的假說為：在易患糖尿病的遺傳基礎(chǔ)上，α－IFN治療丙型肝炎的同時(shí)可引起或加快體內(nèi)相關(guān)的自身免疫紊亂的進(jìn)程
，對(duì)該類患者的胰島B細(xì)胞可能產(chǎn)生免疫性損傷
，或是導(dǎo)致了胰島素抗體的出現(xiàn)，產(chǎn)生了胰島素抵抗
，最終導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生。

對(duì)接受干擾素治療的丙肝患者的建議

對(duì)丙型肝炎患者以及肝移植后再發(fā)性的丙型肝炎是否應(yīng)用大量的反復(fù)的α－IFN治療

，以下建議可供參考
。第一
，對(duì)丙型肝炎患者且無臨床及實(shí)驗(yàn)室糖尿病確診證據(jù)的患者：（1）測(cè)定患者的GAD－Ab（γ－氨基丁酸自身抗體）
、ICA（胰島細(xì)胞自身抗體）及IAA（胰島素自身抗體）的水平
，以預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)性及分型（GAD－Ab是1型糖尿病患者自身免疫反應(yīng)的主要抗體
，出現(xiàn)時(shí)間最早
，可在1型糖尿病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至10多年前出現(xiàn)；ICA在新診斷的1型糖尿病患者中有80％為陽(yáng)性
，而2型糖尿病ICA陽(yáng)性率僅為1.5％～8.3％
，從檢出ICA陽(yáng)性到糖尿病發(fā)病可長(zhǎng)達(dá)8年以上；IAA水平與1型糖尿病發(fā)病速度有關(guān)
，高水平的IAA患者
，糖尿病的發(fā)病較快
；如果IAA和ICA兩種抗體同時(shí)出現(xiàn)
，則發(fā)生1型糖尿病的危險(xiǎn)性較大）；（2）詢問患者的糖尿病家族史
，對(duì)有條件者
，可以作HLA－Ⅱ分析
，以確定其是否有糖尿病的遺傳易感性
。對(duì)已經(jīng)確定的有糖尿病易感性的患者應(yīng)盡量避免使用或減少使用α－IFN的次數(shù)及劑量。第二
、對(duì)丙型肝炎合并糖尿病患者，測(cè)定病人血清中的胰島細(xì)胞自身抗體和甲狀腺自身抗體
，預(yù)測(cè)使用α－IFN治療后發(fā)生自身免疫性病理狀態(tài)的危險(xiǎn)度。對(duì)該類自身抗體有高滴度的病人
，治療過程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖水平及自身抗體滴度的變化情況，以便及時(shí)調(diào)整治療方案
，確定是否停用α－IFN治療或是加用胰島素治療。

干擾素對(duì)治療丙肝有什么效果
？

目前

，干擾素是治療丙肝的方法之一。干擾素是一種免疫促進(jìn)劑
，有α
、β干擾素兩種
。肝病治療專家指出
，干擾素具有抗病毒的作用，能夠抑制丙肝病毒的復(fù)制
，阻斷肝炎病毒的擴(kuò)散
，對(duì)丙肝的治療還是有很好的療效的。那么
， 應(yīng)用α
、β干擾素治療病毒性肝炎可激發(fā)體內(nèi)的自身干擾素系統(tǒng)抗病毒的作用
，也可提高機(jī)體自然的抗病毒能力
，改變機(jī)體對(duì)肝炎病毒感染的免疫反應(yīng)性，減輕或阻斷病毒性肝炎的免疫病理?yè)p傷過程
。 臨床常用的是α干擾素，應(yīng)用α干擾素可使丙型肝炎得到控制
。一般用法是每次肌肉注射
。隔日1次
，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月
，可使50%左右患者轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，有許多人停藥后復(fù)發(fā)
，再次應(yīng)用干擾素仍然有效
。應(yīng)用干擾素可出現(xiàn)一定的副作用，主要為感冒樣癥狀如發(fā)熱
、頭痛
、肌肉酸痛等，在注射后4-8小時(shí)出現(xiàn)
，持續(xù)數(shù)小時(shí)
，肌注幾次后上述癥狀可減輕消失
。出現(xiàn)白細(xì)胞減少
、血小板減少等嚴(yán)重副作用時(shí)應(yīng)減少干擾素用量或停藥。但大多數(shù)病人能夠耐受
。 丙型肝炎病毒感染的主要途徑是輸血和應(yīng)用血制品，因此對(duì)獻(xiàn)血員必須進(jìn)行抗丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)
，用更先進(jìn)的聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行丙型肝炎病毒核糖核酸檢測(cè)，凡呈陽(yáng)性的
，均不能獻(xiàn)血
。 與丙型肝炎患者密切接觸時(shí)應(yīng)防止體液相互接觸如沾染患者的血液等，接受采血
、注射或手術(shù)時(shí)醫(yī)療器械應(yīng)嚴(yán)格消毒
，有條件時(shí)用一次性醫(yī)療物品
。 通過以上的介紹
，相信大家已經(jīng)有所了解了
。肝病治療專家提醒，為了防止萬(wàn)一
，丙型肝炎患者與家人共處時(shí)最好分餐
，專用一套碗、筷
、臉盆、毛巾
、牙刷、牙缸等
，大
、小便及時(shí)沖刷掉。夫妻雙方有一人已患有丙型肝炎
，夫妻生活時(shí)要用避孕套等。

干擾素的干擾素區(qū)別

普通和長(zhǎng)效干擾素區(qū)別
干擾素alfa是治療慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的首選抗病毒藥物

。是治療慢性丙型肝炎的唯一有效的抗病毒藥物。目前
，醫(yī)院里可以買到的干擾素有兩種
，一種是聚乙二醇化的干擾素
，也叫長(zhǎng)效干擾素
，一周只須注射一次
；另一種是普通干擾素
，也叫短效干擾素
，一周注射三次或隔日一次。那這兩種干擾素有什么區(qū)別呢
？
故名思意，長(zhǎng)效干擾素 作用時(shí)間長(zhǎng)
，一周打針一次就可以了，普通干擾素作用時(shí)間短
，所以
，一周要多次注射。這兩種干擾素還有哪些區(qū)別
？他們之間是什么關(guān)系呢？要完全理解這個(gè)問題
，讓我們從普通干擾素說起。
1957年
，Issac等人就發(fā)現(xiàn)了干擾素，1986年
，世界上第一個(gè)基因工程干擾素經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床（美國(guó)先靈葆雅公司生產(chǎn)的Intron A
，在中國(guó)的商品名叫甘樂能）
，1991年
，1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Intron A治療慢性乙型肝炎
，慢性丙型肝炎
。到2000年
，干擾素的應(yīng)用歷史已有10余年
，在治療慢性肝炎上立下汗馬功勞
，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)
。
但普通干擾素alfa有一個(gè)缺點(diǎn)
，就是分子小
，注射后大部分經(jīng)過腎臟“漏”出體外，注射后4小時(shí)就排出一半
，12小時(shí)后體內(nèi)的干擾素就基本完全排出體外了。為了維持療效
，不得不多次注射，不僅不方便
，而且抑制病毒也不持久。怎樣克服這人缺點(diǎn)呢
？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種叫做聚乙二醇的物質(zhì)可以使干擾素的分子變大
，防止從腎臟漏出
。雖然對(duì)干擾素的活性有些影響
，但可以通過長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)起作用來彌補(bǔ)
，這種聚乙二醇很穩(wěn)定
，不會(huì)對(duì)人體夠成損害
。先靈葆雅公司自90年代初開始研發(fā)，經(jīng)過近10年的努力
，終于在2000年推出世界上第一個(gè)長(zhǎng)效干擾素：12KD聚乙二醇干擾素alfa-2b，獲得歐洲及美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)
。2002年
，羅氏公司研制出另一種40KD的聚乙二醇干擾素alfa-2a。關(guān)于兩種長(zhǎng)效干擾素的區(qū)別
，下面列個(gè)表比較一個(gè)長(zhǎng)效與普通干擾素的區(qū)別。長(zhǎng)效干擾素普通干擾素分子量大小作用時(shí)間一周一天給藥次數(shù)一周一次一周三次或隔日一次治療丙肝或乙肝療效高低安全性相似相似如果說2000年以前是普通干擾素的時(shí)代
，那么2000以后
，干擾素的應(yīng)用就進(jìn)入了長(zhǎng)效干擾素的時(shí)代
，在治療慢性丙肝上取得了突破性進(jìn)展
，療效顯著提高
，從40%提高到60%以上
；治療慢性乙肝也取得很大進(jìn)展
，療效明顯提高。 干擾素治療的禁忌證
1．絕對(duì)禁忌證
。所謂絕對(duì)禁忌證就是遇到以下這情況
，絕對(duì)不能使用干擾素進(jìn)行治療
，一旦硬性治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果
，甚至于威脅到患者的生命。
妊娠期間
、乙肝患者有精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）
、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者
、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病（如干燥綜合征等）
、失代償期肝硬化（晚期肝硬化
，有過腹水
、上消化道出血等并發(fā)癥）
、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0x10^9/L和治療前血小板計(jì)數(shù)<50x10^9/L
。
2．相對(duì)禁忌證。相對(duì)禁忌證是指使用干擾素治療有可能加重原發(fā)病
，所以遇到上述問題時(shí)
，一定謹(jǐn)慎從事
，非要進(jìn)行抗病毒治療
，可以首選核苷類藥物
。
甲狀腺疾病
、銀屑病
、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病
、未控制的高血壓
、總膽紅素>51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者
。 干擾素的用法用量是多少
？干擾素首先每日500萬(wàn)單位。肌注共一月
，再測(cè)肝功能和二對(duì)半及hbv dna定量，以確定干擾素有效否
。有效則改隔日500萬(wàn)單位
。肌注共5-11月，如無效則停止或加用其他藥物結(jié)合進(jìn)行治療
，大家一定要注意干擾素的用法用量
。
干擾素治療乙肝效果
干擾素治療乙肝能有效抑制病毒的產(chǎn)生
，并且治愈后復(fù)發(fā)概率低
。但干擾素治療乙肝也有一些不足之處
，患者在注射干擾素后會(huì)引起消化道癥狀
，如：腹痛腹脹、惡心嘔吐等
，并且還極有可能誘發(fā)糖尿病甲亢脫發(fā)等癥狀。此外
，患者在注射干擾素后還可能產(chǎn)生精神抑郁，嚴(yán)重者可能造成抑郁型精神病
。因而乙肝患者在使用干擾素時(shí)
，一定要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。
本藥的副作用較多
，最常見的為開始應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)類似感冒癥狀，繼續(xù)應(yīng)用后對(duì)血象等也有一定的影響
。因此，用干擾素前必須查血常規(guī)
，如有異常禁用干擾素
。血象正常者，也要在用干擾素5次后就要復(fù)查血常規(guī)
，如有WBC下降，輕者口服利血生
、維生素B4片等，如下降至3.0×10的九次方以下則要考慮停用干擾素
。正常使用干擾素的患者一般每月復(fù)查1次血常規(guī)
。

糖尿病病人患丙肝該如何治療

丙肝患者常常詢問有關(guān)丙肝治療問題

，例如他們應(yīng)用了干擾素，但收效不大
，不知道下一步該如何治療。在此說說我的意見
，供大家參考。

1
、專家們一致認(rèn)為
，α干擾素是目前治療丙肝惟一有效的藥物
，故希望丙肝患者不要輕易放棄干擾素治療
。我們?cè)龅綌?shù)位丙肝患者應(yīng)用α干擾素3～6個(gè)月沒有反應(yīng)，而應(yīng)用到9個(gè)月時(shí)療效明顯
，一直應(yīng)用到12個(gè)月甚至更久，取得理想療效
。有人曾提出，應(yīng)用干擾素6個(gè)月無效就要停用
，這不一定準(zhǔn)確
，停用干擾素還能用什么
？丙肝進(jìn)展緩慢
，與乙肝不同，干擾素治療的療程一定要充足
。當(dāng)然也可增加劑量，由300萬(wàn)單位／次增加到500萬(wàn)～600萬(wàn)單位／次
。

2
、可改用復(fù)合干擾素。復(fù)合干擾素是應(yīng)用基因重組技術(shù)
，對(duì)干擾素各種亞型進(jìn)行重組而得到的非天然干擾素，它比原來的α干擾素的抗丙肝病毒作用至少大5倍
，不良反應(yīng)為輕到中度
，與其他類型干擾素相似
。丙肝病人使用其他類型干擾素?zé)o效時(shí)，可改用復(fù)合干擾素
，每次皮下注射9微克，每周3次
，6～12個(gè)月為一療程
。此藥國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上有售，上海等地已應(yīng)用于臨床
，效果較好
。

3
、聯(lián)合用藥
。目前推薦的方案是干擾素聯(lián)合病毒唑（利巴韋林），還可應(yīng)用干擾素聯(lián)合胸腺肽（Tα1）
，后者每次1.6毫克皮下注射，每周應(yīng)用2～3次
。新近研究
，國(guó)產(chǎn)中藥氧化苦參堿注射劑除有抗乙肝病毒作用外
，還有抗丙肝病毒作用
，有人應(yīng)用于臨床
，每次200毫克肌注
，每日2次，療效很好
，不遜于干擾素?div id="m50uktp" class="box-center"> ？珊透蓴_素聯(lián)合應(yīng)用治療丙肝。

4
、丙肝治不好還要分析原因
。一般如果丙肝合并肝硬化
、脂肪肝、糖尿病
、心臟病、膽道感染
、HIV感染等，都難以治療
。此時(shí)對(duì)于合并癥也應(yīng)適當(dāng)治療，否則不會(huì)收到滿意效果
。還有研究發(fā)現(xiàn)
，許多難治性丙肝病人血清鐵較高，肝細(xì)胞內(nèi)含鐵也多
，影響療效。有人給丙肝患者應(yīng)用乳鐵蛋白
，使其結(jié)合過多的鐵
，排出體外
。乳鐵蛋白是一種轉(zhuǎn)鐵蛋白，同時(shí)有免疫調(diào)節(jié)作用
。

5、治療適應(yīng)癥問題也很重要
。有的丙肝病毒感染者不是治療適應(yīng)癥患者
，或者不是應(yīng)用干擾素治療的適應(yīng)癥患者
。病人血清ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，即原GPT）水平正常者不是抗病毒治療的適應(yīng)癥患者
；無纖維化（FO期）或輕微肝纖維化（F1期）也不一定需要抗病毒治療
。肝硬化及肝功能失代償患者通常不給予目前的抗病毒治療，因?yàn)橹委煙o效
。專家們建議
，丙肝的肝纖維化F2期和F3期是抗病毒（干擾素）治療的最佳適應(yīng)癥
，肝硬化早期可考慮抗病毒治療。丙肝病毒基因型與抗病毒治療也有關(guān)系
。所以
，慢性丙肝病人應(yīng)爭(zhēng)取進(jìn)行肝
活檢和丙肝病毒基因型及病毒載量的測(cè)定，為治療提供可靠的依據(jù)
。

6、療效判定不能完全以ALT為標(biāo)準(zhǔn)
，主要應(yīng)以丙肝病毒核糖核酸（HCVRNA）來驗(yàn)證。如果HCVRNA轉(zhuǎn)陰
，說明治療的效果好
；如治療結(jié)束
，HCVRNA仍為陰性，這叫“持續(xù)應(yīng)答”
，最理想
。有的患者以抗—HCV的陽(yáng)性或陰性來判斷干擾素療效
，這是不對(duì)的，抗—HCV是抗體
，當(dāng)HCVRNA轉(zhuǎn)陰后
，抗—HCV仍然可以陽(yáng)性
，可持續(xù)數(shù)年不消失
。所以丙肝病人在治療前后一定要檢測(cè)HCVRNA
，以準(zhǔn)確判定干擾素的療效，莫將有效當(dāng)無效
。

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