環(huán)丙沙星的合理應(yīng)用

醫(yī)案日記 2023-06-19 10:22:13

環(huán)丙沙星的合理應(yīng)用

環(huán)丙沙星屬于人工合成抗菌藥中的第三代喹諾酮類藥

，具有抗菌譜廣，口服吸收好

，生物利用度高的特點

。近年來，該藥已較為廣泛地應(yīng)用于呼吸道

、消化道及泌尿道的感染

，如淋球菌尿道炎

、膽囊炎、腸炎及鼻竇炎

、中耳炎等的治療

，效果可靠。

環(huán)丙沙星的常用劑量為：成人每次0.2克

，每日2～3次口服

，也可用0.5～0.75克加入生理鹽水或葡萄糖注射中靜脈滴注，每12小時1次

，每次滴注時間不少于30分鐘

。

盡管環(huán)丙沙星具有高效廣譜和安全系數(shù)大等優(yōu)點，但要做到合理應(yīng)用

，下列幾點仍是不可忽視的

。

兒童、孕婦和哺乳婦女慎用

在動物試驗中發(fā)現(xiàn)

，該藥可防礙骨骼的生長發(fā)育。在人類雖尚未得到證實

，但發(fā)現(xiàn)兒童在長期服藥后可致關(guān)節(jié)腫脹和肌痙攣

，因而專家建議兒童、孕婦和哺乳期婦女應(yīng)慎用或不用環(huán)丙沙星

。有的國家已明令禁止該藥用于12歲以下兒童

。

警惕其不良反應(yīng)

環(huán)丙沙星的一般不良反應(yīng)主要為惡心、上腹部隱痛和腹瀉等消化道癥狀

，多數(shù)患者表現(xiàn)輕微

，不會影響繼續(xù)治療。但有的少見不良反應(yīng)則需停藥

，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(失眠

、頭痛、眩暈等)

、肝臟毒性反應(yīng)(肝區(qū)疼痛

、黃疸、肝功能減退)

，以及關(guān)節(jié)痛

。這些情況下要及時停藥并予以相應(yīng)治療。

注意藥物之間相互作用

環(huán)丙沙星不宜與氨茶堿

，丙磺舒

、阿霉素和呋喃妥因等合用。其中尤其要防止與氨茶堿合用

，因為環(huán)丙沙星可抑制茶堿的正常代謝

，聯(lián)合用藥可引起或增加茶堿的不良反應(yīng)。另外，環(huán)丙沙星為有機酸

，故不得與堿性藥或抑酸藥合用

，防止發(fā)生中和作用，使環(huán)丙沙星吸收減少而影響其療效

。

腎功能減退的患者使用環(huán)丙沙星時

環(huán)丙沙星是臨床上常用的抗菌藥物

，別稱還有環(huán)丙氟哌酸、適普靈等

，屬于第三代喹諾酮類抗菌藥物

。環(huán)丙沙星的抗菌譜比較廣，殺菌效果很好

，其抗菌效果比諾氟沙星及依諾沙星強好幾倍

。環(huán)丙沙星對腸桿菌、綠膿桿菌

、流感嗜血桿菌

、淋球菌等病菌都有良好的抗菌作用。環(huán)丙沙星在臨床上可以治療多種病菌感染導致的疾病

。

環(huán)丙沙星的適應(yīng)癥

。環(huán)丙沙星在臨床上的應(yīng)用非常廣，比諾氟沙星還廣

，除了能治療尿路感染

、腸道感染、淋病等疾病

，還可以治療流感桿菌

、大腸桿菌、肺炎桿菌

、普通變形桿菌

、普羅菲登菌等感染導致的骨感染和關(guān)節(jié)感染、敗血癥等

。環(huán)丙沙星可以口服和靜脈注射

，口服的應(yīng)用和諾氟沙星是一樣的。

乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液的藥理毒理

1．藥理作用環(huán)丙沙星是一種合成的廣譜抗生素

。在體外可有效抑制包括綠膿桿菌在內(nèi)的所有革蘭氏陰性菌

，也可有效抑制革蘭氏陽性菌，如葡萄球菌和鏈球菌

。通常厭氧菌敏感性較差

。環(huán)丙沙星具有快速殺菌作用，不僅作用在增殖相

，而且可作用在靜止相

。細菌處在增殖相時，染色體部分卷曲，部分不卷曲

，DNA螺旋酶在此過程中起決定性作用

。環(huán)丙沙星抑制DNA螺旋酶，從而阻斷細菌的代謝

，使得信息不再能從細菌的染色體轉(zhuǎn)錄

。環(huán)丙沙星的耐藥發(fā)展很慢，且逐步發(fā)生(多步驟過程)

。常見于β-內(nèi)酰胺類

，氨基糖甙類和四環(huán)素類抗生素的有質(zhì)粒介導的耐藥反應(yīng)未在環(huán)丙沙星見到，這表明攜帶質(zhì)粒的細菌同樣對環(huán)丙沙星敏感

。由于環(huán)丙沙星的特殊作用方式

，通常不與其他如β-內(nèi)酰胺類抗生素，氨基糖甙類

，四環(huán)素類

，大環(huán)內(nèi)酯或多肽類抗生素，磺胺類

，甲氧芐胺嘧啶或呋喃西林衍生物等重要的

、化學成分不同的活性組分有平行的耐藥作用。環(huán)丙沙星也完全適用于對上述抗生素耐藥的病原菌

。在螺旋酶抑制劑中可見平行耐藥。然而由于環(huán)丙沙星對大多數(shù)病原菌有高度敏感性

，所以對此藥的平行耐藥少見報道

。因此對那些療效較差的螺旋酶抑制劑已經(jīng)耐藥的病原菌環(huán)丙沙星仍然有效。由于環(huán)丙沙星的化學結(jié)構(gòu)

，它對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌完全有效

。根據(jù)體外試驗認為下列病原菌為敏感菌：大腸桿菌，志賀菌屬

，沙門菌屬

，枸櫞酸菌屬，克雷白菌屬

，腸桿菌屬

，沙雷菌屬，哈夫尼亞菌屬

，愛德華菌屬

，變形桿菌(吲哚陽性和吲哚陰性)，普羅威登斯菌屬

，摩根氏菌

，耶爾森菌屬，弧菌屬，氣單胞菌屬

，鄰單胞菌

，巴斯德菌屬，嗜血桿菌屬

，彎曲菌屬

，假單胞菌，軍團菌屬

，莫拉菌屬

，不動桿菌屬，布魯菌屬

，葡萄球菌屬

，李斯特菌屬，棒狀桿菌屬

，衣原體屬

。在體外和利用血清濃度作為替代指標，環(huán)丙沙星均顯示了抗炭疽桿菌的活性

。下列菌顯示出不同程度的敏感性：奈瑟氏菌屬

，加德納菌屬，黃桿菌屬

，產(chǎn)堿桿菌屬

，無乳鏈球菌，糞腸球菌

，釀膿鏈球菌

，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌

，人型支原體

，結(jié)核分枝桿菌，偶發(fā)分枝桿菌

。下列菌通常耐藥：糞腸球菌

，溶脲脲原體，星形奴卡菌

。消化鏈球菌耐藥：如類桿菌屬

。環(huán)丙沙星對梅毒螺旋體無效。對于某些細菌的獲得性耐藥率可能隨地理和時間而改變

，應(yīng)參照本地耐藥情況

，特別是治療嚴重感染時。上述體外敏感試驗結(jié)果僅供判斷微生物是否對環(huán)丙沙星敏感時參考

。環(huán)丙沙星可與其他抗生素合用

。體外將環(huán)丙沙星與β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基糖甙類抗生素合用于通常敏感的病原菌

，研究表明主要具有相加作用或無相互作用，療效的協(xié)同作用相對很少

，拮抗作用罕見

。可能的合并用藥包括：假單胞菌：阿洛西林

，頭孢他啶鏈球菌：美洛西林

，阿洛西林，其他有效的β-內(nèi)酰胺類抗生素葡萄球菌：β-內(nèi)酰胺類抗生素

，特別是異惡唑青霉素

，萬古霉素厭氧菌：甲硝唑，克林霉素吸入性炭疽-附加說明人血清環(huán)丙沙星濃度可作為替代指標可能合理地預知臨床效果

，為治療提供基礎(chǔ)信息

。以恒河猴為吸入性炭疽動物模型，當生存率的改善出現(xiàn)統(tǒng)計學意義時

，其平均血清環(huán)丙沙星濃度達到或超過了成人或兒童患者口服或靜脈用藥時的血藥濃度

。對各種人群進行了環(huán)丙沙星藥代動力學評價。成人每12小時口服環(huán)丙沙星500mg

，或每12小時靜脈輸注400mg達到穩(wěn)態(tài)時的平均峰值血清藥物濃度分別是2.97和4.56μg／ml

；兩種給藥方法穩(wěn)態(tài)時的平均血清藥物谷濃度都是0.2μg／ml。對年齡在6～16歲的10名兒童患者進行的研究結(jié)果表明

，每12小時靜脈注射10mg／kg環(huán)丙沙星1次

，每次輸注30分鐘，共2次

，平均峰值血漿藥物濃度為8.3μg／ml

，谷濃度范圍為0.09～0.26μg／ml。第2次靜脈輸注后

，患者改為每12小時口服環(huán)丙沙星15mg／kg，初次口服后平均峰值血藥濃度為3.6μg／ml

。包括對軟骨的影響等兒童患者使用環(huán)丙沙星后的長期安全性資料有限

。以恒河猴為對象進行了安慰劑對照研究，實驗動物吸入平均11倍LD50(～5.5×10[sup]5[/sup])量的炭疽桿菌孢子(范圍是5～30倍LD50)

。對于本研究中使用的炭疽桿菌菌株

，環(huán)丙沙星的最低抑制濃度(MIC)是0.08μg／ml。在本動物試驗中

，口服給藥后在預期的Tmax(暴露后1小時)時

，環(huán)丙沙星達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，范圍是0.98～1.69mg／ml

。暴露后12小時平均穩(wěn)態(tài)谷濃度的范圍是0.12～0.19mg／ml

。吸入炭疽桿菌后24小時開始接受為期30天的環(huán)丙沙星口服療法

，與安慰劑組動物(9／10)比較動物死亡率明顯降低(1／9)[p=0.001]。環(huán)丙沙星治療組中有一例在30天藥物治療后因炭疽而死亡

。2．毒理學研究急性毒性研究根據(jù)個體差異

，靜脈輸液的LD50為125～290mg／kg。慢性毒性研究超過4周的亞急性毒性研究各試驗中最大劑量組(大鼠80mg／kg

，猴30mg／kg)動物的尿沉渣中出現(xiàn)了含有環(huán)丙沙星的結(jié)晶

；個別動物腎小管也發(fā)生了病變——由結(jié)晶樣沉淀物引起的典型異物反應(yīng)。觀察到的腎小管病變并不是環(huán)丙沙星原始毒性作用的結(jié)果(如氨基糖甙類藥物引起的)

，而是由于遠曲小管中結(jié)晶復合物的沉淀引起的繼發(fā)性炎性異物反應(yīng)

。(參見亞慢性和慢性毒性研究)。超過3個月的亞慢性毒性研究雖然有時觀察到的腎小管病變很輕微

，但各劑量組大鼠都存在這種改變

。而猴子僅僅在最大劑量時(18mg／kg)才出現(xiàn)腎小管病變，同時伴有紅細胞減少和血紅蛋白含量降低

。超過6個月的慢性毒性研究最大劑量組(20mg／kg)猴血中尿素和肌酐濃度輕度升高

，遠曲小管發(fā)生病變。致癌性研究以小鼠(21個月)和大鼠(24個月)為對象進行了致癌性研究

，最大給藥劑量小鼠約1000mg／kg／天

，大鼠125mg／kg／天(22周后增加到250mg／kg／天)，無證據(jù)表明環(huán)丙沙星在各劑量水平有潛在致癌性

。生殖毒性研究大鼠繁殖力研究環(huán)丙沙星對動物繁殖力

、幼仔宮內(nèi)發(fā)育和出生后發(fā)育、F1代繁殖力沒有影響

。胚胎毒性研究無任何證據(jù)表明環(huán)丙沙星的胚胎毒性或致畸作用

。大鼠圍產(chǎn)期和出生后發(fā)育研究環(huán)丙沙星對動物圍產(chǎn)期或出生后發(fā)育沒有影響。飼養(yǎng)期結(jié)束時組織學檢查未發(fā)現(xiàn)任何動物幼仔關(guān)節(jié)損害的跡象

。致突變性研究進行了8項環(huán)丙沙星體外致突變性試驗

，結(jié)果如下：沙門氏菌：微粒體試驗(陰性)大腸桿菌：DNA修復試驗(陰性)小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗(陽性)中國倉鼠V79細胞HGPRT試驗(陰性)敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)化試驗(陰性)釀酒酵母：點突變試驗(陰性)有絲分裂交叉及基因轉(zhuǎn)換試驗(陰性)大鼠肝細胞初級培養(yǎng)DNA修復試驗(UDS)(陽性)8項體外試驗中有2項是陽性結(jié)果，但以下4種體內(nèi)試驗體系的結(jié)果都呈陰性：大鼠肝細胞DNA修復試驗微核試驗(小鼠)顯性致死試驗(小鼠)中國倉鼠骨髓試驗雖然8項體外試驗中有2項(即小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗

，大鼠肝細胞初級培養(yǎng)DNA修復試驗(UDS))呈陽性反應(yīng)

，但4項覆蓋了全部相應(yīng)終點的體內(nèi)試驗體得出的都是陰性結(jié)果?div id="m50uktp" class="box-center"> ？傊?div id="m50uktp" class="box-center"> ，環(huán)丙沙星沒有潛在的致突變性。長期的小鼠和大鼠致癌性研究支持這一說法

。特殊毒性研究動物比較性研究結(jié)果表明

，早期螺旋酶抑制劑(例如萘啶酸和吡哌酸)和某些新型螺旋酶抑制劑(例如諾氟沙星和氧氟沙星)可能引起一些特征性損害，例如腎臟損害

、未成熟動物負重關(guān)節(jié)軟骨損害和眼損害等

。腎臟毒性研究動物試驗觀察到的結(jié)晶化現(xiàn)象通常發(fā)生在特定的pH條件下

，因此，不適用于人類

。與快速注射比較

，緩慢輸注環(huán)丙沙星可降低結(jié)晶性沉淀的發(fā)生率。腎小管中結(jié)晶性沉淀的出現(xiàn)并不立即自發(fā)地引起腎臟損害

。在動物研究中

，這類損害僅僅在大劑量給藥后發(fā)生，結(jié)晶尿的水平相對較高

。例如

，雖然經(jīng)常引起結(jié)晶尿，但大劑量給藥超過6個月

，動物仍顯示出良好的耐受性