攻擊腫瘤血管生長的新武器：抑制胎盤生長因子

攻擊腫瘤血管生長的新武器：抑制胎盤生長因子

據(jù)中國醫(yī)藥報訊 已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的Bevacizumab是一種對抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，它點燃了腫瘤學(xué)家的巨大熱情。Bevacizumab首次通過抑制血管新生來治療癌癥。美國研究人員Fischer及其同事進行的一項最新研究顯示，單克隆抗體可抑制另一種血管新生蛋白——胎盤生長因子（PIGF），從而可能成為人類抗血管新生治療癌癥的有效方法。

腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種不同量的血管新生因子，包括VEGF、PlGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1和angiopoietin-2。缺氧誘導(dǎo)因子1介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄編碼這些蛋白，由于氧利用率低使得這種缺氧誘導(dǎo)因子水平在很多腫瘤中都很高，然后隨著基因改變而使致癌基因活化，導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活。血管新生因子一旦生成，即通過兩種機制刺激血管新生：第一，通過結(jié)合至腫瘤周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞的同源受體而發(fā)揮局部作用，受體結(jié)合刺激這些細(xì)胞生成新毛細(xì)血管分枝，從已有的主血管向腫瘤供應(yīng)血液。第二，分泌的血管新生因子與遠(yuǎn)距離細(xì)胞上的受體結(jié)合（包括骨髓），然后刺激這些細(xì)胞進入血液循環(huán)，再回歸至腫瘤部位。這些新生細(xì)胞通過進入新生血管或通過旁分泌產(chǎn)生另外的血管新生因子來促進血管的形成。

雖然業(yè)已證明VEGF和PIGF都參與這兩種機制，但總的數(shù)據(jù)說明，VEGF與VEGF受體2（VEGFR-2）的結(jié)合至為關(guān)鍵，因為它能激活內(nèi)皮細(xì)胞進行增殖并維持其存活。PIGF與VEGF受體1（VEGFR-1）的結(jié)合也很重要，能引起巨噬細(xì)胞和其他骨髓生成因子的聚集。這兩種蛋白功能的區(qū)別在于，小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)VEGF為胎兒正常血管形成及發(fā)育所必需，而PIGF在這些過程中并非必需。

Fischer及其同事報告在小鼠癌癥模型中，用抗PIGF抗體治療能抑制腫瘤生長、血管新生及巨嗜細(xì)胞聚集；而用抗VEGFR-2抗體治療可抑制腫瘤生長和血管新生，但并不抑制巨嗜細(xì)胞聚集。骨髓細(xì)胞聚集是腫瘤對抗抗VEGF療法的主要機制。同預(yù)期的一樣，抗VEGFR2抗體對一些腫瘤作用明顯，而抗PIGF治療對另外一些腫瘤作用明顯。聯(lián)合這兩種抗體治療比任何一種單一療法對腫瘤生長所起的抑制作用都大，這說明兩種抗體有不同的作用機理。聯(lián)合療法對淋巴管新生的抑制作用也強于任何一種單一療法。因此，不管是血管轉(zhuǎn)移還是淋巴轉(zhuǎn)移都會受到影響。這些結(jié)果為人類抗PIGF抗體臨床試驗提供了強有力的臨床前數(shù)據(jù)支持。

雖然臨床前實驗效果卓著，但臨床試驗中Bevacizumab顯示對人類有效但不強，而其他抗血管新生藥則對人類無效。這與臨床前實驗所用的腫瘤模型有關(guān)。在臨床前實驗中，將百萬腫瘤細(xì)胞注入皮下組織（異種皮移植）或原器官（通過原位移植），以此引起腫瘤的快速生長，導(dǎo)致需要大量的新生血管。這種需求不能通過激活局部血管細(xì)胞來獲得滿足，需要骨髓源性血管新生細(xì)胞的補充。既然大部分人類癌癥在數(shù)年內(nèi)都發(fā)展緩慢，那么小鼠移植模型似乎高估了血管新生抑制劑的治療作用，特別是那些阻斷骨髓源性細(xì)胞聚集抑制劑的作用。

對于采用抗PIGF抗體治療的小鼠，F(xiàn)ischer等人并沒有觀察到用抗VEGFR-2抗體治療所出現(xiàn)的代表性副作用。雖然與VEGF相比，PIGF并非構(gòu)建和維持“健康血管”所必須，但Fischer及其同事之前亦曾證明PIGF像VEGF一樣，在局部缺血誘導(dǎo)的血管新生中起重要作用。因此，采用任何一種抗體治療（特別是采用兩種抗體進行聯(lián)合治療）都可能造成并存的冠狀動脈疾病或外周動脈疾病的惡化。

不考慮這些警告，單純的證據(jù)說明，與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞在很多人類癌癥的發(fā)病過程中起重要作用，這也說明抗PIGF療法可能是抗擊癌癥的重要新式武器之一。

治療腫瘤的原理是什么？

1、能直接殺傷癌細(xì)胞，促進癌細(xì)胞凋亡。熱療是利用高頻電磁波作用于人體生有腫瘤的部位，使腫瘤內(nèi)的溫度迅速升高，并且維持一段時間，當(dāng)溫度達到42～45℃就造成癌細(xì)胞死亡，如果溫度升高46℃以上癌細(xì)胞的死亡明顯增加。

2.抑制腫瘤血管生長，防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。腫瘤的生長依靠血液供應(yīng)，血液供應(yīng)好，腫瘤生長就快，而腫瘤在生長的同時腫瘤細(xì)胞會分泌一種血管內(nèi)皮生長因子（VECF），這種物質(zhì)能使腫瘤周圍生長許多新生血管，這些新生血管的形成為腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)起到了非常重要的作用，但是當(dāng)腫瘤內(nèi)的溫度達到43℃以上時，腫瘤細(xì)胞就不分泌這種物質(zhì)，新生血管也就不能生成，沒有血供，腫瘤就會被“餓”死。
3、增強放療、化療、中藥的療效。高熱時全身毛細(xì)血管擴張，有利于抗癌藥物到達腫瘤細(xì)胞內(nèi)，同時也改變腫瘤細(xì)胞膜的滲透性，藥物更容易進入細(xì)胞內(nèi)。還可以使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧飽和度降低，細(xì)胞內(nèi)沒有足夠的氧，因而可增強放療的效果。熱療還可以減輕化療藥引起的組織損傷，因為高熱時外周血單核細(xì)胞會分泌粒細(xì)胞激落刺激因子（C－CSF），同時對中性粒細(xì)胞具有活性作用，因此能保護骨髓造血系統(tǒng)。

索坦的功效和作用?

索坦（su第一個字母）是一種多激酶抑制劑，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要用于治療腫瘤，特別是晚期腫瘤。它可以抑制腫瘤細(xì)胞生長和擴散所需的多種酶，從而達到抗癌的目的。具體來說，索坦可以抑制多種酪氨酸激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（PDGFR），從而減緩腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。此外，索坦還可以抑制Raf激酶，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

索坦主要用于治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）、腎細(xì)胞癌（RCC）以及甲狀腺癌等惡性腫瘤。在臨床試驗中，索坦能夠延緩胃腸道間質(zhì)腫瘤的生長速度，并能縮小腎細(xì)胞腫瘤的尺寸。索坦還可以促使腫瘤血管化減少并使癌癥發(fā)生細(xì)胞凋亡，最終使腫瘤萎縮。

然而，索坦也有一些不良反應(yīng)，例如惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常等。在使用索坦時，患者需要嚴(yán)格按照醫(yī)生的指示服用，并且需要進行定期檢查。總之，索坦是一種有效的抗癌藥物，但在使用時需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和用藥方法。

抗腫瘤血管靶向治療的機理是什么？

l腫瘤血管生成是一個受眾多生長因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜的病理生理過程。 新生血管的生長需要表皮生長因子（EGFR）的存在． 抗腫瘤血管生成的機制主要有：抑制促血管生成因子與配體的表達和結(jié)合及相應(yīng)的信號傳遞途徑，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，誘導(dǎo)其凋亡，抑制基底膜的降解等。隨著腫瘤血管生成機制的逐步闡明，進一步證實了血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系．l靶向治療藥物可以阻斷腫瘤血管生長所需的表皮生長因子

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