激素替代治療3年即增加乳腺小葉癌危險

激素替代治療3年即增加乳腺小葉癌危險

美國西雅圖Fred Hutchinson癌癥研究中心Li等報告,絕經(jīng)后采用雌、孕激素聯(lián)合治療(CHT),只需3年即可顯著增加乳腺小葉癌患病危險。[Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2008,17(1):43]

此前有研究稱,CHT應用至少5年會導致乳腺癌危險增加,那么縮短應用時間情況又會如何?為此,研究者進行了一項人群病例對照研究。

該研究共納入于2000-2004年診斷的324例乳腺小葉癌、196例乳腺導管-小葉混合性癌和524例乳腺導管癌患者,同時納入469例普通人群對照者。由中心實驗室檢測83%患者的組織標本。采用多分類有序反應變量Logistic回歸法,評價激素使用與乳腺癌危險之間的相關性。

結果顯示,在CHT≥3年而且目前正在應用的患者中,乳腺小葉癌和乳腺導管小葉癌危險分別增加2.7和3.3倍,并且與腫瘤分期、大小及淋巴結狀況無關。

在乳腺導管小葉混合性癌患者中,CHT可引起小葉為主型癌危險增加[比值比(OR)=4.8,95%可信區(qū)間(CI)2.1~11.1],但不引起導管為主型癌危險增加(OR=1.9,95%CI0.9~4.1)。目前正應用CHT者乳腺導管癌危險增加1.4倍,但無統(tǒng)計學顯著性意義。

研究者認為,上述發(fā)現(xiàn)不會根本性改變目前的激素治療建議,有需要的患者仍可應用,但應用時間應盡可能短,劑量應盡可能小。

絕經(jīng)期綜合征的激素替代療法有哪些？

絕經(jīng)期綜合征主要是因為卵巢功能衰退，雌激素減少引起，激素替代療法（HRT） 是為解決這一問題而采取的臨床醫(yī)療措施，在有適應證（需要用），而無禁忌證（可以用）的情況下應用，科學、合理、規(guī)范的用藥并定期監(jiān)測，HRT 的有益作用將超過其潛在的害處。

（1）HRT 臨床應用指南

HRT 已在半個世紀的國內外臨床應用中獲得較大進步。近年來，國際上大規(guī)模隨機對照的臨床研究，從循證醫(yī)學方面提出了一些結論性意見，豐富了人們對HRT 的認識。2003 年中華醫(yī)學會婦產科分會絕經(jīng)學組對圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女提出以下原則性建議。

①對HRT 的共識。HRT 是針對與絕經(jīng)相關健康問題的必要醫(yī)療措施。絕經(jīng)及相關癥狀（如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經(jīng)精神癥狀等），是應用HRT 的首要適應證。應用HRT 是預防絕經(jīng)后骨質疏松的有效方法。HRT 不應該用于心血管疾病的一級和二級預防。

對于有完整子宮的婦女，在應用雌激素時，應同時應用適量的孕激素以保護子宮內膜；對于已切除子宮的婦女，則不必加用孕激素。

應用HRT 時，應在綜合考慮治療目的和風險的前提下，采用最低有效劑量。

在出現(xiàn)絕經(jīng)及相關癥狀后，即可應用HRT，根據(jù)激素異常的情況選擇HRT 方案。

當前的研究表明，應用HRT ＜ 4 年相對安全，風險較低；應用HRT ＞ 4 年，相關風險可能增加。應用HRT 應至少于每年進行1 次個體化評估后，決定是否繼續(xù)或長期應用；有絕經(jīng)癥狀的可采用短療程，對骨質疏松問題需要長療程，應根據(jù)評估情況決定療程的長短。

出現(xiàn)絕經(jīng)相關癥狀并存在其他疾病時，在排除禁忌證后，可于控制并發(fā)疾病的同時應用HRT。

應用HRT 時，應對婦女進行個體化的風險/ 受益評估，并告知在應用過程中應進行年度監(jiān)控。

性激素補充療法需要遵循循證醫(yī)學的方法，不斷完善、修訂應用方案。

②適應證。絕經(jīng)相關癥狀；泌尿生殖道萎縮的問題；低骨量及絕經(jīng)后骨質疏松癥。

③開始應用時機。在卵巢功能開始減退及出現(xiàn)相關癥狀后即可應用。

④禁忌證。下列情況時禁用：已知或懷疑妊娠；原因不明的陰道出血或子宮內膜增生；已知或懷疑患有乳腺癌；已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤；6 個月內患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾??；嚴重肝腎功能障礙；血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；與孕激素相關的腦膜瘤。

⑤慎用情況。伴有下列疾病時慎用：子宮肌瘤；子宮內膜異位癥；尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向；膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥；乳腺良性疾??；乳腺癌家族史。

⑥應用流程。應用HRT 前評估：評估是否有應用HRT 的適應證；是否有應用HRT 的禁忌證；是否存在慎用情況。

評估項目：病史；檢查為常規(guī)婦科檢查，其余檢查項目可根據(jù)需要選擇，其中乳腺和子宮內膜厚度應為必查項目。

權衡利弊：應用HRT 的必要性。年齡；卵巢功能衰退情況（絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期或絕經(jīng)晚期）；應用HRT 前的評估結果。

結果判斷：無適應證或存在禁忌證時，不應用HRT；有適應證同時合并其他疾病時，在排除禁忌證后，可于控制其他疾病的同時，應用HRT；有適應證，無禁忌證時，建議應用HRT；癥狀的發(fā)生可能與絕經(jīng)有關，也可能與絕經(jīng)無關，難以即刻辨明，并且無禁忌證時，可行短期試驗性應用。患者知情同意。

個體化用藥方案：考慮因素有是否有子宮；年齡；卵巢功能衰退情況（絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期或絕經(jīng)晚期）；風險因素。根據(jù)每個婦女的不同情況，制定個體化用藥方案。序貫方案中，孕激素應用時間達到10 ～ 14 天。

應用HRT 過程中的監(jiān)測及注意事項：監(jiān)測目的為判斷應用目的是否達到；個體風險/ 受益比是否發(fā)生改變；評價是否需要繼續(xù)應用HRT 或調整方案。根據(jù)婦女的具體情況，確定監(jiān)測的指標和頻度。

注意事項：為預防血栓形成，因疾病或手術需要長期臥床者酌情停用。

（2）藥物種類和制劑

①雌激素。種類有天然甾體類雌激素制劑如雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素、雌三醇、雌酮；部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚；合成雌激素如尼爾雌醇。

口服制劑有：結合雌激素（CE），為從孕馬尿中提取出來的天然雌激素，成分有雌酮、馬烯雌酮、17α - 雌二醇、17β - 雌二醇等10 余種。每片0.3mg 或0.625mg，每日1 次。戊酸雌二醇（E2V，商品名補佳樂），每片1mg，1 ～ 2mg，每日1 次，每月連用21 天，停7 天。尼爾雌醇（CEE），每2 周1 ～ 2mg 或每月5mg。

經(jīng)皮膚給藥：雌二醇，含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，每日1 次，涂抹于皮膚。雌二醇，含17β - 雌二醇，每天釋放50μg，每周1 次，每次1 片。

皮下埋植劑：雌二醇25 ～ 50μg，可維持5 ～ 12 個月。

陰道給藥：結合雌激素（倍美力）軟膏，含雌激素0.625mg/g，0.5 ～ 2g，每日1 次。

②孕激素。對抗雌激素促進子宮內膜生長的作用。有以下3 類：

19- 去甲基睪酮衍生物：如炔諾酮，具有一定的雄激素活性；17- 羥孕酮衍生物，如甲羥孕酮，有弱的雄激素活性；天然孕酮，如微粉化黃體酮。我國最常用制劑為甲羥孕酮。

③雌、孕、雄激素復方藥物。替勃龍，含7- 甲基異炔諾酮每片2.5mg，每日1.25 ～ 2.5mg。

口服后進入體內的分解產物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宮內膜增生，是歐洲最常用的HRT 藥物。

（3）用藥途徑

有經(jīng)腸道和非腸道兩種，各有優(yōu)缺點，可依據(jù)病情及患者意愿選用。

口服用藥：是首選途徑。用法簡便，價格相對便宜，有肝臟首過效應，血脂改善明顯，有利于保護心血管。大劑量用藥增加肝臟負擔，影響凝血系統(tǒng)。

陰道給藥：可減輕肝臟負擔，用藥劑量小，陰道黏膜容易吸收，治療老年性陰道炎、尿道炎為首選途徑。

皮膚給藥：避免肝臟首過效應，減輕肝臟負擔，使用方便，用藥劑量小，對不能耐受口服用藥的患者提供了安全途徑。缺點是個體差異大，不易精確控制每天釋放量。皮下埋植有效期長，但也存在以上缺點。

（4）常用方案

①連續(xù)序貫法。以28 天為一個療程周期，雌激素不間斷應用，孕激素于周期第15 ～ 28 天應用。周期之間不間斷。本方案適用于絕經(jīng)3 ～ 5 年內的婦女。

②周期序貫法。以28 天為一個治療周期，第1 ～ 21 天每天給予雌激素，第11 ～ 21 天內給予孕激素，第22 ～ 28 天停藥。孕激素用藥結束后，可發(fā)生撤藥性出血。本方案適用于圍絕經(jīng)期及卵巢早衰的婦女。

③連續(xù)聯(lián)合治療。雌激素和孕激素均每天給予，發(fā)生撤藥性出血的概率低。

適用于絕經(jīng)多年的婦女。

④單一雌激素治療。適用于子宮切除術后或先天性無子宮的卵巢功能低下婦女。

⑤單一孕激素治療。適用于絕經(jīng)過渡期或絕經(jīng)后圍絕經(jīng)期癥狀嚴重且有雌激素禁忌證的婦女。

⑥加用雄激素治療。HRT 中加入少量雄激素，可以起到改善情緒和性欲的作用。

（5）HRT 的最佳劑量

為臨床效應的最低有效量，治療達到的目標應為：能達到治療目的，并阻止子宮內膜增生，血中E2 含量為絕經(jīng)前卵泡早期水平（40 ～ 50pg/ml），E2/E1 ＞ 1。

（6）用藥時間

①短期用藥。持續(xù)HRT5 年以內，稱為短期用藥。HRT 短期用藥的主要目的是緩解圍絕經(jīng)期癥狀，通常1 個月內起效，4 個月達到穩(wěn)定緩解。

②長期用藥。用于防治骨質疏松，至少持續(xù)3 ～ 5 年以上。

（7）副作用及危險性

①子宮出血。用藥期間的異常出血，多為突破性出血，應了解有無服藥錯誤，B 型超聲檢查內膜，必要時做診刮排除子宮內膜病變。

②性激素副作用。雌激素劑量過大時可引起乳房脹、白帶多、頭痛、水腫、色素沉著等，酌情減量可減少其副作用。

③孕激素的副作用。包括抑郁、易怒、乳房痛和水腫，極少數(shù)患者甚至不耐受孕激素。改變孕激素種類可能減少其副作用。少數(shù)婦女接受HRT 后，可因為水鈉潴留造成短期內體重增加明顯。

④子宮內膜癌。長期單獨應用雌激素使子宮內膜癌和子宮內膜增生的危險增加6 ～ 12 倍。雌激素替代治療時，有子宮的婦女，必須加用孕激素，可以阻止子宮內膜單純性和復雜性增生，內膜癌的相對危險性降至0.2 ～ 0.4。

⑤乳腺癌。美國國立衛(wèi)生研究院的“婦女健康倡議研究（WHI）”

大型隨機對照試驗結果顯示對有子宮的婦女隨機給予雌孕激素聯(lián)合治療，平均隨訪5.2 年，浸潤性乳腺癌的相對風險增加26%。

乳腺癌產生的原因 導致乳腺癌的因素

1 導致乳腺癌的因素

1年齡因素。

與多數(shù)的癌癥一樣，乳腺癌的發(fā)生與年齡密切相關。乳腺癌在20歲以前比較少見（但不是絕對，但仍要注意），25-30歲以后乳腺癌得病的可能性逐漸升高，到40-50歲以后得乳腺癌的可能性明顯升高，絕經(jīng)后則繼續(xù)進一步升高，大約80%女性乳腺癌患者年齡超過50歲。但乳腺癌的發(fā)病年齡越來越趨向年輕化，要提高警惕。

2身高、體重和飲食營養(yǎng)因素。

癌癥與身高有什么關系？

研究確實提示身高與乳腺癌發(fā)生的危險度相關，北歐的一項研究結論認為身高每增加5CM或8CM，危險度增加1.1或2.0倍。為什么身高與乳腺癌發(fā)生會有關系？主要是如果兒童和青少年時期攝入熱量和蛋白質不足，由此會導致發(fā)育遲緩和成年后身高減低，而高熱量攝入與乳腺癌的發(fā)生相關。肥胖和超重與乳腺癌相關，特別是絕經(jīng)后50歲左右的女性。不同的是，肥胖是一個可以部分改變的因素，而身高是無法改變的因素，理性看待，高者不必恐慌，矮者不必竊喜。

飲食因素是影響乳腺癌發(fā)病的重要因素，但最終研究結果似乎并不完全一致，不過這絲毫不影響飲食因素是乳腺癌發(fā)病密切相關的因素。主要表現(xiàn)在以下方面：

關于熱量和碳水化合物，多數(shù)研究并不支持其是危險因素，但不可否認，熱量攝入過多脂肪沉積和體重相關，因此可能起間接或協(xié)同的作用。

高脂肪攝入與乳腺癌的關系基本可以肯定，但多數(shù)認為脂肪的類型比總脂肪量更要重要，也就是說，單不飽和脂肪酸的危險度較低，比如橄欖油，甚至還有保護作用，而動物脂肪的攝入則增加危險度。因此，保持合理體重、限制脂肪攝入很有必要。谷物纖維蔬菜水果攝入太少可能增加患乳腺癌概率，原因可能是當腸道中纖維素較少時，內源性的雌激素從膽汁中分泌后易于從腸道中再吸收，從而增加血中的雌激素水平，低纖維素飲食的女性要比高纖維素飲食的女性更易暴露于更高的內源性雌激素水平之中。

植物蛋白（比如大豆蛋白）的攝入似乎能降低乳腺癌危險度，但結論尚不明確。維生素C和胡蘿卜素有抗氧化作用，對乳腺癌發(fā)生有一定的保護作用，但仍需深入研究。飲酒可增加乳腺癌發(fā)生的危險，且與飲酒量有一定相關性，國外有報道，每日飲酒3次以上的人患乳腺癌的危險度增加，所以如果不能戒酒，那就限制酒精飲用量。

3吸煙。

吸煙與乳腺癌有弱的相關性，且與吸煙量與吸煙時間有關，被動吸煙（被動吸周圍環(huán)境中的煙，比如丈夫吸煙）也與乳腺癌之間有弱的關系。

4運動。

研究顯示年輕時經(jīng)常參加較劇烈運動可以起到終身預防乳腺癌作用（降低得癌概率，不是一定不得癌），也有報道表明，成年人輕微運動也能一定程度上降低得乳腺癌的風險。但總體上，青少年時期的動運量與將來發(fā)生乳腺癌的危險度有更強的相關性。

5受教育程度。

有研究顯示，高學歷人群，教育程度較高的人群患乳腺癌危險性增高。

6職業(yè)因素。

一般說來，容易接觸有害物質的職業(yè)（比如木才加工行業(yè)、化學工業(yè)、紡織行業(yè)等、白領腦力勞動者（比如文教衛(wèi)生從業(yè)人員、政府工作人員等）得乳腺癌的可能性相對增加。

7環(huán)境因素。

既往胸部過多的放射線暴露，比如幼時或年輕時因為其他腫瘤接受過胸部放療的人，其成年后得乳腺癌的可能性增加；環(huán)境中的污染物也可能與乳腺癌相關，但不尚十分明確。

8生殖相關因素。

月經(jīng)初潮年齡早、停經(jīng)年齡晚、月經(jīng)周期短、從未生育、未育不育或第一胎足月生育年齡晚（初產年齡晚）、生育次數(shù)少、不哺乳或哺乳月數(shù)少等，增加女性得乳腺癌的可能性。這些因素主要是因為導致女性更多地暴露于高雌激素中，雌激素在乳腺癌發(fā)病中起著非常重要的作用，以上是導致內源性雌激素暴露，外源性的雌激素比如長期使用雌激素替代治療同樣可增加患乳腺癌的風險，但僅為輕微。

9既往乳腺疾病史。

如果女性既往有其他良性乳腺疾病史，則可能會增加得乳腺癌的可能性，比如診斷為非典型乳腺增生；另外，一側乳腺得過癌，另一側乳腺得癌的可能性明顯增加。

10家族史和遺傳因素。

研究均證實乳腺癌家族史是乳腺癌的重要危險因素，有一級親屬（父母姐妹女兒）得乳腺癌的家族史的女性得乳腺癌的風險更高，且血緣親屬得乳腺癌的人數(shù)越多、年齡越小，你得乳腺癌的風險也會越高。這其中的原因既可能是共同生活在相同的環(huán)境中有關，更可能是與遺傳有關。BRCA1和BRCA2基因突變增加乳腺癌危險。

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