。分別于2006年和2007年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的達(dá)沙替尼和尼羅替尼可使約半數(shù)伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達(dá)CCR,正處于臨床試驗(yàn)階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率。但第二代ABL激酶抑制劑對(duì)T315I型突變耐藥無(wú)效。

第三代ABL激酶抑制劑(如Aurora激酶抑制劑VX680

、PHA739358和XL228)成功克服了T315I型突變耐藥,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已獲得了令人鼓舞的結(jié)果。

盡管如此,患者對(duì)第二代ABL激酶抑制劑繼發(fā)耐藥的發(fā)生率較高且出現(xiàn)較早,進(jìn)展期患者尤為明顯

。聯(lián)合第二代和第三代ABL激酶抑制劑(如達(dá)沙替尼聯(lián)合VX680)作為相應(yīng)對(duì)策的臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中。鑒于達(dá)沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心近期進(jìn)行了將兩藥分別作為初發(fā)CML慢性期患者一線治療的小規(guī)模前瞻性研究,獲得了令人驚喜的結(jié)果:在治療12個(gè)月內(nèi),達(dá)沙替尼(100mg,每日1次或50mg,每日2次)和尼羅替尼(400mg,每日2次)均獲得了100%的CCR率,顯著高于伊馬替尼400mg/d和800mg/d的歷史對(duì)照。

CML治療中的分子學(xué)監(jiān)測(cè)

澳大利亞醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)科學(xué)研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學(xué)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)和臨床意義。

采用實(shí)時(shí)定量PCR方法監(jiān)測(cè)外周血BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,對(duì)判斷靶向藥物的療效和預(yù)后有重要價(jià)值

。IRIS研究證實(shí),初發(fā)CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內(nèi)獲得主要分子學(xué)緩解(MMR)預(yù)示著5年內(nèi)不會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展。有研究顯示,干擾素治療失敗的慢性期患者在經(jīng)伊馬替尼治療獲得CCR后,1年內(nèi)達(dá)MMR與持久的CCR相關(guān):不可測(cè)得BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本者無(wú)一喪失CCR,相反,30%檢測(cè)到BCR-ABL者陸續(xù)喪失了CCR。另外,分子學(xué)療效反應(yīng)著細(xì)胞遺傳學(xué)療效。在伊馬替尼治療中,骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估在患者獲得MMR后即不再重要,未獲MMR或喪失MMR者方須常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。

BCR-ABL激酶區(qū)突變篩查是分子學(xué)監(jiān)測(cè)的另一項(xiàng)指標(biāo),可為早期發(fā)現(xiàn)ABL激酶抑制劑耐藥和指導(dǎo)后續(xù)治療提供重要依據(jù)。值得注意的是,伊馬替尼治療中出現(xiàn)的突變類型與CML疾病轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)相關(guān)(E255K和T315I具有高度的疾病轉(zhuǎn)化傾向),也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關(guān)鍵性參數(shù):非T315I型突變可選用第二代,否則宜嘗試第三代