抗HCV新藥研究受關(guān)注
長效干擾素
目前,除了將干擾素α聚乙二醇化以外,延長干擾素半衰期的劑型主要有白蛋白干擾素和控釋干擾素。在此次美國年會(huì)上,相關(guān)報(bào)告主要集中在對基因1型初治感染者以及既往干擾素治療失敗者的白蛋白干擾素α-2b與PEG-IFN α-2a治療的比較研究
。
注.png)
一項(xiàng)隨機(jī)開放多中心研究發(fā)現(xiàn),在安全性方面,白蛋白干擾素α-2b和PEG-IFN α-2a相似,但接受白蛋白干擾素α-2b患者的生活質(zhì)量更高
。另一項(xiàng)開放隨機(jī)Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),白蛋白干擾素α-2b聯(lián)合RBV的安全性好,但增加劑量并不能提高SVR
。
一項(xiàng)關(guān)于控釋干擾素α-2b的隨機(jī)開放研究顯示,抗病毒應(yīng)答呈現(xiàn)劑量依賴性,其不良事件略多于目前已上市的干擾素,但安全性和患者耐受性良好
。
HCV蛋白酶抑制劑VS-950
VS-950是一種口服HCV非結(jié)構(gòu)基因(NS)3-4A蛋白酶抑制劑。此次會(huì)議上報(bào)告了幾項(xiàng)相關(guān)的臨床研究
。一項(xiàng)研究是在聯(lián)合PEG-IFN α-2a、RBV以及VS-950治療28天后,繼續(xù)給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV治療44周,結(jié)果顯示,12例基因1型感染患者100%出現(xiàn)RVR,67%達(dá)到EVR,67%達(dá)到SVR,出現(xiàn)的不良事件與PEG-IFN α-2a治療相似,研究過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件
。
一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),260例基因1型感染的初治患者在VS-950750mg聯(lián)合PEG-IFN α-2a和RBV治療12周后,繼續(xù)給予PEG-IFN α-2a和RBV治療12周,患者SVR可達(dá)到61%(48/79例),而VS-950750mg聯(lián)合PEG-IFN α-2a和RBV治療12周患者的SVR僅為35%(6/17例)
。
另一項(xiàng)研究將323例基因1型感染的初治患者隨機(jī)分為4組,分別給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和安慰劑治療48周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和VS-950750mg,3次/日,治療12周后給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV繼續(xù)治療12周,隨訪12周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和VS-950750mg,3次/日,治療12周,隨訪24周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合VS-950750mg,3次/日,治療12周,隨訪24周。目前已完成后3組的隨訪,結(jié)果顯示,SVR率分別為65%
、59%和29%。在獲得RVR的患者中,24周療程和12周療程患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為11%和22%,在未獲得RVR的患者中,24周療程和12周療程患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為30%和75%
。
既往對VS-950的研究發(fā)現(xiàn),HCV NS3區(qū)V36
、T54
、R155和A156幾個(gè)位點(diǎn)的突變最為常見
。單個(gè)位點(diǎn)的突變即可逆轉(zhuǎn)病毒的敏感性,如聯(lián)合出現(xiàn),將導(dǎo)致更高的耐藥率,并使病毒復(fù)制得到補(bǔ)償。此次AALSD會(huì)議上,有研究報(bào)告,16例患者在接受VS-950聯(lián)合PEG-IFN α-2a或者單劑治療后再給與PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV,結(jié)果顯示,在PEG-IFN α-2a治療后,即可出現(xiàn)上述耐藥突變所導(dǎo)致的病毒學(xué)突破
。
RNA聚合酶抑制劑R1626
R1626是一個(gè)正在研究中的核苷類RNA聚合酶抑制劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ a 期研究目前僅完成4周,階段性總結(jié)發(fā)現(xiàn),大劑量R1626組伴有嚴(yán)重白細(xì)胞減少和消化道不良事件,但未發(fā)現(xiàn)對R1626耐藥突變的發(fā)生,即使在出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的8例患者中,也未檢測到突變。
還有一項(xiàng)報(bào)告將上述研究與另一研究綜合起來,重點(diǎn)關(guān)注體外發(fā)現(xiàn)的R1626耐藥突變位點(diǎn)S96T或S96T/N142T,該突變可導(dǎo)致HCV復(fù)制子對藥物的敏感性大幅降低,但是體內(nèi)研究并未發(fā)現(xiàn)耐藥突變,研究者認(rèn)為,R1626具有較強(qiáng)的基因屏障作用
。
免疫細(xì)胞“捕獵”機(jī)制被揭示 有助研發(fā)抗癌新藥
人體白細(xì)胞會(huì)循著細(xì)菌分泌出的某種化學(xué)物質(zhì)的氣息
，找到并且摧毀細(xì)菌
。那么
，這些免疫細(xì)胞是如何快速發(fā)現(xiàn)細(xì)菌進(jìn)而找到傷口和感染的位置的呢？美國研究人員表示
，在一種蛋白復(fù)合物的引導(dǎo)下
，變形蟲和哺乳動(dòng)物的免疫細(xì)胞就會(huì)朝著其“獵物”進(jìn)發(fā)
。
加州大學(xué)圣迭戈分校的理查德·弗特爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)基于對盤基網(wǎng)柄菌的觀察和分析得出了該結(jié)論
。盤基網(wǎng)柄菌是一種簡單的變形蟲，由于擁有人類白細(xì)胞的很多特征
，可作為模型基因系統(tǒng)進(jìn)行研究。這種變形蟲找到“獵物”的方式同哺乳動(dòng)物的免疫細(xì)胞找到“獵物”的方式一樣
，但其基因系統(tǒng)更簡單
、并且很容易在實(shí)驗(yàn)室中培育。
研究人員指出
，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)之前未曾了解的多蛋白復(fù)合物——脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)I型（Sca1）復(fù)合物，并且Sca1復(fù)合物控制了另一個(gè)在引導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方面起重要作用的Ras蛋白
。
Ras蛋白將細(xì)胞的方向感應(yīng)指針同其分子馬達(dá)連接在一起
，讓細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白最接近“獵物”，然后再讓肌動(dòng)蛋白遠(yuǎn)離細(xì)胞的另一端
，通過這種方式，細(xì)胞就能向其目標(biāo)“獵物”移動(dòng)
。而Sca1復(fù)合物就像定位儀一樣
，只在沿著細(xì)胞表面正確的位置激活Ras，由此便可確定細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的方向
。
研究人員發(fā)現(xiàn)
，細(xì)胞內(nèi)這種持續(xù)大約2分鐘的擴(kuò)張和收縮運(yùn)動(dòng)就是由Ras和Sca1復(fù)合物以及雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（TORC2）共同控制的
。TORC2在為變形蟲的免疫細(xì)胞“導(dǎo)航”上也發(fā)揮了作用。對于Ras和Sca1復(fù)合物來說
，TORC2就如同調(diào)節(jié)器
，它可以通過讓細(xì)胞自我調(diào)節(jié)分子馬達(dá)，來抑制Sca1復(fù)合物和Ras的“行動(dòng)”
。
參與此項(xiàng)研究的帕斯卡爾·徹瑞斯特表示：“現(xiàn)在我們知道了白細(xì)胞如何找到細(xì)菌感染
，并且知道這些細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)受到了嚴(yán)格的控制。新的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們可以更好地理解哺乳動(dòng)物和變形蟲的細(xì)胞如何運(yùn)動(dòng)
，也有助于我們研發(fā)出新的藥物來控制炎癥
，限制腫瘤在轉(zhuǎn)移過程中的運(yùn)動(dòng)速度
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苦參堿的苦參的用途和功能
苦參的西方用途：苦豆子sophora植物的原植物和熱水粗提物在西方應(yīng)用歷史已經(jīng)有25年了。最初含有20%氧化苦參堿和苦參堿的苦豆子生物堿提取物由窗同藥物研究所引進(jìn)西方市場
，形式為氧化苦參堿片in tablet form under the name Oxymatrine，1998年上市
。其使用并無任何副作用
。在中國，苦參生物堿通常采用注射形式
，但在西方不接受該方法，而是采用口服形式
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？诜螅蟛糠值难趸鄥A被轉(zhuǎn)化成了苦參堿
；而如果需要氧化苦參堿的高血液濃度
，則必須依靠注射
。但是臨床試驗(yàn)中氧化苦參堿的療效是否好于苦參堿不得而知
。中國的研究者們也使用片劑的苦參生物堿，效果似乎和注射差不多
。苦參也可以作為中藥煎服
。
苦參中含有大量的生物堿
，其中含量最高的是苦參堿和氧化苦參堿，加總占苦參藥材根干總重的2%(其中大部分以氧化苦參堿的形式存在)
，同時(shí)還有其他的相近的生物堿：其中主要是槐果堿(Sophocarpine,C15H22N2O)
，還含有少量的槐醇sophoranol,槐胺sophoramine,槐啶堿(Sophoridine)allomatrine, 異苦參堿(Iosmatrine)等其他生物堿成分
。(see Figure 2).這些成分最初在1958~1978年間從苦參中發(fā)現(xiàn)
。
1.利尿作用: 苦參煎劑:含之苦參堿給兔口服注射，皆可產(chǎn)生利尿作用，尿量增加前既有鹽分排出之增多
。但實(shí)驗(yàn)中所用家兔之?dāng)?shù)目較少，又未敘述飲水控制之情況
，因而有人認(rèn)為需進(jìn)一步研究.
2.抗病原體作用:
煎劑在試管中
，高濃度(1：100)對結(jié)核桿菌有抑制作用。煎劑(8%)
，水煎劑在體外對某些常見的皮膚真菌有不同程度的抑制作用
。
3.其他作用:
苦參堿注射于家兔
，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)麻痹現(xiàn)象
，同生痙攣，終由呼吸停止而死
。注射于青蛙
，初呈興奮
，繼則麻痹
，呼吸變?yōu)榫徛灰?guī)則，最后發(fā)生痙攣
，以致呼吸停止而死
；其痙攣的發(fā)作
，恐系起因于脊髓反射
。對家兔的最小致死量為0.4克/公斤.
4.氧化苦參素堿的抗乙型和丙型肝炎病毒效應(yīng).
氧化苦參素堿在體外和在動(dòng)物模型中顯示對HBV有強(qiáng)有力的抗病毒活性，在人體內(nèi)同樣具有抗HBV作用
，已有不少的報(bào)道用于治療慢性病毒性肝炎。
中國的臨床醫(yī)學(xué)研究報(bào)道:苦參素注射液治療了64例慢性乙型肝炎患者并與a-干擾素進(jìn)行了比較
，苦參素治療3個(gè)月(600mg次/日×45日
，然后400mg次/日×45日)后，慢性肝炎的一般羨如乏力
、納差和腹脹消失比例均在90%左右
，部分患者肝
、脾腫大亦有不同程度回縮(分別是非曲直2.63%和38.1%)
。另外對外周血白細(xì)胞減少和血小板減少尚有一定的升高作用。對肝功能的改善作用良好
，而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清總膽紅素(SB)的復(fù)常率達(dá)81.6%和69.9%，HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(Negative Change Rate)分別為44.4%和45.3%
，而干擾素治療后HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為46.0%和48.0%
，苦參素與a-干擾素相比并無差異，表明苦參素注射液治療慢性乙型病毒性肝炎的療效比較理想
。本研究中
，整個(gè)療程中除少數(shù)患者肌注局部有輕度疼痛外
，未見其它不良反應(yīng)
，表明苦參素注射液有安全性，此研究僅是近期療效
，究竟其遠(yuǎn)期療效如何
，尚待作進(jìn)一步研究
。
中國的臨床醫(yī)學(xué)研究顯示:苦參素每日一次
，每次肌注600mg39例乙型肝炎患者治療12周后，HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為44.4%和50.0%
，肝功能ALT和AST治療后有明顯改善
，其總有效率為70.0%
，結(jié)果顯示苦參素有抗HBV及降酶作用
。同時(shí)有良好的安全性和耐受性，無毒副反應(yīng)
。
Another Case:傳染病醫(yī)院報(bào)道:苦參素治療42例慢性乙型肝炎患者
，結(jié)果顯示
，苦參素治療后一般癥狀如納減
、乏力的復(fù)常率為94.4%，肝區(qū)痛及腹脹的復(fù)常率為100%
。部分患者肝
、脾腫大亦有不同程度回縮(分別為30.0%和30. 3%)
，對外周血紅蛋白
、白細(xì)胞及血小板的減少，有一定的升高作用
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？鄥⑺貙LT
、AST
、SB的復(fù)常率為71.4%
、61.9%、和100% HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為50%和30.8%
，與對照組相比具有顯著性差異.
苦參素各種制劑均可以改善慢性乙型肝炎病人的肝功能
，提高HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率
，停藥后仍有持久療效
。
苦參素除了有抗HBV作用外，近來初步研究亦顯示其對HCV亦有抑制作用
。
中國的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：用苦參素每日一次，每次600mg肌注治療17例慢性HCV感染患者
，經(jīng)治療后血清HBV DN A轉(zhuǎn)陰8例47.1%
。對照組18例患者血清HBV DN A轉(zhuǎn)陰1例(5.6%)。兩組比較有顯著性差異
，苦參素治療組治療后第1
、2個(gè)月末血清ALT復(fù)常率均高于對照組
，結(jié)果表明苦參素有抑制HCV增殖的作用
，其HBV DN A轉(zhuǎn)陰率接近國外重組成a-2b干擾素.因此，苦參素有望成為抗HCV的有效手段之一
。
從目前的研究推測苦參素抗HBV和HCV作用機(jī)理可能為：
1）氧化苦參堿誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)某種物質(zhì)(如干擾素等細(xì)胞因子)的產(chǎn)生
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