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天津市腫瘤醫(yī)院揭示大腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移之謎

醫(yī)案日記 2023-06-19 14:48:52

天津市腫瘤醫(yī)院病理學(xué)專家孫保存教授帶領(lǐng)研究小組

，經(jīng)過10余年攻關(guān)
，在我國首次發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞凋亡”發(fā)生異常是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的重要因素及大腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移的主要途徑
，揭示了大腸癌的發(fā)生
、肝轉(zhuǎn)移的醫(yī)學(xué)之迷。同時(shí)
，該研究提出了大腸癌基因治療等防治方法的理論依據(jù)
。日前，該研究成果獲得天津市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)
。

大腸癌是臨床最為常見的消化道惡性腫瘤之一

，嚴(yán)重威脅著人類健康。隨著我國城市化進(jìn)程的加快
，人群的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了很大的轉(zhuǎn)變
，以往在西方國家發(fā)病率較高的大腸癌
，在我國的發(fā)病率也逐年增加
。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，目前我國每年每10萬人口中就有25.8人新患大腸癌
，大腸癌高發(fā)年齡在50歲以上
，已成為我國繼肺癌、胃癌
、肝癌之后的第4位常見惡性腫瘤
。有超過3成的晚期大腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大腸癌手術(shù)治療失敗和影響患者生存期的重要原因——5年死亡率接近100％
。大腸癌的發(fā)生和肝轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制是什么
？如何尋找有效的預(yù)防和治療藥物？用何種手段預(yù)防大腸癌的肝轉(zhuǎn)移以提高患者的治愈率并降低死亡率
？這些問題長期困擾著臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)研究人員
。

以孫保存教授為首的研究小組在“大腸癌發(fā)生與歸巢性轉(zhuǎn)移機(jī)制及干預(yù)的研合運(yùn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)

、免疫組化及“基因沉默”等最新的醫(yī)學(xué)研究技術(shù)
，對收集的大量相關(guān)臨床標(biāo)本及動(dòng)物模型進(jìn)行了系列研究，并有三大重要發(fā)現(xiàn)
。第一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員在人體大腸癌標(biāo)本和動(dòng)物模型中觀察到
，在大腸癌發(fā)生過程中，由于調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因發(fā)生改變
，使原本可以被機(jī)體免疫系統(tǒng)誘發(fā)的有癌變傾向細(xì)胞的凋亡受到抑制
，導(dǎo)致大腸黏膜出現(xiàn)癌前病變，進(jìn)而發(fā)生癌變
。據(jù)此
，研究人員認(rèn)為
，“細(xì)胞凋亡”發(fā)生異常是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的重要因素。在此基礎(chǔ)上
，研究人員以一種阿司匹林類藥物-舒林酸作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑
，在小鼠身上驗(yàn)證大腸癌發(fā)生的不同階段，發(fā)現(xiàn)該藥可誘導(dǎo)即將癌變的細(xì)胞凋亡
，達(dá)到預(yù)防和治療大腸癌的作用
，且預(yù)防的效果優(yōu)于治療效果。第二個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員根據(jù)國際上最新的趨化因子和趨化因子受體生物軸理論
，觀察到大腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移是通過癌細(xì)胞上的趨化因子受體與肝臟內(nèi)的趨化因子相互作用來實(shí)現(xiàn)的
。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了大腸癌向特定器官（肝臟）轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)理論。同時(shí)
，研究人員利用一種新的小分子化合物MD3100
，在動(dòng)物體內(nèi)對癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)治療，取得了明顯的抗肝轉(zhuǎn)移效果
。第三個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員發(fā)現(xiàn)了大腸癌發(fā)生的一種重要的分子機(jī)制
，即癌細(xì)胞可以同時(shí)表達(dá)Fas蛋白和Fas受體——在正常細(xì)胞中，二者結(jié)合并“誤殺”自己
。有趣的是當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生基因改變時(shí)
，它們不能傳導(dǎo)死亡訊息，且對凋亡進(jìn)行“殊死抵抗”
，并意外地啟動(dòng)了正常的淋巴細(xì)胞的死亡通道
。這時(shí)，癌細(xì)胞開始對具有免疫能力的淋巴細(xì)胞主動(dòng)出擊并將其殺死
，從而巧妙地逃脫了免疫系統(tǒng)的追殺
，癌細(xì)胞因此而“起死回生”，繼續(xù)“肆虐”
。這兩種現(xiàn)象被稱為“Fas抵抗”和“Fas反擊”
。研究人員針對這種現(xiàn)象，采用小RNA干擾技術(shù)
，阻斷了癌細(xì)胞的“Fas抵抗”和“Fas反擊”的通路
，為開辟新的大腸癌基因療法奠定了理論基礎(chǔ)。

上述研究結(jié)果不但有助于了解大腸癌的發(fā)生

、發(fā)展進(jìn)程及其肝轉(zhuǎn)移機(jī)理
，還將為預(yù)防和治療大腸癌以及化學(xué)藥物、基因療法的研發(fā)提供重要的依據(jù)
，具有深遠(yuǎn)的理論意義和應(yīng)用前景
。

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