、最為權(quán)威的研究之一。此項(xiàng)研究對(duì)4351名2型糖尿病患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4~6年的跟蹤調(diào)查
，以評(píng)估各種研究藥物作為單藥治療對(duì)血糖控制、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的長(zhǎng)期效應(yīng)
。目前這項(xiàng)研究結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登
。
酸羅格列酮對(duì)長(zhǎng)期血糖控制更有效.png)
有研究表明
，隨著病程的延長(zhǎng)，糖尿病患者體內(nèi)的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）呈進(jìn)行性升高
，這是導(dǎo)致血糖逐漸升高的主要原因。糖化血紅蛋白每下降1％
，就會(huì)使糖尿病患者的死亡率下降21%、心肌梗死下降14%
、糖尿病微血管病變下降37%。
ADOPT研究顯示，采用目前常用的藥物格列本脲治療
，保持患者平均糖化血紅蛋白小于7％可達(dá)33個(gè)月，用二甲雙胍治療可達(dá)45個(gè)月
，而馬來(lái)酸羅格列酮?jiǎng)t最長(zhǎng)
，可達(dá)60個(gè)月
。從而證實(shí)馬來(lái)酸羅格列酮較以上兩個(gè)藥物更有效地延緩了血糖控制的失效
，更持久地控制了血糖。
調(diào)查表明
，針對(duì)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能衰退進(jìn)行治療
，是長(zhǎng)期控制2型糖尿病的一個(gè)根本策略
，但不幸的是這個(gè)策略之前經(jīng)常被忽略。而ADOPT研究證實(shí)
，馬來(lái)酸羅格列酮可顯著改善胰島素的敏感性
，降低β細(xì)胞功能的受損比率
，是針對(duì)胰島β細(xì)胞功能衰退進(jìn)行治療的重要手段
。
北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授指出
，馬來(lái)酸羅格列酮由于其在改善胰島素的敏感性，降低β細(xì)胞功能的受損比率
，長(zhǎng)期控制血糖水平等方面的優(yōu)秀表現(xiàn)及良好耐受性
，相信將會(huì)在不久的將來(lái)代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物，成為治療2型糖尿病的首選
。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員楊文英說(shuō)
，對(duì)于2型糖尿病的預(yù)防
，一是改善生活方式，即有效降低肥胖患者的體重
，攝入總熱量合理的進(jìn)食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)
，國(guó)內(nèi)有研究表明
，改善生活方式可以將糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低30％~50％；二是藥物干預(yù)
，有三大類的藥物已經(jīng)被證明在服藥期間可明顯減少糖尿病的發(fā)生，如二甲雙胍能夠有效降低糖尿病發(fā)病30％左右
，馬來(lái)酸羅格列酮可使糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)下降高達(dá)62％。
羅格列酮片的藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道
，在治療劑量范圍內(nèi)，羅格列酮的血漿峰濃度（Cmax）與藥-時(shí)曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例增加（見表1）
，消除半衰期為3～4小時(shí)
，與劑量無(wú)關(guān)。 吸收：羅格列酮的絕對(duì)生物利用度為99%
。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為1小時(shí)
。進(jìn)食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時(shí)
，此改變無(wú)明顯臨床意義
，故羅格列酮在空腹或進(jìn)餐時(shí)服用均可
。分布：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，羅格列酮的平均口服分布容積(Vss/F)大約為17.6升（±30%）
。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合
。代謝：羅格列酮可被完全代謝
，無(wú)原形藥物從尿中排出
，其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合
。由于在循環(huán)中所有代謝產(chǎn)物的活性均明顯弱于原形化合物
，故對(duì)胰島素增敏作用甚微
。體外研究表明
，羅格列酮主要經(jīng)P450同功酶CYP2C8代謝，經(jīng)CYP2C9代謝僅占很小部分
。排泄：口服或靜脈給予[14C]馬來(lái)酸羅格列酮后，約64%從尿中排出
，23%從糞便中排出
。[14C]相關(guān)物質(zhì)的血漿半衰期范圍為103～158小時(shí)。2型糖尿病患者群體藥代動(dòng)力學(xué)共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年齡35～80歲）參加了3項(xiàng)大樣本的臨床試驗(yàn)
，其群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，馬來(lái)酸羅格列酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受年齡
、種族、吸煙或飲酒的影響
，口服消除率及口服穩(wěn)態(tài)分布容積均隨體重增加而增加。若患者在50～150公斤范圍內(nèi)
，其口服清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍
。此外
，馬來(lái)酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15%
。特殊人群年齡：群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明（716名受試者年齡小于65歲
；331名受試者大于65歲），馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響
。性別：相同體重下
，女性患者（405人）的平均口服清除率較男性患者（642人）低大約6%
。馬來(lái)酸羅格列酮單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來(lái)酸羅格列酮與二甲雙胍合用時(shí)的療效不存在性別差異
。單服馬來(lái)酸羅格列酮，女性患者的療效較男性顯著
，究其原因，在相同體重指數(shù)(BMI)下
，女性患者的脂肪含量一般多于男性
，由于分子靶點(diǎn)PPAR-γ在脂肪組織中表達(dá)
，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因
。而肥胖患者則不存在此性別差異
。由于糖尿病患者的治療應(yīng)個(gè)體化
，故毋需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。肝損害患者：與健康受試者相比
，伴中
、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來(lái)酸羅格列酮后，未結(jié)合藥物的口服清除率明顯降低
，由此導(dǎo)致血中未結(jié)合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC0→inf分別增加了2和3倍
，且消除半衰期亦延長(zhǎng)2小時(shí)
。若2型糖尿病患者有活動(dòng)性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）時(shí)，則不應(yīng)服用本品
。（詳見注意事項(xiàng)章節(jié)）腎損害患者：對(duì)輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與腎功正常者相比
，無(wú)顯著臨床差異，故毋需進(jìn)行劑量調(diào)整
。因腎損害患者禁服二甲雙胍
，故對(duì)此類患者本品不可與二甲雙胍合用
。種族：對(duì)白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明
，馬來(lái)酸羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受種族的影響。兒童使用：目前尚無(wú)兒童使用本品的有效性及安全性資料
。國(guó)內(nèi)臨床研究資料表明，本品與馬來(lái)酸羅格列酮具有相似的安全性和療效
，單次口服8mg馬來(lái)酸羅格列酮（史克必成公司生產(chǎn)）與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性
。
馬來(lái)酸羅格列酮片的注意事項(xiàng)
心衰及心功能不全患者的使用 ：本品與其它噻唑烷二酮類藥物類似，單用或與其它抗糖尿病藥物合用可引起液體潴留
，有加重充血性心衰的危險(xiǎn)
。開始使用本品和用藥劑量增加時(shí)
，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心衰的癥狀和體征（包括體重迅速或過(guò)度增加
；呼吸困難，和/或水腫）如果出現(xiàn)上述癥狀和體征
，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)
，按心衰給與控制
。此外，應(yīng)酌情考慮減量或停用本品
。在胰島素聯(lián)合使用時(shí)，噻唑烷二酮類藥物可同樣的增加其他心血管不良事件的危險(xiǎn)性
。如果出現(xiàn)任何心臟功能惡化征象，應(yīng)該停止本品的應(yīng)用
。充血性心力衰竭（(NYHA分級(jí)為I級(jí)和II級(jí))的患者接受本品治療發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)增加
。224位2型糖尿病
，且NYHA分級(jí)I和II級(jí)（射血分?jǐn)?shù)≤45％）的患者參加了為期52周
、雙盲、安慰劑對(duì)照的超聲心動(dòng)圖試驗(yàn)
，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)按照先前定義的標(biāo)準(zhǔn)（判定）對(duì)液體－相關(guān)事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院進(jìn)行了盲態(tài)評(píng)估
。除外定義的不良事件，研究者也報(bào)告了其他心血管不良事件
。盡管觀察到射血分?jǐn)?shù)較基線無(wú)治療差異
，在治療52周與安慰劑比較
，觀察到本品治療組有更多的心血管事件（參見下表2）。表2：NYHA分級(jí)I和2級(jí)充血性心力衰竭患者接受本品或安慰劑（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療）的突發(fā)心血管不良事件 ： 不推薦有心衰癥狀的患者使用本品
。NYHA分級(jí)為III級(jí)和IV級(jí)的患者禁用本品（參見【禁忌】）
。尚無(wú)嚴(yán)重心衰患者(NYHA分級(jí)為III級(jí)和IV級(jí)的患者和急性心衰患者)參加的臨床研究，故本品不推薦用于這類病人
。在由2型糖尿病患者參加的三個(gè)26周的臨床研究中，216人服用4 mg本品加胰島素
，322人服用8 mg本品加胰島素
，338人單用胰島素。入選病人的糖尿病病史較長(zhǎng)
、多伴有其它疾病，如周圍神經(jīng)病變
，視網(wǎng)膜病變
、缺血性心臟病
、血管疾患以及充血性心力衰竭。在這些試驗(yàn)中
，本品與胰島素合用組水腫
、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的發(fā)生率稍高于胰島素單用組和安慰劑組。發(fā)生上述不良事件的患者多為老年
、糖尿病病史長(zhǎng)的患者
。這些心血管不良事件在4 mg和8 mg劑量均可見
。但是，上述資料并不能用以說(shuō)明聯(lián)合治療時(shí)具有上述危險(xiǎn)因素的病人均有發(fā)生心衰的危險(xiǎn)
。固定劑量試驗(yàn)中雙盲治療期間
，本品與胰島素合用治療組中10例出現(xiàn)心力衰竭
，其中3例既往無(wú)充血性心衰史或其它心臟疾患。在2型糖尿病伴有慢性腎衰患者的雙盲臨床研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰島素
，108人使用胰島素)
，本品與胰島素合用組與單用胰島素組出現(xiàn)的心血管不良事件無(wú)差異
。鑒于羅格列酮的作用機(jī)制，它僅在內(nèi)源性胰島素存在的條件下才可發(fā)揮作用
，故本品不宜用于1型糖尿病治療
。低血糖 本品與其它降糖藥合用時(shí)
，患者有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，必要時(shí)可減少合用藥物的劑量
。骨折 在一項(xiàng)為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療血糖控制的臨床試驗(yàn)中
，單用本品女性患者骨折發(fā)生率(9.3%
，每100病人年中2.7位患者)較單用二甲雙胍（5.1%
，每100病人年中1.5位患者)或單用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高
。單用本品女性患者骨折大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在上肢
、手和足。應(yīng)考慮患者
，特別是女性患者接受本品治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并注意按現(xiàn)行的診療常規(guī)評(píng)估和維持患者的骨健康
。水腫 水腫患者應(yīng)慎用本品。在健康志愿者參加的臨床試驗(yàn)中
，受試者服用本品8 毫克/日
，一日一次，連續(xù)服用8周
。結(jié)果表明
，與安慰劑組相比
，給藥組平均血容量增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于噻唑烷二酮類藥物（包括本品）可引起液體潴留
，故有加重或?qū)е鲁溲孕乃サ奈ｋU(xiǎn)
。有心衰危險(xiǎn)的患者慎用本品
，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的癥狀和體征(參見【注意事項(xiàng)】)
。2型糖尿病患者參加的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用本品的患者有出現(xiàn)輕至中度水腫的報(bào)道
，且可能與劑量相關(guān)。當(dāng)本品與CYP 2C8抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)
，可能需要密切地監(jiān)測(cè)血糖控制情況，并調(diào)整羅格列酮的應(yīng)用劑量(參見【注意事項(xiàng)】
、【藥物相互作用】
、【藥代動(dòng)力學(xué)】)。體重本品單用和與其它降糖藥合用可出現(xiàn)體重增加
，且具有劑量相關(guān)性(見表3)。體重增加的機(jī)制尚不清楚
，但有可能為體液潴留和脂肪重新分布的共同作用的結(jié)果
。本品上市后，罕見臨床試驗(yàn)中所觀察到的體重異?div id="d48novz" class="flower left">
？焖僭黾拥膱?bào)道。出現(xiàn)體重異常增加的患者應(yīng)檢測(cè)液體蓄積和容量相關(guān)的事件如過(guò)度水腫及充血性心衰
。 血液學(xué) 本品單藥治療或與其它降糖藥合用對(duì)照臨床試驗(yàn)中，可見血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降(個(gè)別試驗(yàn)中的平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別小于或等于1.0 g/dL和3.3％）
。此改變主要出現(xiàn)于服藥的前3個(gè)月或發(fā)生于劑量增加后
。服用本品患者可見輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少
。上述改變可能與本品治療后引起的血容量增加有關(guān)
，也可能與用藥劑量相關(guān)（詳見【不良反應(yīng)】實(shí)驗(yàn)室異常章節(jié)）。排卵 本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣
，可使絕經(jīng)前期和無(wú)排卵型伴胰島素抵抗的婦女恢復(fù)排卵。女性患者如不注意避孕
，則有妊娠的可能(見【藥理毒理】章節(jié))。因此
，建議絕經(jīng)前期女性患者應(yīng)注意避孕
。由于尚未進(jìn)行與此相關(guān)的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知
。雖然在臨床前研究中可見激素失調(diào)(見藥理毒理)
，但此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知
。如出現(xiàn)未預(yù)期的月經(jīng)紊亂，則應(yīng)評(píng)估繼續(xù)使用本品是否有益
。肝臟反應(yīng) 噻唑烷二酮類的另一藥物曲格列酮在臨床應(yīng)用中與特異性肝臟毒性有關(guān)
，且有肝功能衰竭
、肝移植及死亡的罕見報(bào)告。在對(duì)照試驗(yàn)中
，曲格列酮組ALT水平超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率較安慰劑組高
。少數(shù)可逆性黃疸亦見報(bào)道。在共有4598例患者接受本品治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中
，服用時(shí)間約為3600病人年，無(wú)證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或ALT水平升高發(fā)生
。在對(duì)照試驗(yàn)中
，ALT水平超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率分別為 ：馬來(lái)酸羅格列酮組0.2％
，安慰劑組0.2％，陽(yáng)性對(duì)照組0.5％
。服用馬來(lái)酸羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性
，且與服用本品的因果關(guān)系尚不確定。本品上市后
，有肝炎和肝酶升高大于3倍的報(bào)告
。在這些報(bào)告的病例中
，雖然因果關(guān)系并未確立，但極罕見有威脅或不威脅生命的肝功能衰竭的報(bào)告
。羅格列酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與曲格列酮相關(guān)
，曲格列酮在臨床應(yīng)用中與特異性肝臟毒性有關(guān)，且有肝功能衰竭
、肝移植及死亡的罕見報(bào)告。現(xiàn)已退出美國(guó)市場(chǎng)
。鑒于明確羅格列酮肝臟安全性的一些長(zhǎng)期大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果及上市后臨床應(yīng)用安全性資料正在收集中，故推薦服用本品的患者定期監(jiān)測(cè)肝功
。病人開始服用本品前應(yīng)檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶
，服藥后定期復(fù)查肝酶
。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）時(shí)
，則不應(yīng)服用本品。所有患者在初次服用本品前應(yīng)檢測(cè)肝功
，在有任何臨床需要的情況下
，需定期復(fù)查
。對(duì)于本品治療前或治療中肝酶略高（ALT為正常上限的1-2.5倍）的患者
，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。對(duì)肝酶輕度升高的患者
，服用本品應(yīng)慎重
，適當(dāng)縮短臨床隨訪時(shí)間
，增加肝酶檢測(cè)頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重
。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍時(shí)
，則需盡快復(fù)查肝酶。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值3倍以上時(shí)
，則應(yīng)停止服用本品。尚無(wú)臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)服用曲格列酮出現(xiàn)肝臟異常
、肝損傷或黃疸的患者再服用羅格列酮的安全性。對(duì)于服用曲格列酮后出現(xiàn)黃疸的患者不推薦服用本品
。如果患者出現(xiàn)肝功異常征兆如 ：如不明原因的惡心
、嘔吐
、腹痛
、乏力、厭食或尿色加深
，應(yīng)檢測(cè)肝酶。是否繼續(xù)用本品治療取決于臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià)
。如出現(xiàn)黃疸，則需停藥
。實(shí)驗(yàn)室測(cè)定 ：應(yīng)定期檢測(cè)空腹血糖及HbA1c
。建議患者在服用本品前檢測(cè)肝功，服藥后亦需定期檢測(cè)肝功
。黃斑水腫 ：上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中
，報(bào)告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降
，但是一些患者是經(jīng)常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時(shí)
，大多數(shù)患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后
，他們的黃斑水腫改善。按照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)治療指南
，糖尿病患者應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的眼科檢查
。另外
，如果糖尿病患者出現(xiàn)視力障礙
，應(yīng)該立即去眼科就診，不管患者的基礎(chǔ)用藥或其他體檢發(fā)現(xiàn)（參見不良事件）
。病人須知·飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施
。限制熱量
、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)可提高胰島素的敏感性，故其不僅是2型糖尿病的基本治療
，且可有效地保持藥物療效
。·2型糖尿病患者應(yīng)按要求控制飲食
，并定期監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白。告知患者
，需治療2周后方可見血糖降低，2-3個(gè)月可觀察到療效
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