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       首頁 >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識 >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      癌癥的靶向基因——病毒治療研究進(jìn)展
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-19 18:39:35
        
      

        
      
           
      癌癥的靶向基因——病毒治療研究進(jìn)展
      惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的生命健康
      ，當(dāng)傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)
      、化療、放療等
      ，對很多中晚期腫瘤患者束手無策時
      ，生物治療就成為必需的手段?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ；蛑委熂雌渲兄?div   id="d48novz"   class="flower left">
      ，它是將基因通過載體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，從而達(dá)到治療和預(yù)防疾病的目的
      。
      雖然腫瘤的基因治療在整個基因治療的臨床方案中占63％以上
      ，但迄今為止在臨床上仍無重大突破。這是由于基因治療缺乏靶向性
      ，基因的轉(zhuǎn)染率和表達(dá)量都很低
      。同樣用病毒治療惡性腫瘤也成為研究的熱點，如腺病毒ONYX-015
      、CV706
      ，雖然也取得了某些進(jìn)展
      ，也沒有重大突破
      ，其原因是病毒治療雖有靶向性，轉(zhuǎn)染率也不低
      ，但殺傷率較小。為此
      ，我們提出癌癥的靶向基因－病毒治療策略，即以溶瘤病毒作為基因的表達(dá)載體（所謂溶瘤病毒即病毒只特異性地在腫瘤中復(fù)制而在正常細(xì)胞中不復(fù)制）
      ，將溶瘤病毒治療與基因治療各自的優(yōu)勢相結(jié)合
      。其療效既比單用基因治療好
      ，也比單用病毒治療好，是今后基因治療與病毒治療的新趨勢
      。目前
      ，圍繞此策略開展的一系列研究工作，正在不斷深入之中
      。
      癌癥的靶向基因－病毒治療
      這一策略的基本方法是：將腫瘤特異性增殖病毒（溶瘤病毒）作為載體，在其中插入抗癌基因
      。我們使用的是經(jīng)過改造的腺病毒載體
      ，它可特異性地導(dǎo)向腫瘤
      ，本身就有一點治療作用，而且可特異性地在腫瘤中復(fù)制數(shù)百至數(shù)千倍
      ，使所攜帶的基因也能特異性地在腫瘤中增殖數(shù)百至數(shù)千倍
      。
      腫瘤的靶向基因―病毒治療
      ，要求病毒載體本身能特異地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制
      ，從而靶向地殺死腫瘤細(xì)胞。我們的ZD55（將腺病毒E1B區(qū)刪除55Kda基因而成）及Ad.TERT（用人的端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT啟動子取代腺病毒E1A基因自身的啟動子構(gòu)建而成）系統(tǒng)即如此
      ，如在其中再加入各種抗癌基因，就構(gòu)建成ZD55-基因及Ad.TERT-基因
      。ZD55-基因及Ad.TERT-基因在正常細(xì)胞中比在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制能力顯著升高
      ，而在正常細(xì)胞，如MRC5
      、WI-38t等，則復(fù)制能力下降很多
      。腫瘤的基因―病毒治療另一優(yōu)點是其所攜帶的外源基因的表達(dá)量能隨病毒的復(fù)制和增殖而大大提高
      。實驗結(jié)果顯示
      ，我們構(gòu)建的ZD55-IL-24抗癌能力比美國已進(jìn)入臨床Ⅱ期的基因治療產(chǎn)品Ad-IL-24要高100多倍
      。
      在ZD55及Ad.TERT系統(tǒng)中可加入很多抗癌基因。腫瘤抑制基因有p53
      、Rb、HCCS1(肝癌)
      、LFIRE(肝癌)、PinX1(肝癌)
      、LKB1(肺癌)
      、TSCL1(肺癌)、Cyld
      、PTEN(多種癌癥)
      、RASSFIA(肺癌、肝癌)
      、MnSOD等
      ；細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因有IL-24
      、TRAIL、Smac
      、Caspase3等
      ；免疫調(diào)節(jié)因子有GM-CSF、IL-2
      、IL-12
      、CD40L
      、MIP-3a、IP-10
      、IL-24等
      ；血管生成抑制因子有K5
      、PEDF、SFLK1
        、sFlt-1
        、VEGI
        、endostatin、Angeostatin
        、IL-24等
        ；自殺基因有tk、cd等；抗過氧自由基離子的基因有MnSOD
      ；針對不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X-IAP
      、C-IAP1、CIAP2
      、Survivin and Bruce等不同的RNAi。
      癌癥的靶向雙基因-病毒治療
      采用上述靶向基因―病毒治療策略
      ，雖然在個別情況下也能觀察到移植腫瘤被全部消滅的情況
      ，但還不能將所有治療小鼠的移植腫瘤全部消滅
      。為此
      ，我們又提出雙基因―病毒治療策略
      ，即在靶向載體ZD55或Ad.TERT上分別插入兩個基因后，兩個基因可能具有協(xié)同效應(yīng)或互補作用
      ，這樣可加強其抗癌功能。過去也有人用雙基因進(jìn)行癌癥治療
      ，但未能全部消除實驗動物的腫瘤，這是因為過去未用癌癥靶向載體之故
      ，也未選擇好兩個有協(xié)同效應(yīng)或互補作用的適當(dāng)基因
      。
      我們使用了ZD55-Trail與Ad-K5相結(jié)合
        ，把SW620誘導(dǎo)的nude鼠移植腸癌全部消滅。這是因為Trail能誘導(dǎo)SW620的凋亡
        ，而K5能抑制腫瘤新生血管的生成
        ，兩個基因從兩個不同方面互補攻擊腫瘤
        ，故能把所有小鼠長到了100立方毫米的移植腫瘤全部消滅。我們也選用了ZD55-Trail與ZD55-Smac相結(jié)合
        ，結(jié)果治療組中所有小鼠皮下由Bel7404誘導(dǎo)的移植肝癌全部被殺滅
        。肝癌（HCC）對Trail不敏感，因為肝癌中含有較高抑制凋亡的蛋白質(zhì)（IAP）
        ，故Trail較難啟動肝癌細(xì)胞的凋亡
        。而Smac能消除IAP的作用
        ，故Smac能使Trail對肝癌產(chǎn)生較好的凋亡作用
        ；而Trail作用后又能誘導(dǎo)Smac的產(chǎn)生
        ，故兩者有協(xié)同效應(yīng)，共同殺傷腫瘤
        ，甚至把腫瘤全部消滅
        。
      我們現(xiàn)在已將ZD55-IL-24及ZD55-Trail進(jìn)行生產(chǎn)性開發(fā)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可消滅nude鼠身上的很多移植性腫瘤
        。我們還可能要開發(fā)ZD55-MnSOD或ZD55-K5
      。
      癌癥的個性化治療
      癌癥個性化治療的基礎(chǔ)是癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒－雙基因治療
      。一個好的腫瘤靶向載體系統(tǒng)，應(yīng)具有靶向遍布患者全身腫瘤細(xì)胞的能力
      ，同時對正常細(xì)胞又沒有毒性
      。細(xì)胞和動物實驗表明
      ，ZD55及Ad.TERT載體有很好的腫瘤靶向性，對正常細(xì)胞及實驗動物的毒性很小
      ，但腫瘤特異性雙靶向調(diào)控病毒載體還要更好一些
      ，更安全有效
      。
      在此思路的基礎(chǔ)上，最后我們完成了癌癥的個性化治療策略
      ，即不同的癌癥采用不同癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒―雙基因治療策略
      。它有三個特點：一是構(gòu)建雙特異性靶向調(diào)控的病毒載體，如用hTERT控制腺病毒的E1A
      ，用AFP控制腺病毒的E1B，則構(gòu)成Ad-hTERT-E1A-AFP-E1B
      ，簡稱Ad-hTERT-AFP載體
      ；二是利用特異性啟動子，啟動特異性抑癌基因的表達(dá)
      ，如肝癌，我們用AFP（肝癌特異啟動子）啟動肝癌特異性抑制基因HCCS1（或LFIRE）的表達(dá)
      ，如在Ad-hTERT-AFP載體上
      ，加入肝癌特異性抑癌基因HCCS1（或LFIRE）
        ，則構(gòu)成Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE），它只在nudemice中將移植性肝癌基本上全部消滅
        ，而不會或很少進(jìn)入或傷害正常肝細(xì)胞及肝硬化細(xì)胞
        ；三是利用我們上述雙基因有互補性或協(xié)同效應(yīng)的概念，即在上述Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）還不能殺滅全部肝癌瘤塊時
        ，另用抗癌能力很強的基因IL-24或Trail
        ，構(gòu)建成Ad-hTERT-AFP-IL-24（Trail）
        ，后者與Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）聯(lián)合使用，就能完全消滅肝癌腫塊
      。同樣原理
      ，將腸癌特異性抑制基因ST13與CEA啟動子相結(jié)合，再聯(lián)合IL-24或Trail
      ，也可將移植性腸癌全部消滅。由此推斷
      ，利用此策略可消滅移植性前列腺癌
      、肺癌……有可能消滅大部分移植性癌癥，將來可能設(shè)計出針對很多人的癌癥個性化治療產(chǎn)品
      。目前
      ，我們正在申請專利
      ，并將加快進(jìn)行研究
      。
      劉新垣院士簡介
      劉新垣
      ，男
      ，分子生物學(xué)家。1927年11月生于湖南省衡東縣
      ，1952年南開大學(xué)化學(xué)系畢業(yè)后
      ，分配在河北醫(yī)學(xué)院工作，1957年至2000年在中科院上海生化所
      ，2000年至今工作于合并的中科院生化與細(xì)胞所
      ，2004年擔(dān)任浙江理工大學(xué)生科院新元醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)研究所所長以及浙江省基因治療研究中心主任。共發(fā)表論文340多篇
      ，編有《劉新垣論文集》10冊
      。共獲各種獎勵40多項
      ，除1991年獲國家突出貢獻(xiàn)獎、2000年獲香港何梁何利獎以外
      ，其他大多數(shù)為科技成就獎
      。1991年當(dāng)選中國科學(xué)院院士
      ，1992年當(dāng)選烏克蘭科學(xué)院外籍院士
      ，2001年當(dāng)選第三世界科學(xué)院院士。
      癌癥的靶向基因-病毒治療研究是他目前的主要工作
      ，也是他提出的癌癥治療新策略
      。
      Hepatology：發(fā)現(xiàn)治療兒童肝癌的潛在基因靶點
      Annals of Oncology：ADT可保護(hù)男性免受新冠病毒感染美國科學(xué)家有望開發(fā)出治療癌癥的新型靶向性療法Cancer Res：科學(xué)家鑒別出潛在的新型抗癌靶點日本腦炎流行季　醫(yī)吁：加強防蚊
      、攜帶幼兒接種疫苗 近日
      ，來自美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們辨識出了肝母細(xì)胞癌(hepatoblastoma, HB)的潛在新型治療性靶點－YAP1，該研究已于日前刊登于國際期刊《Hepatology》上
      。肝母細(xì)胞癌是一種罕見的兒童肝癌
      ，目前并沒有有效的治療方法。該研究分析了YAP1在腫瘤生存過程中扮演的關(guān)鍵角色
      。       
       兒童患者接受化療
      ，副作用嚴(yán)重 
      研究員Jordan Smith表示
      ，在此研究中，研究人員首次闡明了靶向YAP1的療法在治療兒童肝母細(xì)胞癌中的潛在效力
      ，同時也指出，癌細(xì)胞的命運有機會被逆轉(zhuǎn)
      ，或許這樣可以開啟一扇新型的治療之門。每年在美國大約有100名兒童確診為肝母細(xì)胞癌
      ，對于患有惡性疾病的兒童而言
      ，其生存率較低
      ，僅有27%。對于這些兒童患者
      ，研究人員束手無策
      ，在60-80%的患者中，直到腫瘤發(fā)展到無法用手術(shù)切除之前
      ，肝癌幾乎是沒有任何癥狀的
      。
      兒童肝臟惡性腫瘤約占臺灣兒童的2-3%
      ，其中肝母細(xì)胞癌約占了五分之四
      。盡管外科手術(shù)和化學(xué)療法取得了進(jìn)展
      ，但主要的小兒肝腫瘤IV期肝母細(xì)胞瘤(HB)的五年生存率仍為27％
      ，80％的兒童肝母細(xì)胞癌中發(fā)生YAP1和β-Catenin共激活
      。
      對抗癌癥通常會采用化療的手段
      ，但化療容易讓兒童患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用
      ，像是聽力喪失或?qū)W習(xí)障礙等，且兒童患者后期或許還需進(jìn)行心臟或腎臟移植
      。在此研究中，研究咱元尋找了一種新方法來靶向作用關(guān)鍵基因
      ，該基因能控制肝母細(xì)胞癌中腫瘤的生存和生長，且此方式在成人癌癥治療中有顯著效果
      。若其能在兒童體內(nèi)也能有效發(fā)揮作用
      ，或許就能讓兒童患者免于接受化學(xué)治療的需求
      。
       
       關(guān)閉YAP1基因能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡
      ，甚至挽救肝臟損傷 
      研究人員透過肝母細(xì)胞癌小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉YAP1基因能讓90%以上的腫瘤萎縮
      ，并能使小鼠的生存時間延長至230多天
      。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)閉YAP1的表達(dá)不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞亞群的分化
      ，甚至能夠挽救小鼠的肝臟損傷。
      關(guān)閉YAP1基因的表達(dá)且不使致癌的β-Catenin沉默
      ，能讓肝母細(xì)胞瘤明顯消退。研究結(jié)果提供了首個體內(nèi)數(shù)據(jù)來支持YAP1作為HB的治療標(biāo)靶
      。單獨關(guān)閉YAP1基因足以促進(jìn)肝母細(xì)胞瘤的長期消退
      、部分腫瘤細(xì)胞的凋亡并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的作用
      ，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)殘余腫瘤細(xì)胞的命運去模仿功能性的肝細(xì)胞
      。
      下一步研究人員將會開發(fā)一種針對肝臟的靶向作用的治療方法
      ，并隨時追蹤肝母細(xì)胞瘤。研究作者之一Smith表示：「未來我們會繼續(xù)深入研究
      ，來開發(fā)更多諸如肝母細(xì)胞瘤等兒童癌癥的新療法！」
      基因工程靶向細(xì)胞療法的應(yīng)用現(xiàn)狀
      基因工程靶向細(xì)胞療法是生物治療中的重要組成部分
      ，是主要的免疫學(xué)治療方法
      。運用靶向細(xì)胞治療尖銳濕疣、生殖器皰疹
      ，能有效的清除尖銳濕疣在皮膚黏膜組織中的HPV病毒和生殖器皰疹在血液和細(xì)胞中得HSV病毒
      。這種治療方法具有高度的特異性
      ，即針對患者自身所感染病毒的類型及個體HPV
      、HSV基因分析，實現(xiàn)了個體化治療
      、靶向清除而不損傷正常細(xì)胞
      。
      

      

          
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      春季吃野菜　時尚又抗癌
      
                        
      春季轉(zhuǎn)眼之間就要到了，各種野菜長得蓬蓬勃勃
        。隨著人們生活水平的提高，吃野菜也成為時尚之舉。野菜的吃法很多
      ，可清炒
      ，可煮湯，可做餡
      ，營養(yǎng)豐富
      ，物美價廉
 
                
            
      
                
      
                    
                        
      天冷為什么愛牙痛
      
                        
      每年冬季，尤其是在氣溫驟降的天氣里
      ，到牙科就診的就會明顯增多
      。是為什么呢
      ？一般來說
      ，引起牙痛的主要原因是口腔疾病，如齲齒、急性牙髓炎
      、牙周炎、急慢性根尖周炎
        、牙本質(zhì)過敏、牙齒隱裂或根折等
        。齲齒引起的牙痛是因為牙體有齲洞
 
                
            
      
                
      
                    
                        
      安全使用甲硝唑
      
                        
      近年來甲硝唑在臨床的應(yīng)用愈來愈廣泛
        ，不僅用于滴蟲病和阿米巴病的治療
        ，還進(jìn)一步用于慢性胃炎、潰瘍病的根除幽門螺桿菌治療
        ，并且在內(nèi)外科的抗厭氧菌感染或混合感染中得到廣泛應(yīng)用
 
                
            
      
                
      
                    
                        
      基因檢測結(jié)果可能影響乳腺癌患者對手術(shù)方案的選擇
      
                        
      《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報》報道，最近