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       首頁 >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識 >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      抗HIV化學(xué)藥物研發(fā)推陳出新
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-19 21:21:29
        
      

        
      
           
      當(dāng)前
      ，抗艾滋病病毒（HIV）藥物研究不斷翻新，一些新的抗HIV藥物相繼問世。截至2005年11月
        ，共有26個抗HIV藥物被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)投入市場
      。相關(guān)研究表明
      ，已有的抗HIV藥物只能降低HIV感染者體內(nèi)的病毒載量
      ，而不能根治艾滋病
      ，所以開發(fā)新型抗HIV化學(xué)藥物仍然任重道遠(yuǎn)
      。
      藥物設(shè)計思路明晰
      已有的研究表明
      ，HIV入侵細(xì)胞可大致分為5個階段：第一階段，HIV外膜的糖蛋白gp120特異性地與T淋巴細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合
      ，并與輔助受體（CCR5
      ，CXCR4等）結(jié)合
      ，介導(dǎo)HIV外膜與靶細(xì)胞發(fā)生融合，將HIV病毒核心顆粒釋放進(jìn)入靶細(xì)胞
      。第二階段
      ，HIV進(jìn)入細(xì)胞后，病毒的反轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板
      ，反向轉(zhuǎn)錄成雙鏈病毒DNA
      。第三階段，部分合成的雙鏈DNA以核酸－蛋白復(fù)合體的形式轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi)
      ，通過病毒的整合酶與宿主細(xì)胞DNA整合
      。第四階段，病毒DNA在宿主細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄成mRNA
      ，并經(jīng)過剪接
      、翻譯，合成病毒所需的結(jié)構(gòu)蛋白
      。第五階段
      ，已合成的蛋白與病毒在細(xì)胞膜上重新裝配形成新的病毒顆粒，通過芽生從細(xì)胞中釋放
      。
      依據(jù)HIV感染細(xì)胞的5個階段特點
      ，設(shè)計抗HIV化學(xué)藥物的思路就得以明晰，可以劃分為針對HIV的五類抑制劑：進(jìn)入宿主細(xì)胞抑制劑
      ，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
      ，整合酶抑制劑，蛋白酶抑制劑（PIs）和裝配及釋放抑制劑
      。
      進(jìn)入抑制劑新品種頻現(xiàn)
      進(jìn)入抑制劑是通過阻止HIV和宿主細(xì)胞的粘附融合而達(dá)到抑制HIV復(fù)制的目的
      。其靶點包括宿主細(xì)胞膜受體和病毒外膜蛋白。
      目前惟一獲FDA批準(zhǔn)上市的進(jìn)入抑制劑是恩夫韋地
      。恩夫韋地能和HIV膜蛋白gp41結(jié)合
      ，從而抑制HIV和宿主細(xì)胞的融合。Vicriviroc(SCH-D)和Maraviroc(UK-427,857)是目前正在進(jìn)行I鄄II期臨床試驗的兩種進(jìn)入抑制劑
      。試驗將研究它們對那些接受其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療失敗的HIV感染者的效果
      。已經(jīng)完成的臨床I期和II期的結(jié)果顯示，這兩個藥物都具有很高的安全性
      ，并能有效降低HIV感染者的病毒載量
        。另外，PRO542
        、TNX-355
        、SP01A和西夫韋肽均通過了臨床I期安全性試驗，正在進(jìn)行臨床II期試驗，以期確定藥物對HIV的藥效
        。其中
        ，由我國科研人員自行研制的西夫韋肽是一類抑制HIV膜蛋白gp41的進(jìn)入抑制劑，和恩夫韋地具有相同的藥理
      ，但其藥效比恩夫韋地高20倍
      ，是一個很有前途的抗HIV藥物
      。已完成的Ⅰ期臨床試驗表明西夫韋肽有很好的安全性
      ，其Ⅱ期臨床試驗已在今年年初開始進(jìn)行。另外還有AMD070
      、PRO140
      、AK602、BMS-378806等4個藥物正在進(jìn)行臨床I期試驗
      。
      逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究逐漸深入
      逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶
      ，使HIV不能復(fù)制從而抑制HIV感染。它可分為兩類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
      。
      目前處于臨床試驗階段的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要有DFC(Dexelvucitabine
      ，Reverset)、Elvucitabine
      、DAPD(Amdoxovir)和MIV-210(FLG)等4個
      ，這4個藥物都已經(jīng)通過I期臨床安全性試驗。其中Elvucitabine
      、DAPD和MIV-210均同時具有抗乙肝病毒（HBV）的效果
      ，Elvucitabine對那些接受拉米夫定治療失敗的HIV感染者也有效。臨床II期試驗將進(jìn)一步研究這些藥物治療HIV的藥效
      ，以及它們對那些接受拉米夫定
      、齊多夫定等已有藥物治療失敗的HIV感染者的治療效果。
      進(jìn)入臨床試驗的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要有：CalanolideA
      、Etravir-ine(TMC125)
      、BILR355BS、KP1461
      、DOT(Dioxolanethymidine)
      、TMC278、GW5634(695634)等7個
        。
      CalanolideA是從一種熱帶雨林植物中提取的化合物
        。臨床IIa期結(jié)果顯示，它和利托那韋聯(lián)合使用能有效增強抗HIV的藥效
        ，其臨床IIb期正在進(jìn)行當(dāng)中
        。對TMC125的臨床研究發(fā)現(xiàn)它對那些接受依發(fā)韋倫和奈韋拉平治療失敗的HIV感染者也同樣有效，其臨床II期將進(jìn)一步研究該藥與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
        、蛋白酶抑制劑聯(lián)合用藥的效果
        。BILR355BS已完成臨床I期試驗結(jié)果表明其對人體是安全的
        ，并且具有極好的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄的藥效，包括野生型HIV和對現(xiàn)有的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有抗性的突變型HIV
        。
      整合酶抑制劑成為研究亮點
      治療艾滋病的現(xiàn)有藥物
        ，主要都是逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑。這些藥物的長期使用
        ，已經(jīng)導(dǎo)致近年來檢測到的抗藥性HIV越來越多
        。因此，科研人員轉(zhuǎn)而把目光瞄準(zhǔn)了整合酶抑制劑的研究
        。逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的病毒雙鏈DNA需要在病毒整合酶的作用下和宿主細(xì)胞的DNA整合
        ，再進(jìn)入轉(zhuǎn)錄過程。因此
        ，抑制病毒整合酶的活性
        ，使病毒DNA不能整合到宿主細(xì)胞DNA上，就能有效地抑制HIV感染
        。目前雖然還沒有整合酶抑制劑類的藥物被FDA批準(zhǔn)用于HIV治療
        ，但它將有望改變HIV的治療模式。
      正在進(jìn)行臨床試驗的整合酶抑制劑有Gilead9137
        。它在日本完成的臨床Ia期試驗表明
        ，其在健康人體內(nèi)是安全的。已完成的臨床I/II期結(jié)果顯示Gilead9137具有很好的抗HIV效果
      ，美國GileadSciences公司已于今年上半年開始臨床II期試驗
      ，主要研究Gilead9137對利托那韋治療HIV的促進(jìn)效果。
      蛋白酶抑制劑新藥上市在即
      當(dāng)前主要有兩個蛋白酶抑制劑處于臨床試驗階段
      ，分別是比利時Tibotec公司的TMC114和英國葛蘭素史克公司與美國Vertex公司聯(lián)合開發(fā)的GW640385（VX-385）
      。TMC114于去年4月份開始臨床III期試驗，已完成的臨床I期和II期結(jié)果顯示
      ，TMC114能顯著減少HIV感染者血液內(nèi)的病毒載量
      ，并且對那些對已有蛋白酶抑制劑有抗性的HIV感染者也有療效。Tibotec公司預(yù)計TMC114能在今年通過美國FDA和歐洲藥物管理部門的批準(zhǔn)上市
      。GW640385于2005年8月份開始臨床II期試驗
      ，前期研究也表明它對那些對已有PIs有抗性的HIV感染者也同樣有一定的療效。
      其他類型藥物開拓治療新途徑
      除了以上這些研究進(jìn)程相對平穩(wěn)的藥物類型以外
      ，近年來
      ，還有一些新的抗HIV化學(xué)藥物也開始從實驗室進(jìn)入臨床試驗，其中進(jìn)展比較迅速的有成熟抑制劑和鋅指抑制劑
      。
      美國Panacos公司的PA457是目前惟一處于臨床試驗階段的成熟抑制劑類抗HIV藥物
      。目前這個藥物的臨床I期試驗已經(jīng)完成，結(jié)果表明藥物對人體是安全的。臨床IIa期試驗也有了初步結(jié)果
      ，表明PA457對初次接受治療的HIV感染者具有顯著的降低病毒載量的效果
      。臨床IIb期試驗已于今年初開始。
      ADA（偶氮二甲酰胺）是目前正在進(jìn)行臨床試驗的一種鋅指抑制劑類抗HIV藥物
      。2001年報道的臨床I/II初步結(jié)果表明
      ，該藥總體上是安全的。對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗的HIV感染者用ADA治療
      ，結(jié)果顯示
      ，ADA增加了CD4細(xì)胞的百分比、增加了CD4/CD8比
        、降低了血漿病毒載量
        。但是，在治療過程中
        ，藥物對部分感染者產(chǎn)生了一些副作用，如中毒性腎損害
        、輕度葡萄糖耐受不良
        、CD4細(xì)胞毒性等，這表明ADA需要進(jìn)行進(jìn)一步改善才能進(jìn)入下一步大規(guī)模的臨床試驗
        。
      

          
      本文地址:http://m.mcys1996.com/zhongyizatan/77558.html.
      
          
      
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