應(yīng)用代謝組學(xué)為中醫(yī)藥研究提速

代謝組學(xué)之父、英國倫敦帝國理工學(xué)院Jeremy Nicholson教授認(rèn)為人體應(yīng)該作為一個(gè)完整的系統(tǒng)來研究，應(yīng)該用代謝組學(xué)和全面性系統(tǒng)策略來理解疾病的過程，這與中醫(yī)的整體觀和辨證論治思維方式非常相似。如果能用代謝組學(xué)的先進(jìn)技術(shù)，將代謝組學(xué)與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治、治未病和藏象理論等相近屬性進(jìn)行有效組合，一定能使中醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。

定性中醫(yī)辨證論治

辨證論治的實(shí)質(zhì)是根據(jù)個(gè)體心、身特點(diǎn)及其當(dāng)時(shí)的疾病反應(yīng)狀態(tài)而有針對(duì)性地進(jìn)行治療和預(yù)防，從而達(dá)到最佳治療效果。中醫(yī)的“證”是辨證論治的起點(diǎn)和核心。中醫(yī)藥學(xué)本來就是整體系統(tǒng)的生命科學(xué)認(rèn)知體系，它綜合了產(chǎn)生病變的各方面（包括當(dāng)時(shí)的氣候和環(huán)境情況）因素和條件，結(jié)合個(gè)體的體質(zhì)，然后作出判斷。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)疾病發(fā)生的不同階段，不同的表型，確定為不同的證，通過望、聞、問、切的方式去辨證并采用不同治法，適時(shí)的調(diào)整給藥劑量，通過合理配伍的復(fù)方藥的不同成分，相互協(xié)同作用，動(dòng)態(tài)調(diào)整而達(dá)到治療效果。

代謝組學(xué)的研究側(cè)重于尋找相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷，使診斷、治療力求個(gè)體化。由于每一個(gè)證候都有其外象（外候）與內(nèi)涵，外象是用四診——望、聞、問、切所獲得的信息進(jìn)行整理而得，但很難量化，既可用流行病學(xué)方法加以演繹，也靠專家的經(jīng)驗(yàn)打分，最多只是半定量。這種診治的準(zhǔn)確性很大程度上依賴于醫(yī)生的診療水平。而代謝組學(xué)正具備反映和解決這些問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能。它能夠通過檢測(cè)不同時(shí)間患者的尿液或血液，對(duì)這些由疾病引起的代謝產(chǎn)物的反應(yīng)進(jìn)行分析。代謝組學(xué)的研究側(cè)重于尋找相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷，能夠幫助人們更好的理解病變過程及機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況，還有助于疾病的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)并輔助臨床診斷，使診斷、治療力求個(gè)體化。其準(zhǔn)確性依賴于儀器的性能，可以提高診治的科學(xué)化、定量化，避免了人為因素的誤診。

成都中醫(yī)藥大學(xué)用基因芯片的方法研究中醫(yī)寒證患者，發(fā)現(xiàn)寒證的基因表達(dá)譜有顯著差異，在59條差異表達(dá)基因中，絕大多數(shù)與代謝（能量代謝、蛋白質(zhì)代謝等）有關(guān)，說明寒證患者的代謝網(wǎng)絡(luò)有別于常人。上海交通大學(xué)藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)室采用代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎陽虛模型動(dòng)物的代謝網(wǎng)絡(luò)明顯偏離正常組動(dòng)物，而用溫陽中藥干預(yù)后模型動(dòng)物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)的結(jié)果。

由此可見，“證”的研究可以和處于科學(xué)前沿、綜合程度很強(qiáng)的系統(tǒng)生物學(xué)方法相結(jié)合，同時(shí)也是生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合。這也把“證”的研究再次推向科學(xué)發(fā)展的前沿，成為中醫(yī)現(xiàn)代化最重要的研究方向之一。

表現(xiàn)中醫(yī)藏象理論

代謝組學(xué)區(qū)別于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，它關(guān)注的重心是黑箱外暴露出的現(xiàn)象，透過這種現(xiàn)象推測(cè)黑箱內(nèi)發(fā)生的巨變。它不關(guān)注機(jī)體受到各種外界因素影響后遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)發(fā)生變化的細(xì)節(jié)及對(duì)機(jī)體代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，只關(guān)注一系列作用后對(duì)機(jī)體造成的最終后果。如Brindle等僅用幾滴血液對(duì)36例嚴(yán)重心血管疾病患者(TVD)和30例心血管動(dòng)脈硬化患者(NCA)進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，結(jié)合各種生物信息學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)心血管疾病及其嚴(yán)重程度的判別，得到了高于90％的靈敏度及專一性。

中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)也是通過“黑箱理論”來實(shí)現(xiàn)的。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的藏象學(xué)說就是研究內(nèi)在的生命本質(zhì)與外在現(xiàn)象的關(guān)系，揭示臟腑與形體官竅、自然環(huán)境關(guān)系的學(xué)說?！安亍笔遣赜隗w內(nèi)的臟腑，居于體內(nèi)，外不可見；“象”是形見于外的生理病理現(xiàn)象，流露于外，是可見的表現(xiàn)，可預(yù)測(cè)的征兆。藏與象有著對(duì)應(yīng)和統(tǒng)一關(guān)系。象是表現(xiàn)于外的生理病理現(xiàn)象，既是基于臟腑的，更是表現(xiàn)于代謝的，是基于腎精以及由腎精決定的氣血津液。所以“象”反映了臟腑氣血的強(qiáng)弱多少，也反映了代謝的動(dòng)態(tài)變化。不同臟腑表現(xiàn)出來的生理現(xiàn)象是機(jī)體在不同環(huán)境下的代謝結(jié)果的集中體現(xiàn)。換言之，藏象就是通過外在可見形象研究內(nèi)在不可見事物的一種方法。這種研究方法也與現(xiàn)代“黑箱理論”有相似之處。我國古代醫(yī)家非常重視預(yù)防疾病的發(fā)生，同時(shí)主張見微而知著，及早提防，并稱之為“治未病”。而代謝組學(xué)的發(fā)展使我們有條件實(shí)現(xiàn)“治未病”的夢(mèng)想。

挖掘中醫(yī)療效內(nèi)涵

疾病是系統(tǒng)化、動(dòng)態(tài)化、整體化，在疾病發(fā)生的不同階段又有不同的表現(xiàn)，不同的癥狀。因此以單一成分作用到單靶點(diǎn)的西藥對(duì)復(fù)雜性疾病就束手無策。疾病發(fā)生的不同階段需要不同的藥物組分發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從這個(gè)意義上講，中藥沒有無效成分。所謂無效成分只是相對(duì)疾病的不同階段而言。因此未來的若干年，復(fù)方藥或多組分藥將在疾病治療中擔(dān)當(dāng)重要角色。

中醫(yī)之所以有生命力在于它特有的理論體系和療效獨(dú)特的治法。一些西醫(yī)治療欠佳的疾病中醫(yī)卻有不錯(cuò)的治療效果。源于宋代《太平惠民和劑局方》的四君子湯臨床上可以治療腹瀉和便秘，這種可治療截然相反的兩個(gè)疾病的方劑使用在西醫(yī)看來是不可思議的。其實(shí)中醫(yī)用它來主治脾胃氣虛證，而脾胃氣虛證可以理解成導(dǎo)致代謝網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生特定的損傷或破壞，這種損傷的兩個(gè)“極端”的結(jié)果就是腹瀉和便秘。四君子湯的使用一旦“方證對(duì)應(yīng)”，就可以通過多種成分、多層次、多靶點(diǎn)地對(duì)“網(wǎng)絡(luò)性”損傷進(jìn)行修復(fù)，從而達(dá)到治療疾?。ㄉ踔潦窍喾吹募膊。┑男Ч?。

藥理學(xué)家利用各種藥理模型發(fā)現(xiàn)，該方劑具有增加胃腸細(xì)胞表面黏液蛋白、拮抗乙酰膽堿、促進(jìn)肝糖原合成、抗氧化作用等多種作用，這證明了四君子湯確實(shí)在代謝網(wǎng)絡(luò)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)上能起到“修復(fù)”作用。

復(fù)方中藥運(yùn)用中醫(yī)藥陰陽平衡理論、藏象學(xué)說和扶正祛邪等理論，合理配伍，從整體觀上治療許多疑難疾病。但其“君臣佐使”、“升降浮沉”等理論和整體性作用機(jī)制很難在單一機(jī)制的藥理模型和分子水平上加以詮釋。如銀杏葉提取物對(duì)心腦血管病有很好的療效，但近年來發(fā)現(xiàn)其調(diào)脂的功效也很突出。有人研究銀杏葉提取物對(duì)糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝的影響，結(jié)果表明銀杏葉提取物治療組較糖尿病對(duì)照組的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、膽固醇明顯降低(P

開啟中醫(yī)藥研究的“金鑰匙”

人的胃腸道中定居的微生物群落中約有1014個(gè)細(xì)菌。在正常情況下腸道菌群之間存在著復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，此種平衡不僅為腸道正常菌群的生存所必須，而且對(duì)其宿主的多種生理功能（尤其是代謝）乃至生命活動(dòng)亦至關(guān)重要。也就是說腸道微生物群落實(shí)際上參與了人體的生理生化、病理、病理生理和藥理（毒理）過程，形成了人類代謝網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分。

中醫(yī)從整體出發(fā)研究人體的平衡與失調(diào)問題，并通過中藥使失調(diào)恢復(fù)平衡，與腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的平衡理論有異曲同工之處。中藥治療是中醫(yī)治療疾病的最主要手段，大多數(shù)中藥的給藥途徑是通過口服經(jīng)過消化道在局部起作用或通過吸收在全身起作用。中醫(yī)藥的整體觀雖然與西醫(yī)相比具有其特殊性，但是與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)具有一致性，因此在中藥現(xiàn)代化研究中要高度重視腸道菌群的影響。人體在受到某些異常因素的影響時(shí)，可使微生態(tài)平衡受到干擾和破壞，出現(xiàn)微生態(tài)失調(diào)。微生態(tài)系統(tǒng)由相似于中醫(yī)的正氣（平衡）向邪氣（失平衡）轉(zhuǎn)化，引發(fā)疾病。因此，有學(xué)者把中醫(yī)學(xué)防治理論中“扶正祛邪”的概念用于微生態(tài)學(xué)中，提出“矯正生態(tài)失調(diào)、保持生態(tài)平衡、交流電接排除病原體”的微生態(tài)調(diào)整觀念。例如當(dāng)菌群失調(diào)引起腹瀉時(shí)可通過補(bǔ)充原籍菌（如雙歧桿菌、類桿菌）以調(diào)整菌群紊亂，恢復(fù)其相對(duì)平衡，使原籍菌與外籍菌共生，二者相安無事，則腹瀉可止。補(bǔ)充原籍菌即相當(dāng)于起到了中醫(yī)“扶正”的作用，進(jìn)而可達(dá)到扶正祛邪的目的。中醫(yī)理論與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)理論在以上各方面具有許多不謀而合或共鳴之處。正如我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人魏曦教授預(yù)言的那樣：“微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把‘金鑰匙’?！?/p>

代謝組學(xué)分析是干嘛的

代謝組學(xué)分析如下：

一、代謝組學(xué)研究可分為兩類：“發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)”(也稱“非靶向代謝組學(xué)”)和“靶向代謝組學(xué)”。

1、“發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)”，也稱為非靶向代謝組學(xué)（untargeted metabolome）的目的是研究實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中有哪些代謝產(chǎn)物有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異，更多的是從定性和半定量角度發(fā)現(xiàn)“代謝組”上的差異，并對(duì)具有顯著差異的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定。

2、“靶向代謝組學(xué)”（targeted metabolome）的目的則是定量驗(yàn)證特定代謝產(chǎn)物的表達(dá)差異?！鞍邢虼x組學(xué)”的研究對(duì)象是確定的一種或幾種代謝產(chǎn)物，并用大量的試驗(yàn)樣本進(jìn)行驗(yàn)證，由于要進(jìn)行定量研究，有可能會(huì)使用內(nèi)標(biāo)來制定標(biāo)準(zhǔn)曲線(絕對(duì)定量)。

二、代謝組學(xué)”的主流研究工具有：

GC-MS（氣相色譜）

GC-MS是代謝組學(xué)研究的經(jīng)典技術(shù)，具有技術(shù)成熟穩(wěn)定、靈敏度高等特點(diǎn)，同時(shí)，由于具有相對(duì)完善的數(shù)據(jù)庫，使得定性也更為準(zhǔn)確可靠，缺點(diǎn)則主要表現(xiàn)在樣品處理相對(duì)復(fù)雜，對(duì)于不易衍生化的物質(zhì)定性和定量較困難。

LC-MS（液相色譜）

優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在樣品制備和前處理簡單、實(shí)驗(yàn)重復(fù)性好，靈敏度高，分離和分析范圍廣，缺點(diǎn)則主要表現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫完善程度不夠，定性相對(duì)困難。

NMR（核磁共振）

最大的優(yōu)勢(shì)是對(duì)樣品無破壞性，測(cè)定無偏向性，即適用于血液、尿液體液等液體樣品，也適用于組織和器官等固體樣品，并且測(cè)定速度快，可實(shí)現(xiàn)樣品代謝組的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，缺點(diǎn)是靈敏度低。

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