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丹酚酸B防治神經(jīng)退行性疾病前景看好

醫(yī)案日記 2023-06-19 23:41:16

神經(jīng)退行性疾病是一組原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,分為慢性和急性兩類,

如老年癡呆為慢性神經(jīng)退行性疾病

,腦缺血為急性神經(jīng)退行性疾病。日前在京召

開的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所2005年度科學(xué)年會上

,該所張均田教授報告了他

們10多年來所進(jìn)行的丹酚酸B(從中藥丹參中提取出的一種單一成分)防治神經(jīng)

退行性疾病的研究進(jìn)展,并指出,丹酚酸B對急性和慢性神經(jīng)退行性疾病都表現(xiàn)

出良好的效果,有望開發(fā)成為理想的治療老年癡呆藥物和抗缺血藥物

抗氧化清除自由基作用強

現(xiàn)已認(rèn)識到,自由基生成過量是神經(jīng)退行性疾病的各種發(fā)病機理的“交匯點”

,它與胞內(nèi)鈣超載互相影響
,出現(xiàn)所謂“惡性前饋循環(huán)”。張教授說
,多種實驗

方法研究表明

,丹酚酸類化合物具有很強的抑制脂質(zhì)過氧化和清除超氧陰離子和

羥基自由基的作用

。丹酚酸B對維生素C-NADPH和半胱氨酸-Fe2+誘發(fā)的實驗大鼠

、腦、腎微粒體及腦勻漿的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)均有顯著的抑制作用
,表現(xiàn)為丙二

醛生成量的減少

,對黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶所產(chǎn)生的超氧陰離子也有較強的作用。

此外

,其抗氧化清除自由基的活性是維生素E
、甘露醇和銀杏提取物E761的100倍,

是目前發(fā)現(xiàn)的抗氧化活性最強的天然成分之一

采用MCAO模型證明

,丹酚酶和丹酚酸B除表現(xiàn)為明顯的抗氧化作用外,還能增

加體內(nèi)抗氧化物——維生素C

、維生素E
、谷胱甘肽(GSH)和抗氧酶——超氧化物

岐化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)等含量

。張教

授分析認(rèn)為

,這很可能是由于丹酚酸有很強的抗氧活性,減少了體內(nèi)抗氧化物質(zhì)

的消耗所致

對腦缺血有良好保護(hù)作用

腦缺血是一種以微循環(huán)血流量下降和葡萄糖/能量代謝障礙為特征的神經(jīng)系

統(tǒng)疾病

,缺血性腦損傷的早期關(guān)鍵因素是細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、興奮性毒性
、自由基

生成過多和線粒體功能破壞及能量耗竭

。腦缺血中晚期出現(xiàn)神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和

遲發(fā)性炎癥。與神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡結(jié)伴而來的是神經(jīng)癥狀的缺失

,記憶和認(rèn)知

能力的下降及腦梗死

、腦水腫。張教授說
,丹酚酸B能從多種環(huán)節(jié)對腦缺血起到

防治作用

首先,張教授說

,丹酚酸B可改善實驗大鼠局灶性腦缺血和抗血小板聚集

他們采用拴線法制備出大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷模型,在大鼠腦缺血前10

分鐘靜脈注射丹酚酸B10毫克/千克一次

,結(jié)果發(fā)現(xiàn)
,可明顯改善由缺血-再灌注

損傷所致的神經(jīng)癥狀異常,降低腦卒中指數(shù)和腦梗死面積及腦水腫程度

。另外

丹酚酸B對多種原因引起的血小板聚集和血栓形成,無論是體內(nèi)或體外試驗

,均

有明顯的抑制作用

,但不影響凝血系統(tǒng)功能,無出血危險性

其次

,丹酚酸B能保護(hù)局限性腦缺血-再灌注所致的線粒體損傷。他們在研究

,從由缺血腦皮層組織提出完整的線粒體
,采用Clark-氧電極檢測線粒體呼吸

功能,同時采用生物化學(xué)方法測量線粒體電子傳遞鏈復(fù)合酶活性

。結(jié)果表明
,腦

缺血-再灌注可明顯損害線粒體的呼吸功能,使P/O比值由2.88降至2.31

,3態(tài)呼

吸速率由99.93納摩爾O/分/毫克蛋白降至63.22納摩爾O/分/毫克蛋白

,4態(tài)呼吸

速率由28.01升高至37.59納摩爾O/分/毫克蛋白

,呼吸控制率由3.65降至1.70。

丹酚酸3~10毫克/千克體重靜脈注射可劑量依賴性地使受損線粒體P/O比值

、3態(tài)

和4態(tài)呼吸速率接近正常水平

。缺血-再灌注腦損傷還能降低復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ的活性,

而丹酚酸B10毫克/千克體重靜脈注射可使復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ的活性回升到接近正常水

此外

,丹酚酸B也能抑制腦缺血-再灌注導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。他們的研究結(jié)

果表明

,實驗大鼠缺血1小時再灌注24小時可明顯誘導(dǎo)缺血區(qū)皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡

缺血前給予丹酚酸B3毫克/千克體重、6毫克/千克體重

、10毫克/千克體重靜脈注

,可抑制腦缺血再灌注所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,以丹酸酸B10毫克/千克靜注效

果為最佳

。實驗大鼠腦缺血1小時再灌注24小時可破壞線粒體膜屏障功能
,降低

線粒體膜電位,引起線粒體腫脹

,釋放細(xì)胞色素C
,腦缺血區(qū)皮層Caspase-3RNA

和活性蛋白表達(dá)增加。上述劑量的丹酚酸B可以保護(hù)線粒體屏障功能和抑制Caspase

-3mRNA和蛋白表達(dá)

為老年癡呆治療展現(xiàn)誘人前景

由于老年癡呆發(fā)病機理研究日益深入

,已經(jīng)出現(xiàn)一些新的治療靶標(biāo),其中干

擾β淀粉樣多肽(Aβ)的形成和沉積的思路已為廣大學(xué)者所接受

。張教授說,他

們的研究首次證實

,丹酚酸B在10-8摩爾/升,經(jīng)25攝氏度孵育30小時
,可以完全

抑制Aβ1-40的凝聚和纖維形成

。此外,采用MTT還原法
,老化(凝聚態(tài))的Aβ3

5-35與PC12細(xì)胞孵育48小時后

,對PC12細(xì)胞產(chǎn)生毒性
,應(yīng)用濃度為1微摩爾/升的

丹酚酸可顯著減輕這一毒性

。流式細(xì)胞儀分析結(jié)果表明,丹酚酸B為10-8~10-6摩

爾/升能明顯抑制Aβ1-40引起的PC12細(xì)胞

、PC12PS-2和PC12PS2N1411的細(xì)胞凋亡

其抑制率分別為19%、22%和20.8%

張教授表示

,當(dāng)前關(guān)于細(xì)胞凋亡流行的看法是:缺血缺氧、Aβ、早老素(PS

)等作用于線粒體膜

,使膜電位降低
,ATP合成減少;活性氧簇(ROS)和胞內(nèi)鈣升

,使得細(xì)胞色素C釋放增加
,從而激活凋亡相關(guān)因子,Caspase表達(dá)增加導(dǎo)致DN

A斷裂

,從而造成細(xì)胞凋亡
。研究發(fā)現(xiàn),丹酚酸B既有抗腦缺血
、改善葡萄糖轉(zhuǎn)運

和增加ATP含量的作用

,又有提高線粒體膜電位、抑制細(xì)胞色素C釋放
、降低胞內(nèi)

鈣濃度和ROS生成

、抑制凋亡過程上游的凋亡因子Par-4和凋亡執(zhí)行因子Caspase-

3的表達(dá)。

他以其課題組所進(jìn)行的研究進(jìn)行了舉例說明:如用Westernblot分析證明

,PC

12細(xì)胞和PC12PS2N1411細(xì)胞暴露于Aβ1-4024小時

,可觀察到Par-4表達(dá)增加,而

用丹酚酸B10-7摩爾/升預(yù)處理

,可阻止其表達(dá)的增加
;PC12PS2N1411細(xì)胞暴露于

后,線粒體膜電位明顯降低

,丹酚酸B為10-7~10-6摩爾/升可使線粒體膜電位恢

復(fù)幾近正常水平

;向線粒體膜加入Aβ,可引起線粒體細(xì)胞色素C顯著釋放
,當(dāng)采

用丹酚酸B10-7~10-6摩爾/升后發(fā)現(xiàn)

,能顯著抑制細(xì)胞色素C的釋放。

張教授最后強調(diào)

,基于他們十多年來所進(jìn)行的研究
,可以認(rèn)為丹酚酸B在防

治腦缺血和老年癡呆等急慢性神經(jīng)退行性疾病有良好的前景,值得深入研究

痙攣性截癱是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾?div id="4qifd00" class="flower right">

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痙攣性截癱也叫家族性截癱,或者是遺傳性截癱

,它主要的病理表現(xiàn)是雙側(cè)的皮質(zhì)脊髓束的受損
,也是脫髓鞘或者是走索變性
,出現(xiàn)的部位多半是在胸段的脊髓,做核磁共振可以看到胸段的脊髓癌出現(xiàn)萎縮


痙攣性截癱患者主要表現(xiàn)為雙下肢的痙攣性的截癱
,雙下肢的肌力略有減退,但是肌張力增高
、腱反射亢進(jìn)
、病理反射陽性,走路是痙攣步態(tài)
,患者往往主訴行走越來越困難


痙攣性截癱有一部分人還會有視網(wǎng)膜色素變性、視神經(jīng)萎縮
、小腦性共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)
,目前認(rèn)為它是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性的病變,也可能和遺傳
、基因突變有關(guān)系
。目前沒有什么特別好的治療辦法,只能是加強營養(yǎng)支持
,對癥處理

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