由中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)完成
該項(xiàng)目屬于生物藥學(xué)領(lǐng)域。肝癌死亡率高
，治療效果差
，是第二位癌癥殺手
。該項(xiàng)目研究治療肝癌免疫靶向藥物
，創(chuàng)新點(diǎn)為：（1）獲得具有自主產(chǎn)權(quán)的抗肝癌單抗HAb18
，其特異性好
，親和力強(qiáng)
，基因背景清楚
；（2）HAb18抗體與同位素標(biāo)記物（碘［1311］美妥昔單抗注射液）
，成為第一個(gè)獲得新藥證書的肝癌單抗靶向藥物；（3）建立具有專利技術(shù)的單抗雙段制備與放大工藝
；（4）獲得HAb18G/CD147新分子
，闡明該新藥靶向殺傷和靶點(diǎn)封閉的藥理機(jī)制。該項(xiàng)成果獲國家發(fā)明專利4項(xiàng)
，軟件著作權(quán)1項(xiàng)
；發(fā)表論文220篇，SCI收錄24篇，影響因子共計(jì)57.339
，其中影響因子4以上的5篇
，被引用148次，其中NatureCellBiol引用11次
。
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碘［1311］美妥昔單抗注射液已產(chǎn)生顯著經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益
，獲轉(zhuǎn)讓費(fèi)6650萬元，在華西等十家醫(yī)院推廣使用
，臨床收益1210萬元
。填補(bǔ)了肝癌缺乏特異性治療藥物的空白。
藥物制劑新技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用
大量關(guān)于藥物制劑的新技術(shù)
、新方法的出現(xiàn)為中藥現(xiàn)代化提供了有效的技術(shù)手段,為實(shí)現(xiàn)中藥的“三小”(劑量小
、毒性小和不良反應(yīng)小)“三效”(速效、高效
、長效)和“五方便”(生產(chǎn)
、運(yùn)輸、貯存
、攜帶和服用方便)提供了可以借鑒的思路
。筆者對(duì)近年來研究較多的分子包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)
、固體分散技術(shù)
、固體脂質(zhì)納米粒( SLN)技術(shù)、聚合物納米粒技術(shù)
、微乳技術(shù)等藥物制劑新技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用作一綜述
。
1 分子包合技術(shù)
分子包合技術(shù)主要指的是環(huán)糊精包合技術(shù)。環(huán)糊精( cyclodextrin , CD)的結(jié)構(gòu)為內(nèi)徑016～110 nm環(huán)狀中空的內(nèi)疏水外親水的圓筒狀分子
。形狀和大小適合的親脂性分子或基團(tuán)能進(jìn)入空腔,通過弱相互作用力形成超分子包合物
。這種超分子包合物一方面可改善藥物的多種理化性質(zhì)和提高藥物的生物活性,如增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性、提高靶向性
、促進(jìn)透膜吸收
、減少不良反應(yīng)和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面環(huán)糊精分子使藥物處于納米級(jí)的分散狀態(tài),擴(kuò)大了藥物的吸收面積,并且具有緩釋的效果
。
許多從中藥材中提取的有效成分和有效部位為疏水性物質(zhì),環(huán)糊精分子的內(nèi)疏水外親水結(jié)構(gòu)可顯著地增加這些物質(zhì)的溶解度
。齊墩果酸的β-環(huán)糊精包合物可使溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍。揮發(fā)油是中藥中常用的一類化合物,但由于其高揮發(fā)性使其應(yīng)用受到限制,利用環(huán)糊精分子的包合功能可有效地克服該缺點(diǎn)
。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之一,但其揮發(fā)性強(qiáng),對(duì)光敏感,對(duì)光和熱不穩(wěn)定,且油狀液不易制粒
。采用β-環(huán)糊精包合后,在加速試驗(yàn)的條件下其穩(wěn)定性明顯提高。環(huán)糊精不僅可以單獨(dú)用于制備納米載藥系統(tǒng),也可與其他載藥系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用,以達(dá)到進(jìn)一步提高療效,降低毒性的目的
。環(huán)糊精在聚合物納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也可得到類似的結(jié)果
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？梢灶A(yù)期,這些技術(shù)在中藥疏水性有效成分或有效部位的應(yīng)用同樣會(huì)取得良好的效果。
2 脂質(zhì)體技術(shù)
脂質(zhì)體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史,技術(shù)已相對(duì)成熟
。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性,增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性,降低藥物的毒性,提高藥物治療指數(shù)的作用
。與其他載藥系統(tǒng)相比,脂質(zhì)體所具有的結(jié)構(gòu)可修飾性使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如靶敏感脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體
、免疫脂質(zhì)體成為可能
。脂質(zhì)體的粒徑一般在幾十納米到幾十微米之間, 納米尺度的脂質(zhì)體具有很高的穩(wěn)定性。
20～50 nm的單層脂質(zhì)體進(jìn)入人體后,能增加藥物在靶區(qū)的聚集,并能延長其在血液中的半衰期
。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法
、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等
。
脂質(zhì)體用于中藥制劑中的研究有一些報(bào)道
。張中冕等制備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進(jìn)行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究,結(jié)果表明,脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉(zhuǎn)移性肝癌結(jié)節(jié)的數(shù)目( P < 0.01) 。采用適當(dāng)?shù)闹|(zhì)材料還可以制備成靶向性強(qiáng)的脂質(zhì)體
。例如用含有pH敏感基團(tuán)的脂質(zhì)如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制備的pH敏感脂質(zhì)體不僅可增加脂質(zhì)體的靶向性還可使其具有長循環(huán)特征
。用聚乙二醇( PEG)修飾可制成溫度敏感脂質(zhì)體、通過單抗與脂質(zhì)體連接可制成免疫脂質(zhì)體
。并可聯(lián)合應(yīng)用制成具有雙重功能的脂質(zhì)體如pH敏感的免疫脂質(zhì)體等
。這些研究為中藥脂質(zhì)體的研究提供了廣闊的思路。藥質(zhì)體作為特殊的脂質(zhì)類物質(zhì),藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)前藥,再按上述制備方法得到SLN
。在藥質(zhì)體中藥物與脂質(zhì)形成的復(fù)合物既是活性成分又是載體,因而具有良好的生物相容性,可有效提高藥物對(duì)生物膜的穿透能力
。通過制備中藥藥質(zhì)體的方法可促進(jìn)某些中藥的吸收,從而提高其生物利用度。
3 固體分散技術(shù)
固體分散技術(shù)是指運(yùn)用固體分散技術(shù)將藥物高度分散于惰性的載體中,形成一種以固體形式存在的分散體
。藥物在載體中以分子聚集體
、微晶或無定形形式存在。固體分散技術(shù)可顯著地增加難溶性藥物的溶出,提高其生物利用度
。ER-34122是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶雙重抑制藥,但其水溶性非常差, Kushida等將其制備成羥丙基甲基纖維素(HPMC)的固體分散體,其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物
。近年來,隨著技術(shù)的進(jìn)步,具有各種功能的輔料被用于固體分散技術(shù)中,使其應(yīng)用領(lǐng)域大大地拓展。單純應(yīng)用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP)
、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善難溶性藥物的溶出
。加入難溶性的高分子材料如硬脂酸
、乙基纖維素等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征,同時(shí)水溶性的藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型,擴(kuò)大了固體分散技術(shù)的應(yīng)用對(duì)象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸樹酯
、HPMC等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體
。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法和溶劑熔融法,近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備,如超臨界流體技術(shù)等
。固體分散體為中間劑型,制備成固體分散體的藥物可根據(jù)需要進(jìn)一步制成片劑
、膠囊
、滴丸等制劑。
固體分散技術(shù)在中藥的研究有著較廣泛的應(yīng)用,一般用于制備固體分散體的原料為中藥的有效成分和有效部位
。水飛薊賓( silibinin) 是菊科植物水飛薊(S ilybum m arianum Gaertn.)果實(shí)中的一種黃酮成分,具有保肝
、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性,但由于它難溶于水,口服生物利用度低
。鄧 莉等以尿素
、PVP、泊洛沙姆188等為載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度
。固體分散體由于制備工藝相對(duì)簡單,效果明顯已引起國內(nèi)中藥生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注,并在臨床上有廣泛的應(yīng)用
。
4 微乳技術(shù)
微乳由油、水
、表面活性劑和助表面活性劑4部分組成,是一種粒徑在10～100 nm之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性熱力學(xué)穩(wěn)定膠體分散系統(tǒng)
。體系中表面活性劑的量一般> 10%。微乳液中同時(shí)存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非極性的疏水性藥物,又能溶解極性的親水性藥物
。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同,分別能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)兩種微乳液形式
。因此,微乳作為納米給藥系統(tǒng),可以增加難溶性藥物的溶解度,提高水溶性藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度,同時(shí)使藥物具有緩釋功能,降低藥物的毒性。如Brime等制備了兩性霉素B 的微乳,其半數(shù)致死量較同等劑量的常規(guī)制劑提高1倍多
。
微乳的制備理論上不需要外力做功,即使在實(shí)際制備中也只需施加適當(dāng)?shù)耐饬纯?從而避免了高速攪拌
、高剪切及高溫等劇烈的條件,可有效地防止不耐高溫的藥物等的降解,并適合于工業(yè)化的制備。微乳具有較高的擴(kuò)散性和皮膚滲透性,使其在透皮吸收制劑的研究方面受到極大關(guān)注
。微乳技術(shù)在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應(yīng)用前景,吳永良等將含有紅花
、川芎、乳香
、沒藥
、當(dāng)歸 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=當(dāng)歸_search11() value="當(dāng)歸">當(dāng)歸、樟腦
、冰片等成分的油搽劑制備了用于外用的穩(wěn)定的微乳劑型
。注射用的中藥乳劑如欖香烯乳注射液、薏以仁注射用乳劑等已有研究和應(yīng)用報(bào)道,但注射用中藥微乳筆者尚未見報(bào)道,根據(jù)微乳的特點(diǎn),制備注射用的中藥微乳應(yīng)是可行的
。
5 SLN技術(shù)
SLN是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在50～1 000 nm的納米及亞微米載藥系統(tǒng)
。SLN常溫下為固態(tài),非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆、卵磷脂等可用來穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)
?div id="m50uktp" class="box-center"> ？刹捎靡殉墒斓母邏喝閯蚍ㄟM(jìn)行制備,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。另外,這種方法不使用有機(jī)溶劑,可以避免因有機(jī)溶劑殘留而導(dǎo)致的潛在毒性
。同時(shí), SLN還具有藥物控釋和靶向特性,較高的載藥量,改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)
。用于SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸
、癸酸及其三酰
、二酰
、單酰甘油酯;表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列
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果可能影響乳腺癌患者對(duì)手術(shù)方案的選擇.png)
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