藥物吸收促進(jìn)劑廣泛用于口服
、皮膚
、鼻腔
、眼部、直腸
、口腔給藥等的制劑中，大多數(shù)藥物吸收促進(jìn)劑都表現(xiàn)出不同程度的局部或全身毒性
。如何在發(fā)揮其作用的基礎(chǔ)上盡可能降低毒性
，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一
。
關(guān)于藥物吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理已有大量研究，主要為：通過(guò)使細(xì)胞膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾以增強(qiáng)膜的流動(dòng)性
、降低黏膜層黏度
、提高膜的通透性
；抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多藥物發(fā)揮藥效
；使用藥部位上皮細(xì)胞間的緊密連接暫時(shí)疏松
，以利于藥物通過(guò)
；增強(qiáng)藥物在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的通透性
；防止蛋白聚集，增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運(yùn)動(dòng)
；促進(jìn)用藥部位細(xì)胞膜孔的形成
；增大用藥部位單位時(shí)間的血流量
，提高細(xì)胞膜內(nèi)外藥物濃度的梯度
；降低藥物滲透部位的膜電位
。實(shí)質(zhì)上
，藥物吸收促進(jìn)劑的促吸收機(jī)理往往也是其毒性反應(yīng)的機(jī)理
，當(dāng)藥物吸收促進(jìn)劑用量過(guò)大或使用方法不當(dāng)時(shí)，它就會(huì)轉(zhuǎn)化為對(duì)局部或全身產(chǎn)生毒性的有害物質(zhì)
。
劑的毒性研究.png)
腸毒性造成局部或全身危害
藥物吸收促進(jìn)劑的腸毒性主要與細(xì)胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂
、膜流動(dòng)性增強(qiáng)及上皮細(xì)胞間緊密連接的暫時(shí)疏松有關(guān)
，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞旁途徑造成局部或全身毒性
。一般來(lái)說(shuō)，由前一途徑產(chǎn)生的毒性較大
，對(duì)腸道細(xì)胞的毒性往往是不可逆的
；而后者則具可逆性
。
表面活性劑
。國(guó)外研究人員先后報(bào)道了陰離子表面活性劑月桂酸鈉(C12)的結(jié)腸上皮局部毒性
。大鼠在體結(jié)腸實(shí)驗(yàn)中，C12通過(guò)細(xì)胞旁途徑雖可明顯提高酚紅的吸收
，但同時(shí)也可提高了磷脂
、總蛋白和乳酸脫氫酶以及細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋濃度
，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞電阻降低，細(xì)胞電位差降低
，黏膜細(xì)胞的生存能力減弱
，引起局部毒性
。另外
，C12還導(dǎo)致組胺釋放增多，造成腸道的局部刺激反應(yīng)
。L-谷氨酸
、L-精氨酸
、L-蛋氨酸可抑制C12增大細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的程度
，減少組胺的釋放
，以達(dá)到減輕局部毒性的效果。
膽酸鹽
。國(guó)外研究人員以Caco-2細(xì)胞為模型
，比較了單用膽酸鹽和膽酸鹽與脂肪酸合用對(duì)腸道細(xì)胞的毒性
。結(jié)果表明
，單用膽酸鈉和?div id="d48novz" class="flower left">
；悄懰徕c均存在細(xì)胞毒性
，移去后也有較嚴(yán)重的殘留毒性
，使腸道細(xì)胞喪失自我修復(fù)能力，導(dǎo)致不可逆毒性損害
。跨膜電阻
、透射電鏡和四唑鹽(MTT)還原結(jié)果表明，該毒性可能是藥物吸收促進(jìn)劑使腸緊密連接(閉鎖小帶)的功能喪失
，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素和其他化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)所致。
脂肪酸及其鹽
。癸酸鈉是最常見(jiàn)的脂肪酸類促進(jìn)劑
。國(guó)外研究人員研究了膽汁酸鹽
、癸酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)在空腸和結(jié)腸部位對(duì)胰島素的吸收促進(jìn)作用和毒性。結(jié)果表明，與C12相比
，癸酸鈉作用更強(qiáng)、毒性更低
，但濃度過(guò)大時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)對(duì)腸道的損害
。有報(bào)道
，癸酸鈉可激發(fā)磷酸酯酶的活性
，增大三磷酸肌醇的含量以提高細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的濃度
，引起對(duì)鈣調(diào)蛋白有依賴性的肌動(dòng)蛋白產(chǎn)生收縮
，導(dǎo)致腸緊密連接的功能喪失而引發(fā)全身毒性。
環(huán)糊精包合和脂質(zhì)體包封可減小皮膚毒性
研究表明
，酰胺類促進(jìn)劑N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)與乙醇合用時(shí)有較大的皮膚毒性
，用20％β-環(huán)糊精或30％羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后
，包合物中DEET的毒性大大減小，但促滲性不變
。對(duì)不同依諾沙星透皮吸收制劑的研究表明
，以脂質(zhì)體為載體，未見(jiàn)其明顯的細(xì)胞毒性
，且制劑的穩(wěn)定性提高
。還有研究人員比較了異丙醇、吐溫-80
、維生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等對(duì)藥物的促吸收作用
，結(jié)果表明以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為基質(zhì)的雙氯芬酸鈉凝膠毒性較低。
鼻腔毒性主要表現(xiàn)為鼻黏膜損害
膽酸鹽
、磷脂等均對(duì)鼻黏膜有一定的損傷，如灼燒感
、疼痛等
。膽酸鹽類在較低濃度(2％)時(shí)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的鼻黏膜刺激性，高濃度(5％)時(shí)可導(dǎo)致鼻黏膜上皮結(jié)構(gòu)不規(guī)則
，更高濃度時(shí)可使鼻纖毛或上皮細(xì)胞灶狀脫落
，甚至完全脫落。一般認(rèn)為
，溶血磷脂酰膽堿(LPC)在低濃度時(shí)毒性不大，但超過(guò)1％可破壞黏液層的結(jié)構(gòu)
，引起充血和鼻漏等局部刺激
，使黏膜細(xì)胞的胞膜破損
，導(dǎo)致鼻纖毛不可逆性損害
。LPC的安全劑量未見(jiàn)報(bào)道
，有研究表明
，0.2％的LPC有明顯的促滲作用
，同時(shí)毒性也較小。根據(jù)相似相容原理
，與膽固醇結(jié)構(gòu)類似的藥物吸收促進(jìn)劑更易與細(xì)胞膜相互作用而改變膜的滲透性
，因此對(duì)含有甾體母核的藥物吸收促進(jìn)劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾
，也有望得到低毒高效的藥物吸收促進(jìn)劑
。
皂苷類吸收促進(jìn)劑對(duì)黏膜有強(qiáng)刺激性
，尤其對(duì)鼻黏膜的刺激性更大
，吸入微量即出現(xiàn)流淚
、打噴嚏
、口咽熱痛等反應(yīng)
；皂苷類還有嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象
，微量即可引起紅細(xì)胞的破壞
。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾或改變給藥途徑
，可顯著減小皂苷類的毒性
。此外，環(huán)糊精可與脂溶性藥物形成包合物
，可增強(qiáng)水溶性，直接作用于上皮細(xì)胞
；也可增強(qiáng)肽類和蛋白質(zhì)藥物的黏膜通透性
，促進(jìn)吸收并減小毒性
，有望成為大分子藥物鼻黏膜給藥的主要吸收促進(jìn)劑
。
眼用藥物吸收促進(jìn)劑切忌長(zhǎng)期大量使用
國(guó)外研究人員研究了苯扎氯銨
、西吡氯銨、Brij78
、EDTA二鈉鹽等對(duì)離體家兔角膜水合作用的影響
。差示掃描量熱法顯示
，這些藥物吸收促進(jìn)劑對(duì)角膜上皮有顯著的影響
，可提高角膜的水化值
。試驗(yàn)表明，其與離體角膜的短時(shí)間接觸對(duì)角膜本身可能沒(méi)有毒副作用
，但應(yīng)注意其長(zhǎng)期使用的毒性
。還有研究人員研究了氮酮
、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基辛酰胺
、癸基甲基亞砜等吸收促進(jìn)劑對(duì)不同親水和親脂性藥物在離體角膜的吸收影響
。結(jié)果顯示，0.1％的氮酮可使某些親水性藥物在角膜的透過(guò)率增加20倍
。烴基氮雜環(huán)酮類吸收促進(jìn)劑在眼科用藥中的毒性可能與其應(yīng)用的濃度和作用時(shí)間有關(guān)，低濃度
、短時(shí)間使用時(shí)
，對(duì)眼組織的毒性不大，但大劑量
、長(zhǎng)期使用則會(huì)造成眼毒性。
呼吸道和肺毒性也莫小視
氣管和肺部的噴霧劑型中也常用到藥物吸收促進(jìn)劑
。國(guó)外研究人員報(bào)道了高濃度(1％)表面活性劑L-9和GC對(duì)大鼠氣管和肺的毒性。向大鼠氣管單劑量灌注L-9100毫升后
，從氣管到肺泡均有較為嚴(yán)重的損害：1天后，呼吸道上皮出現(xiàn)水腫
、出血
、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)
、細(xì)胞變形與脫落；3～7天后
，肺損傷引起的修復(fù)代償作用又造成了上皮細(xì)胞過(guò)度增生和散在纖維化等不良反應(yīng)
。GC的組織病理特征和L-9相似
，主要的損害部位集中在肺泡
。試驗(yàn)表明
，氣管內(nèi)灌注表面活性劑會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部急性炎癥
，損害的分布范圍隨藥物吸收促進(jìn)劑的不同而改變
，說(shuō)明對(duì)肺部噴霧給藥系統(tǒng)的吸收促進(jìn)劑進(jìn)行急性和長(zhǎng)期毒理學(xué)的檢測(cè)是必不可少的。
2006年執(zhí)業(yè)藥師考試《藥劑學(xué)》各章重點(diǎn)總結(jié)（14）
第14章 靶向制劑
一
、靶向制劑的概念與分類
1
、靶向制劑的概念： 亦稱靶向給藥系統(tǒng)（Targeting drug delivery system，TDDS）
，是通過(guò)載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)
。
1）成功的靶向制劑應(yīng)具備四個(gè)要素： ① 定位： ② 濃集：③ 控釋： ④ 無(wú)毒可生物降解。
2） 靶向制劑的特點(diǎn)： ① 可以提高藥效： ② 降低毒性： ③ 可以提高藥品的安全性
、有效性
、可*性和病人用藥的順應(yīng)性
。
3）按藥物所到達(dá)的靶部位可將靶向制劑分為三類：
（1） 第一類是可以到達(dá)特定靶組織或靶器官的靶向制劑
。
（2） 第二類是可以到達(dá)特定靶細(xì)胞的靶向制劑
。
（3） 第三類是可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)某些特定靶點(diǎn)的靶向制劑
。
目前通常的分類方法：
被動(dòng)靶向制劑： 被動(dòng)靶向制劑即自然靶向制劑
，是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向制劑
，藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征
。靶向制劑常采用液晶
、液膜
、脂質(zhì)
、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)
、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料。
主動(dòng)靶向制劑： 一般是將微粒表面加以修飾后作為"導(dǎo)彈"性載體
，將藥物定向地運(yùn)送到并濃集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑，即微粒表面特定的配體與靶細(xì)胞的受體結(jié)合
。
物理化學(xué)靶向制劑： 是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的靶向制劑。
磁性微球制劑： 載藥微粒中加入磁性材料制成
。
熱敏感靶向制劑： 加入對(duì)溫度較為敏感的載體材料制備。
pH敏感靶向制劑： 使用對(duì)pH敏感的載體材料制備
，使其在體內(nèi)特定pH的靶區(qū)釋放藥物
。
栓塞性微球制劑： 阻斷靶區(qū)的血液供應(yīng)
，又在靶區(qū)釋放藥物
，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用
。
二
、 被動(dòng)靶向制劑
1
、 脂質(zhì)體 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊
。
1）脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)：
（1） 脂質(zhì)體的組成： 是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。
（2）脂質(zhì)體的兩個(gè)重要理化性質(zhì)
相變溫度： 由"膠晶"態(tài)變?yōu)?液晶"態(tài)
，在相變溫度時(shí)，膜的流動(dòng)性增加
，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有的釋放速率。
荷電性： 含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電：含堿性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷正電：不含離子的脂質(zhì)體顯電中性
。脂質(zhì)體的表面荷與其包封率
、穩(wěn)定性
、靶器官分布急靶細(xì)胞的作用有重要關(guān)系。
（3）脂質(zhì)體的特點(diǎn)：
① 靶向性： 脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物二吞噬
，濃集在肝
、脾
、淋巴系統(tǒng)等巨噬細(xì)胞豐富的織器官中
，因而可作為抗癌藥物的載體
。
② 靶向性： 將藥物包封成脂質(zhì)體后
，可使藥物在體內(nèi)緩慢釋放
。
③ 組織相容性與細(xì)胞親和性： 脂質(zhì)體本身是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊
，因而具有組織相容性
。 易與細(xì)胞融合
，通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)
，經(jīng)溶酶體消化后使藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)
。④ 降低藥物毒性： 脂質(zhì)體注射給藥后
，改變了藥物的體內(nèi)分布
，主要在肝、脾
、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集
，這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度
，可明顯降低其心
、腎毒性。這也是脂質(zhì)體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點(diǎn)之一
。
提高藥物穩(wěn)定性： 脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)可使易被胃酸
、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口服吸收的效果
。
（4）制備脂質(zhì)體的材料
① 磷脂類： 天然的卵磷脂
、腦磷脂
、豆磷脂以及合成磷脂
。
② 膽固醇： 膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用
。
（5）
。脂質(zhì)體的制備方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法
。
（6） 脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑
① 脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用： 作用過(guò)程可分為吸附
、脂交換
、 內(nèi)吞
、融合四個(gè)階段
。
② 給藥途徑 脂質(zhì)體適用于多種給藥途徑： 靜脈注射： 肌內(nèi)與皮下注射： 口服給藥：眼部給藥： 肺部給藥： 經(jīng)皮給藥： 鼻腔給藥：［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理］
2
、 靶向乳劑
1） 乳劑的靶向性特點(diǎn)： 對(duì)淋巴系統(tǒng)有較好的親和性
。油狀或親脂性藥物制成O/W型乳劑靜注后，藥物可在肝
、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織器官中濃集
。水溶性藥物制W／O型乳劑經(jīng)口服
、肌內(nèi)或皮下注射后
，易聚集于淋巴器官
、濃集于淋巴系統(tǒng)
。
2）藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)
（1）藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)
，提高藥物的生物利用度；
（2）如果淋巴系統(tǒng)存在細(xì)菌感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶
，淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價(jià)值
。
藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的可能途徑如下：
（1）經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
（2）經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
（3）經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
3） 影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素
3
、 微球
1）概述 微球（Microspheres）是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒
，一般制成混懸劑供注射或口服
，粒徑通常在1~250μm之間
。
2）分類：
（1）非靶向微球： 主要目的是緩釋長(zhǎng)效，口服
、皮下植入或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的微球一般都屬于以緩釋長(zhǎng)效為目的的非靶向性微球。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］
（2） 靶向微球： 可根據(jù)靶向原理的不同分為三類：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：
普通注射用微球的載體多數(shù)應(yīng)用生物降解材料
，如蛋白類（明膠
、白蛋白等）、糖類（瓊脂糖
、淀粉
、葡萄糖、殼聚糖等）
、合成聚酯類
3）微球的特性
（1）靶向性 一般微球主要為被動(dòng)靶向，混懸液經(jīng)靜脈注射后
，首先與肺毛細(xì)血管網(wǎng)接觸
，大于3μm的微球?qū)⒈环斡行Ы孬@
，小于3μm時(shí)一般被肝
、脾中的巨噬細(xì)胞攝取
，小于0.1μm的微球有可能透過(guò)血管細(xì)胞的膜孔而離開(kāi)血液循環(huán)。
緩釋性
4）微球的制備
4
、 納米粒
1）概念 納米粒包括納米囊和納米球
，納米囊（Nanocapsules）屬藥庫(kù)膜殼型
，納米球（Nanospheres）屬基質(zhì)骨架型
。粒徑多在10~1000nm范圍內(nèi)
，藥物可以溶解或包裹于納料粒中，分散在水中形成近似膠體溶液
。
2）納米粒的特點(diǎn)： 具有緩釋、靶向
、保護(hù)藥物
、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)
。
3）制備納米粒的材料特點(diǎn)：具有生理相容性
、生物降解性
、定向性
、細(xì)胞滲透性及良好的載藥能力
。
4）制備方法： 聚合法
、天然高分子法
、液中干燥法
。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］
5）體內(nèi)分布與消除
（1） 體內(nèi)分布： 納米?div id="m50uktp" class="box-center"> ？山?jīng)靜脈注射
，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取
，主要分布于肝（60%~90%）
、脾（2%~10%）
、肺（3%~10%）
，少量進(jìn)入骨髓
。納米粒亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位
。有些納米粒具有在肺瘤中聚集的傾向
，因此作為抗癌藥物載體是納米粒最有價(jià)值的應(yīng)用之一
。
消除： 給藥途徑不同或使用的聚合材料不同
，納米粒在體內(nèi)的分布和消除也不同
。
被動(dòng)靶向制劑名稱
、分類
、所用材料、制備方法
名稱分類所用材料制備方法
脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體、多
室脂質(zhì)體磷脂
、膽固醇注入法
、薄膜分散法、超聲波法
、逆相蒸發(fā)法
、冷凍干燥法
靶向乳劑W／O型、O／W
型
、W／O／W型、
O／W／O型各類乳化劑油中乳化劑法
、水中乳化劑法
、新生皂法、兩相交替加入法
、機(jī)械法 微球普通注射用微球
、栓塞性微 球
、磁性微球蛋白類
、糖類
、合成聚酯類乳化一固化法
、液中干燥法納米粒納米囊、納米球蛋白
、明膠
、聚合高分子材料聚合法、天然高分子法
、液中干燥法
。經(jīng)皮吸收制劑和靶向制劑
歷年考題
A型題
1.透皮吸收制劑中加入"Azone"的目的是
A.增加塑性
B.產(chǎn)生微孔
C.滲透促進(jìn)劑促進(jìn)主藥吸收
D.抗氧劑增加主藥的穩(wěn)定性
E.防腐抑菌劑
（答案C）
提示：透皮吸收滲透促進(jìn)劑的名稱是本章常考考點(diǎn)之一
2.藥物透皮吸收是指
A.藥物通過(guò)表皮到達(dá)深層組織
B.藥物主要通過(guò)毛囊和皮脂腺到達(dá)體內(nèi)
C.藥物通過(guò)表皮在用藥部位發(fā)揮作用
D.藥物通過(guò)表皮
，被毛細(xì)血管和淋巴吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程
E.藥物通過(guò)破損的皮膚
，進(jìn)人體內(nèi)的過(guò)程
（答案D）
3.對(duì)透皮吸收制劑的錯(cuò)誤表述是
A.皮膚有水合作用
B.透過(guò)皮膚吸收起局部治療作用
C.釋放藥物較持續(xù)平衡
D.透過(guò)皮膚吸收起全身治療作用
E.根據(jù)治療要求
，可隨時(shí)終止給藥
（答案B）
4.不作為軟膏透皮吸收促進(jìn)劑使用的是
A.尿素
B.Azone
C.表面活性劑
D.二甲基亞砜
E.三氯叔丁醇
（答案E）
B型題
[1-5]
A.微球
B.PH敏感脂質(zhì)體
C.磷脂和膽固醇
D.毫微粒
E.單室脂質(zhì)體
1.為提高脂質(zhì)體的靶向性而加以修飾的脂質(zhì)體
2.脂質(zhì)體的膜材
3.超聲波分散法制備的脂質(zhì)體
4.以天然或合成高分子物質(zhì)為載體制成的載藥微細(xì)粒子
5.用適宜高分子材料制成的含藥球狀實(shí)體
（答案BCEDA）
X型題
1.以下哪些物質(zhì)可增加透皮吸收性
A.氨基酸
B.聚乙二醇
C.二甲基亞砜
D.薄荷醇
E.尿素
（答案ACDE）
2.影響透皮吸收的因素是
A.藥物的分子量
B.藥物的低共熔點(diǎn)
C.皮膚的水合作用
D.藥物晶型
E.透皮吸收促進(jìn)劑
（答案ACE）
3.可用作透皮吸收促進(jìn)劑的有
A.液體石蠟
B.二甲基亞砜
C.硬脂酸
D.山梨酸
E.Azone
（答案DE）
4.下列有關(guān)靶向給藥系統(tǒng)的敘述中
，錯(cuò)誤的是
A.藥物制成毫微粒后，難以透過(guò)角膜
，降低眼用藥物的療效
B.常用超聲波分散法制備微球
C.藥物包封于脂質(zhì)體后，可在體內(nèi)延緩釋放
，延長(zhǎng)作用時(shí)間
D.白蛋白是制備脂質(zhì)體的主要材料之一
E.藥物包封于脂質(zhì)體中
，可增加穩(wěn)定性
（答案ABD）
5.不具有靶向性的制劑是
A.靜脈乳劑
B.毫微粒注射液
C.混懸型注射液
D.脂質(zhì)體注射液
E.口服芳香水劑
（答案CE）
6.脂質(zhì)體的特點(diǎn)
A.具有靶向性
B.具有緩釋性
C.具有細(xì)胞親和性與組織相容性
D.增加藥物毒性
E.降低藥物穩(wěn)定性
（答案ABC）
7.制備脂質(zhì)體的材料有
A.甘油脂肪酸酯
B.磷酯
C.纖維類素
D.膽固醇
E.硬酯醇
（答案BD）
脈沖式給藥系統(tǒng)
藥物釋放系統(tǒng)的發(fā)展方向與趨勢(shì)
20世紀(jì)90年代以來(lái)，藥物劑型和制劑研究已進(jìn)入藥物釋放系統(tǒng)（drug delivery System DDS）時(shí)代
。新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，第6屆藥劑學(xué)國(guó)際會(huì)議論文所占比重基本反映了當(dāng)前國(guó)際上藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)
，主要有：①緩釋、長(zhǎng)效制劑
；②靶向給藥制劑；③皮膚給藥制劑
；④粘膜給藥制劑
。
1 口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)（Sustained and controlled-release drugs delivery system）這類制劑要求平穩(wěn)血藥濃度到以提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)
。
1.1 口服緩釋、控釋給藥的特點(diǎn)
1.1.1 適宜于制成緩控釋制劑的藥物范圍廣泛
（1）首過(guò)作用強(qiáng)的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑
；（2）一些半衰期很短或很長(zhǎng)的藥物制成緩釋或控釋制劑；（3）頭孢類抗生素緩釋制劑
、頭孢氨芐緩釋膠囊；（4）一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用
。
1.1.2 一天一次的給藥系統(tǒng):每日給藥一次的制劑
，便于患者服用
，在保證有效治療濃度的同時(shí)
，降低藥物的毒副作用
，避免耐藥性的產(chǎn)生
。
1.1.3 流體緩釋及控釋制劑:一些緩釋微?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蛭⒛乙部芍苯又苽涑苫鞈覄?div id="jfovm50" class="index-wrap">，緩釋乳劑是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等為外相
，以水及水溶性高分子為內(nèi)相
，凝膠緩釋制劑是利用一些高分子材料粘性的特點(diǎn)制備的凝膠狀制劑直接服用后在胃腸液內(nèi)形成粘稠液體，減慢藥物吸收速率而發(fā)揮緩釋作用
。
1.1.4 復(fù)方緩釋及控釋制劑
復(fù)方緩釋及控釋制劑多數(shù)僅對(duì)其中一種藥物進(jìn)行控釋
，而另一藥物系以速釋組分存在制劑中
，這部分藥物大多數(shù)有較長(zhǎng)的半衰期或通常也僅需一天一次給藥
。
1.2 緩控釋制劑技術(shù)
緩控釋制劑的三種類型：定時(shí)、定速
、定位釋藥。緩控制劑屬于定速釋放型
，常用的技術(shù)有膜控釋和骨架控釋，而高分子交換樹(shù)脂和滲透泵等技術(shù)要求高
，不易推廣
。便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的新技術(shù)有：多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù)
，一次擠出離心制丸工藝
，藥物與高分子混溶擠出工藝
，不溶性高分子固體分散技術(shù)等
。
1.2.1 定速釋放技術(shù)
是指制劑以一定速率在體內(nèi)釋放藥物
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；痉狭慵?jí)釋放動(dòng)力學(xué)規(guī)律
，口服后在一定的時(shí)間內(nèi)能使藥物釋放和吸收速率與體內(nèi)代謝速率相關(guān)
，定速釋放可減少血藥濃度波動(dòng)情況
，增加病人服藥的順應(yīng)性
。借助于改變片劑的幾何形狀來(lái)控制藥物的釋放
。迭層擴(kuò)散骨架片
，雙凹形帶孔包衣片
，環(huán)形骨架片等
。
1.2.2 定位釋放技術(shù) :位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收
。在口腔或胃腸道適當(dāng)部位長(zhǎng)時(shí)間停留
，并釋放一定量藥物，以達(dá)到增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收
。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制劑在胃內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間并定速釋藥
。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)有
，胃漂浮系統(tǒng)
，胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)
，生物粘附系統(tǒng)
。小腸定位給藥系統(tǒng)（腸溶制劑）避免藥物在胃內(nèi)降解或?qū)ξ傅拇碳ぃ岣咭恍┧幬锏寞熜?div id="m50uktp" class="box-center"> 。常用的技術(shù)有
，利用結(jié)腸高PH生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料
，或利用結(jié)腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α-淀粉
、果膠鈣等。
1.2.3 定時(shí)釋放技術(shù):定時(shí)釋放可根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物
，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。定時(shí)釋放又稱為脈沖釋放
，即根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量的藥物，針對(duì)某些疾病容易在特定時(shí)間發(fā)作的特點(diǎn)
，研究在服藥后可在特定時(shí)間釋藥的制劑
，如通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物材料的溶蝕速度可在預(yù)定時(shí)間釋藥
，釋藥的時(shí)間根據(jù)藥物時(shí)辰動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果確定。此外
，有人研究了電控制PDDS，超聲波控制PDDS和微波輻射PDDS等
。
2 靶向給藥系統(tǒng) （Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1 概況
由于藥物是在靶部位釋放，可以提高靶組織的藥理作用強(qiáng)度和降低全身的不良反應(yīng)
，載體的趨靶性和長(zhǎng)循環(huán)是藥物載體的研究向藥物一抗體共軛，載體－抗體介導(dǎo)
、載體物理或化學(xué)修飾
、納米粒等發(fā)展以達(dá)到更高級(jí)靶向目的
。對(duì)多種靶向給藥系統(tǒng)的靶向機(jī)制
、制備方法、特性
、體內(nèi)分布和代謝規(guī)律等都有了較為清楚的認(rèn)識(shí)
。但是TDDS研究成果在生產(chǎn)和臨床上的應(yīng)用還存在不少問(wèn)題
，如載藥量小的問(wèn)題
，穩(wěn)定性差的問(wèn)題
，臨床給藥的制劑學(xué)問(wèn)題
，體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型問(wèn)題；TDDS的質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題
，體內(nèi)生理作用問(wèn)題等等，這些都是脂質(zhì)體
、微球（囊）等膠體型靶向給藥系統(tǒng)需要研究解決的問(wèn)題。
2.2 靶向制劑技術(shù)
靶向給藥系統(tǒng)有前體藥物合成和藥物載體（脂質(zhì)體
、單克隆抗體、紅細(xì)胞等）途徑
，發(fā)展趨勢(shì)是利用脂質(zhì)體
、類脂質(zhì)
、蛋白
、可生物降解高分子聚合物作為載體將藥物包封或嵌入種種類型的膠體系統(tǒng)
。在結(jié)腸靶向給藥的制備方面是包衣法
。
2.3 制劑的靶向性
靶向性是脂質(zhì)體作為藥物最突出的特征
。它有天然靶向性
、隔室靶向性、物理靶向性和配體專一靶向性四個(gè)類型
，近年有新類型的脂質(zhì)體－空間穩(wěn)定脂質(zhì)體（S－liposome）又稱長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
2.3.1 被動(dòng)靶向制劑: 被動(dòng)靶向制劑是將藥物固定在一定大小的顆粒載體上
，通過(guò)局部毛細(xì)血管的阻留而實(shí)現(xiàn)定位釋放。如將抗癌藥固定在白蛋白
、聚合物或磁性顆粒上可以達(dá)到在靶部位的定位釋放作用
，增強(qiáng)治療效果。
2.3.2 主動(dòng)靶向制劑: 利用抗原－抗體或受體等分子親和作用將藥物定向分布在靶組織或靶細(xì)胞內(nèi)
。
2.3.3 靶向作用的前體給藥:藥物通過(guò)與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的藥物
。
2.4 腸道靶向制劑: 口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）是通過(guò)傳遞技術(shù)口服給藥后藥物在上消化道并不釋放而到達(dá)結(jié)腸定位釋放
，在人體回盲部發(fā)揮局部或全身作用的一種獨(dú)特的作用形式。
4.1 粘膜給藥的種類: 粘膜給藥有粘膜貼附劑
、噴霧劑等
，且有多種劑型從單層發(fā)展到多層，從緩釋給藥發(fā)展到貯庫(kù)給藥等
。主要包括除胃腸道以外的口腔給藥
、鼻腔給藥、直腸給藥
、眼部給藥和子宮陰道給藥等
。用于口腔粘膜給藥的劑型有貼片、貼膜
、舌下片、舌下噴霧劑
、咀嚼片等
。用于鼻腔粘膜給藥的有滴鼻劑
、噴霧劑
、粉未制劑、微球制劑
、凝膠制劑、脂質(zhì)體多肽
，蛋白質(zhì)類藥物。用于直腸粘膜給藥的有凝膠栓
、滲透泵栓
、微囊雙層栓
、中空栓等
。用于眼部粘膜給藥的新劑型有親水凝膠劑
、脂質(zhì)體
、納米粒劑、植入劑等
。用于陰道粘膜給藥的有環(huán)劑
、膜劑
、栓劑
、片劑、藥膏
、海綿劑等。
4.2 吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用: 對(duì)于口腔
、眼、直腸
、陰道粘膜給藥系統(tǒng)存在的主要問(wèn)題是制劑在這些腔道內(nèi)的存留時(shí)間一般較短
，藥物吸收量有限
。因此
，研究和開(kāi)發(fā)在這些腔道內(nèi)具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型滲透促進(jìn)劑是解決這些腔道內(nèi)粘膜給藥系統(tǒng)現(xiàn)存問(wèn)題的關(guān)鍵。
4.3 常用的粘膜給藥
4.3.1 口腔粘膜給藥
，可延長(zhǎng)制劑在胃腸道的停留時(shí)間
，也可將藥物制劑定位于胃腸道的病變部位，發(fā)揮靶向釋藥局部治療作用
。結(jié)腸部位疾病等要求能在結(jié)腸定位釋藥
，對(duì)在胃腸道上段穩(wěn)定性差或吸收利用差而在結(jié)腸吸收利用較好的藥物
，可應(yīng)用生物粘附作用實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥
。
4.3.2 鼻腔粘膜給藥: 藥物由鼻腔毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)
，不經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟
，可避免肝首過(guò)作用
，在胃腸液與胃腸壁膜中代謝的或首過(guò)作用的藥物尤為適用
。
鼻腔中粘液纖毛將藥物從鼻甲部向鼻咽部清除，這樣大大縮短了藥物與吸附的接觸時(shí)間
，影響藥物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制劑發(fā)展較快，除了一些常規(guī)制劑
，如滴鼻劑、噴霧劑
、一些新型給系統(tǒng)也在鼻粘膜給藥中得到應(yīng)用
，如微球緩釋
、控釋制劑等
。鼻粘附型的片劑、膜劑
、凝膠劑研究也較多。
鼻粘膜吸收促進(jìn)劑：大分子藥物鼻粘膜吸收比較困難
，可通過(guò)一些吸收促進(jìn)劑來(lái)增加其對(duì)鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度
。良好的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑應(yīng)該對(duì)鼻粘膜刺激性小，促進(jìn)作用強(qiáng)
，對(duì)鼻纖毛功能影響小，無(wú)毒副作用
。常用的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑有：膽鹽如牛磺膽酸鹽
、甘膽酸鹽
、脫氧?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；悄懰猁}等以及?div id="jfovm50" class="index-wrap">；嵌浜置顾徕c、聚氧乙烯－月桂醇醚等。
4.3.3 眼粘膜給藥: 藥物通過(guò)眼部給藥而吸收進(jìn)入體循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)
，簡(jiǎn)單
、經(jīng)濟(jì)、有些藥物通過(guò)眼粘膜吸收與注射給藥同樣有效，眼部給藥可以避免肝臟首過(guò)作用
。眼部組織對(duì)免疫反應(yīng)不敏感
。適用于蛋白質(zhì)類、肽類藥物
。藥物通過(guò)眼部吸收仍存在許多問(wèn)題，刺激性問(wèn)題
，藥物劑量損失，藥物在眼部的停留時(shí)間問(wèn)題
。眼部給藥量有限
，且藥物停留時(shí)間短
，容易流失
，因而生物利用度低。為了提高眼角膜吸收的生物利用度
，常需要使用吸收促進(jìn)劑。眼吸收促進(jìn)劑對(duì)刺激性方面要求較高
。肽類藥物的眼粘膜給藥，給這類藥物的方便有效地進(jìn)入體內(nèi)帶來(lái)了新希望.眼部長(zhǎng)效制劑的發(fā)展將使更多的藥物能夠有效地從眼粘膜吸收
。如眼用膜劑
，以親水性高分子材料為基質(zhì)的凝膠劑等
。這些劑型能有效地延長(zhǎng)藥物與眼部的接觸時(shí)間
，并能有效地控制藥物的釋放速率
。
四種制劑技術(shù)和特點(diǎn)比較
給藥系統(tǒng) 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)常用技術(shù) 備 注
控緩釋給藥 服用方便
，釋藥平穩(wěn)，峰谷小
，副作用小 定速：膜控釋
，骨架控釋第二代制劑
控緩：控制計(jì)量給藥速度并保持藥效
緩釋：延緩藥物的過(guò)程而延長(zhǎng)藥效
靶向給藥：將藥物輸送到機(jī)體的特定部位或器官
透皮給藥：經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身治療作用的控釋膜劑
粘膜給藥：通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞給藥
控緩：零級(jí)定量釋藥
緩釋：一級(jí)定比釋藥
定位釋放，生物利用度高
，毒副作用小
，類型多 避免首過(guò)效應(yīng)和胃腸降解
，生物利用度高
，使用方便
透皮給藥特點(diǎn)：劑量小
、生物利用度高，起效快
