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    重視藥物吸收促進(jìn)劑的毒性研究

    醫(yī)案日記 2023-06-20 03:05:06

    藥物吸收促進(jìn)劑廣泛用于口服、皮膚、鼻腔、眼部、直腸、口腔給藥等的制劑中,大多數(shù)藥物吸收促進(jìn)劑都表現(xiàn)出不同程度的局部或全身毒性。如何在發(fā)揮其作用的基礎(chǔ)上盡可能降低毒性,已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

    關(guān)于藥物吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)理已有大量研究,主要為:通過(guò)使細(xì)胞膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾以增強(qiáng)膜的流動(dòng)性、降低黏膜層黏度、提高膜的通透性;抑制作用部位蛋白水解酶的作用,使更多藥物發(fā)揮藥效;使用藥部位上皮細(xì)胞間的緊密連接暫時(shí)疏松,以利于藥物通過(guò);增強(qiáng)藥物在細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的通透性;防止蛋白聚集,增強(qiáng)藥物的熱力學(xué)運(yùn)動(dòng);促進(jìn)用藥部位細(xì)胞膜孔的形成;增大用藥部位單位時(shí)間的血流量,提高細(xì)胞膜內(nèi)外藥物濃度的梯度;降低藥物滲透部位的膜電位。實(shí)質(zhì)上,藥物吸收促進(jìn)劑的促吸收機(jī)理往往也是其毒性反應(yīng)的機(jī)理,當(dāng)藥物吸收促進(jìn)劑用量過(guò)大或使用方法不當(dāng)時(shí),它就會(huì)轉(zhuǎn)化為對(duì)局部或全身產(chǎn)生毒性的有害物質(zhì)。

    腸毒性造成局部或全身危害

    藥物吸收促進(jìn)劑的腸毒性主要與細(xì)胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂、膜流動(dòng)性增強(qiáng)及上皮細(xì)胞間緊密連接的暫時(shí)疏松有關(guān),通過(guò)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞旁途徑造成局部或全身毒性。一般來(lái)說(shuō),由前一途徑產(chǎn)生的毒性較大,對(duì)腸道細(xì)胞的毒性往往是不可逆的;而后者則具可逆性。

    表面活性劑。國(guó)外研究人員先后報(bào)道了陰離子表面活性劑月桂酸鈉(C12)的結(jié)腸上皮局部毒性。大鼠在體結(jié)腸實(shí)驗(yàn)中,C12通過(guò)細(xì)胞旁途徑雖可明顯提高酚紅的吸收,但同時(shí)也可提高了磷脂、總蛋白和乳酸脫氫酶以及細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度,導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞電阻降低,細(xì)胞電位差降低,黏膜細(xì)胞的生存能力減弱,引起局部毒性。另外,C12還導(dǎo)致組胺釋放增多,造成腸道的局部刺激反應(yīng)。L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸可抑制C12增大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的程度,減少組胺的釋放,以達(dá)到減輕局部毒性的效果。

    膽酸鹽。國(guó)外研究人員以Caco-2細(xì)胞為模型,比較了單用膽酸鹽和膽酸鹽與脂肪酸合用對(duì)腸道細(xì)胞的毒性。結(jié)果表明,單用膽酸鈉和牛磺膽酸鈉均存在細(xì)胞毒性,移去后也有較嚴(yán)重的殘留毒性,使腸道細(xì)胞喪失自我修復(fù)能力,導(dǎo)致不可逆毒性損害??缒る娮?、透射電鏡和四唑鹽(MTT)還原結(jié)果表明,該毒性可能是藥物吸收促進(jìn)劑使腸緊密連接(閉鎖小帶)的功能喪失,導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素和其他化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)所致。

    脂肪酸及其鹽。癸酸鈉是最常見的脂肪酸類促進(jìn)劑。國(guó)外研究人員研究了膽汁酸鹽、癸酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)在空腸和結(jié)腸部位對(duì)胰島素的吸收促進(jìn)作用和毒性。結(jié)果表明,與C12相比,癸酸鈉作用更強(qiáng)、毒性更低,但濃度過(guò)大時(shí),也會(huì)出現(xiàn)對(duì)腸道的損害。有報(bào)道,癸酸鈉可激發(fā)磷酸酯酶的活性,增大三磷酸肌醇的含量以提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度,引起對(duì)鈣調(diào)蛋白有依賴性的肌動(dòng)蛋白產(chǎn)生收縮,導(dǎo)致腸緊密連接的功能喪失而引發(fā)全身毒性。

    環(huán)糊精包合和脂質(zhì)體包封可減小皮膚毒性

    研究表明,酰胺類促進(jìn)劑N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)與乙醇合用時(shí)有較大的皮膚毒性,用20%β-環(huán)糊精或30%羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后,包合物中DEET的毒性大大減小,但促滲性不變。對(duì)不同依諾沙星透皮吸收制劑的研究表明,以脂質(zhì)體為載體,未見其明顯的細(xì)胞毒性,且制劑的穩(wěn)定性提高。還有研究人員比較了異丙醇、吐溫-80、維生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等對(duì)藥物的促吸收作用,結(jié)果表明以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為基質(zhì)的雙氯芬酸鈉凝膠毒性較低。

    鼻腔毒性主要表現(xiàn)為鼻黏膜損害

    膽酸鹽、磷脂等均對(duì)鼻黏膜有一定的損傷,如灼燒感、疼痛等。膽酸鹽類在較低濃度(2%)時(shí)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的鼻黏膜刺激性,高濃度(5%)時(shí)可導(dǎo)致鼻黏膜上皮結(jié)構(gòu)不規(guī)則,更高濃度時(shí)可使鼻纖毛或上皮細(xì)胞灶狀脫落,甚至完全脫落。一般認(rèn)為,溶血磷脂酰膽堿(LPC)在低濃度時(shí)毒性不大,但超過(guò)1%可破壞黏液層的結(jié)構(gòu),引起充血和鼻漏等局部刺激,使黏膜細(xì)胞的胞膜破損,導(dǎo)致鼻纖毛不可逆性損害。LPC的安全劑量未見報(bào)道,有研究表明,0.2%的LPC有明顯的促滲作用,同時(shí)毒性也較小。根據(jù)相似相容原理,與膽固醇結(jié)構(gòu)類似的藥物吸收促進(jìn)劑更易與細(xì)胞膜相互作用而改變膜的滲透性,因此對(duì)含有甾體母核的藥物吸收促進(jìn)劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,也有望得到低毒高效的藥物吸收促進(jìn)劑。

    皂苷類吸收促進(jìn)劑對(duì)黏膜有強(qiáng)刺激性,尤其對(duì)鼻黏膜的刺激性更大,吸入微量即出現(xiàn)流淚、打噴嚏、口咽熱痛等反應(yīng);皂苷類還有嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象,微量即可引起紅細(xì)胞的破壞。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾或改變給藥途徑,可顯著減小皂苷類的毒性。此外,環(huán)糊精可與脂溶性藥物形成包合物,可增強(qiáng)水溶性,直接作用于上皮細(xì)胞;也可增強(qiáng)肽類和蛋白質(zhì)藥物的黏膜通透性,促進(jìn)吸收并減小毒性,有望成為大分子藥物鼻黏膜給藥的主要吸收促進(jìn)劑。

    眼用藥物吸收促進(jìn)劑切忌長(zhǎng)期大量使用

    國(guó)外研究人員研究了苯扎氯銨、西吡氯銨、Brij78、EDTA二鈉鹽等對(duì)離體家兔角膜水合作用的影響。差示掃描量熱法顯示,這些藥物吸收促進(jìn)劑對(duì)角膜上皮有顯著的影響,可提高角膜的水化值。試驗(yàn)表明,其與離體角膜的短時(shí)間接觸對(duì)角膜本身可能沒有毒副作用,但應(yīng)注意其長(zhǎng)期使用的毒性。還有研究人員研究了氮酮、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基辛酰胺、癸基甲基亞砜等吸收促進(jìn)劑對(duì)不同親水和親脂性藥物在離體角膜的吸收影響。結(jié)果顯示,0.1%的氮酮可使某些親水性藥物在角膜的透過(guò)率增加20倍。烴基氮雜環(huán)酮類吸收促進(jìn)劑在眼科用藥中的毒性可能與其應(yīng)用的濃度和作用時(shí)間有關(guān),低濃度、短時(shí)間使用時(shí),對(duì)眼組織的毒性不大,但大劑量、長(zhǎng)期使用則會(huì)造成眼毒性。

    呼吸道和肺毒性也莫小視

    氣管和肺部的噴霧劑型中也常用到藥物吸收促進(jìn)劑。國(guó)外研究人員報(bào)道了高濃度(1%)表面活性劑L-9和GC對(duì)大鼠氣管和肺的毒性。向大鼠氣管單劑量灌注L-9100毫升后,從氣管到肺泡均有較為嚴(yán)重的損害:1天后,呼吸道上皮出現(xiàn)水腫、出血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞變形與脫落;3~7天后,肺損傷引起的修復(fù)代償作用又造成了上皮細(xì)胞過(guò)度增生和散在纖維化等不良反應(yīng)。GC的組織病理特征和L-9相似,主要的損害部位集中在肺泡。試驗(yàn)表明,氣管內(nèi)灌注表面活性劑會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部急性炎癥,損害的分布范圍隨藥物吸收促進(jìn)劑的不同而改變,說(shuō)明對(duì)肺部噴霧給藥系統(tǒng)的吸收促進(jìn)劑進(jìn)行急性和長(zhǎng)期毒理學(xué)的檢測(cè)是必不可少的。

    2006年執(zhí)業(yè)藥師考試《藥劑學(xué)》各章重點(diǎn)總結(jié)(14)

    第14章 靶向制劑

    一、靶向制劑的概念與分類

    1、靶向制劑的概念: 亦稱靶向給藥系統(tǒng)(Targeting drug delivery system,TDDS),是通過(guò)載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)。

    1)成功的靶向制劑應(yīng)具備四個(gè)要素: ① 定位: ② 濃集:③ 控釋: ④ 無(wú)毒可生物降解。

    2) 靶向制劑的特點(diǎn): ① 可以提高藥效: ② 降低毒性: ③ 可以提高藥品的安全性、有效性、可*性和病人用藥的順應(yīng)性。

    3)按藥物所到達(dá)的靶部位可將靶向制劑分為三類:

    (1) 第一類是可以到達(dá)特定靶組織或靶器官的靶向制劑。

    (2) 第二類是可以到達(dá)特定靶細(xì)胞的靶向制劑。

    (3) 第三類是可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)某些特定靶點(diǎn)的靶向制劑。

    目前通常的分類方法:

    被動(dòng)靶向制劑: 被動(dòng)靶向制劑即自然靶向制劑,是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向制劑,藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。靶向制劑常采用液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料。

    主動(dòng)靶向制劑: 一般是將微粒表面加以修飾后作為"導(dǎo)彈"性載體,將藥物定向地運(yùn)送到并濃集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑,即微粒表面特定的配體與靶細(xì)胞的受體結(jié)合。

    物理化學(xué)靶向制劑: 是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的靶向制劑。

    磁性微球制劑: 載藥微粒中加入磁性材料制成。

    熱敏感靶向制劑: 加入對(duì)溫度較為敏感的載體材料制備。

    pH敏感靶向制劑: 使用對(duì)pH敏感的載體材料制備,使其在體內(nèi)特定pH的靶區(qū)釋放藥物。

    栓塞性微球制劑: 阻斷靶區(qū)的血液供應(yīng),又在靶區(qū)釋放藥物,從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。

    二、 被動(dòng)靶向制劑

    1、 脂質(zhì)體 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊。

    1)脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu):

    (1) 脂質(zhì)體的組成: 是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。

    (2)脂質(zhì)體的兩個(gè)重要理化性質(zhì)

    相變溫度: 由"膠晶"態(tài)變?yōu)?液晶"態(tài),在相變溫度時(shí),膜的流動(dòng)性增加,被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有的釋放速率。

    荷電性: 含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電:含堿性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷正電:不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體的表面荷與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布急靶細(xì)胞的作用有重要關(guān)系。

    (3)脂質(zhì)體的特點(diǎn):

    ① 靶向性: 脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物二吞噬,濃集在肝、脾、淋巴系統(tǒng)等巨噬細(xì)胞豐富的織器官中,因而可作為抗癌藥物的載體。

    ② 靶向性: 將藥物包封成脂質(zhì)體后,可使藥物在體內(nèi)緩慢釋放。

    ③ 組織相容性與細(xì)胞親和性: 脂質(zhì)體本身是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊,因而具有組織相容性。 易與細(xì)胞融合,通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),經(jīng)溶酶體消化后使藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)。④ 降低藥物毒性: 脂質(zhì)體注射給藥后,改變了藥物的體內(nèi)分布,主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集,這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度,可明顯降低其心、腎毒性。這也是脂質(zhì)體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點(diǎn)之一。

    提高藥物穩(wěn)定性: 脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)可使易被胃酸、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口服吸收的效果。

    (4)制備脂質(zhì)體的材料

    ① 磷脂類: 天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。

    ② 膽固醇: 膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用。

    (5)。脂質(zhì)體的制備方法: ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法。

    (6) 脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑

    ① 脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用: 作用過(guò)程可分為吸附、脂交換、 內(nèi)吞、融合四個(gè)階段。

    ② 給藥途徑 脂質(zhì)體適用于多種給藥途徑: 靜脈注射: 肌內(nèi)與皮下注射: 口服給藥:眼部給藥: 肺部給藥: 經(jīng)皮給藥: 鼻腔給藥:[醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理]

    2、 靶向乳劑

    1) 乳劑的靶向性特點(diǎn): 對(duì)淋巴系統(tǒng)有較好的親和性。油狀或親脂性藥物制成O/W型乳劑靜注后,藥物可在肝、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織器官中濃集。水溶性藥物制W/O型乳劑經(jīng)口服、肌內(nèi)或皮下注射后,易聚集于淋巴器官、濃集于淋巴系統(tǒng)。

    2)藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)

    (1)藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn),可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng),提高藥物的生物利用度;

    (2)如果淋巴系統(tǒng)存在細(xì)菌感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶,淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價(jià)值。

    藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的可能途徑如下:

    (1)經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

    (2)經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

    (3)經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

    3) 影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素

    3、 微球

    1)概述 微球(Microspheres)是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒,一般制成混懸劑供注射或口服,粒徑通常在1~250μm之間。

    2)分類:

    (1)非靶向微球: 主要目的是緩釋長(zhǎng)效,口服、皮下植入或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的微球一般都屬于以緩釋長(zhǎng)效為目的的非靶向性微球。[醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]

    (2) 靶向微球: 可根據(jù)靶向原理的不同分為三類:①普通注射用微球:②栓塞性微球:③磁性微球:

    普通注射用微球的載體多數(shù)應(yīng)用生物降解材料,如蛋白類(明膠、白蛋白等)、糖類(瓊脂糖、淀粉、葡萄糖、殼聚糖等)、合成聚酯類

    3)微球的特性

    (1)靶向性 一般微球主要為被動(dòng)靶向,混懸液經(jīng)靜脈注射后,首先與肺毛細(xì)血管網(wǎng)接觸,大于3μm的微球?qū)⒈环斡行Ы孬@,小于3μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取,小于0.1μm的微球有可能透過(guò)血管細(xì)胞的膜孔而離開血液循環(huán)。

    緩釋性

    4)微球的制備

    4、 納米粒

    1)概念 納米粒包括納米囊和納米球,納米囊(Nanocapsules)屬藥庫(kù)膜殼型,納米球(Nanospheres)屬基質(zhì)骨架型。粒徑多在10~1000nm范圍內(nèi),藥物可以溶解或包裹于納料粒中,分散在水中形成近似膠體溶液。

    2)納米粒的特點(diǎn): 具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。

    3)制備納米粒的材料特點(diǎn):具有生理相容性、生物降解性、定向性、細(xì)胞滲透性及良好的載藥能力。

    4)制備方法: 聚合法、天然高分子法、液中干燥法。[醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理]

    5)體內(nèi)分布與消除

    (1) 體內(nèi)分布: 納米??山?jīng)靜脈注射,一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取,主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%~10%),少量進(jìn)入骨髓。納米粒亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位。有些納米粒具有在肺瘤中聚集的傾向,因此作為抗癌藥物載體是納米粒最有價(jià)值的應(yīng)用之一。

    消除: 給藥途徑不同或使用的聚合材料不同,納米粒在體內(nèi)的分布和消除也不同。

    被動(dòng)靶向制劑名稱、分類、所用材料、制備方法

    名稱分類所用材料制備方法

    脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體、多

    室脂質(zhì)體磷脂、膽固醇注入法、薄膜分散法、超聲波法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法

    靶向乳劑W/O型、O/W

    型、W/O/W型、

    O/W/O型各類乳化劑油中乳化劑法、水中乳化劑法、新生皂法、兩相交替加入法、機(jī)械法 微球普通注射用微球、栓塞性微 球、磁性微球蛋白類、糖類、合成聚酯類乳化一固化法、液中干燥法納米粒納米囊、納米球蛋白、明膠、聚合高分子材料聚合法、天然高分子法、液中干燥法。經(jīng)皮吸收制劑和靶向制劑

    歷年考題

    A型題

    1.透皮吸收制劑中加入"Azone"的目的是

    A.增加塑性

    B.產(chǎn)生微孔

    C.滲透促進(jìn)劑促進(jìn)主藥吸收

    D.抗氧劑增加主藥的穩(wěn)定性

    E.防腐抑菌劑

    (答案C)

    提示:透皮吸收滲透促進(jìn)劑的名稱是本章常考考點(diǎn)之一

    2.藥物透皮吸收是指

    A.藥物通過(guò)表皮到達(dá)深層組織

    B.藥物主要通過(guò)毛囊和皮脂腺到達(dá)體內(nèi)

    C.藥物通過(guò)表皮在用藥部位發(fā)揮作用

    D.藥物通過(guò)表皮,被毛細(xì)血管和淋巴吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程

    E.藥物通過(guò)破損的皮膚,進(jìn)人體內(nèi)的過(guò)程

    (答案D)

    3.對(duì)透皮吸收制劑的錯(cuò)誤表述是

    A.皮膚有水合作用

    B.透過(guò)皮膚吸收起局部治療作用

    C.釋放藥物較持續(xù)平衡

    D.透過(guò)皮膚吸收起全身治療作用

    E.根據(jù)治療要求,可隨時(shí)終止給藥

    (答案B)

    4.不作為軟膏透皮吸收促進(jìn)劑使用的是

    A.尿素

    B.Azone

    C.表面活性劑

    D.二甲基亞砜

    E.三氯叔丁醇

    (答案E)

    B型題

    [1-5]

    A.微球

    B.PH敏感脂質(zhì)體

    C.磷脂和膽固醇

    D.毫微粒

    E.單室脂質(zhì)體

    1.為提高脂質(zhì)體的靶向性而加以修飾的脂質(zhì)體

    2.脂質(zhì)體的膜材

    3.超聲波分散法制備的脂質(zhì)體

    4.以天然或合成高分子物質(zhì)為載體制成的載藥微細(xì)粒子

    5.用適宜高分子材料制成的含藥球狀實(shí)體

    (答案BCEDA)

    X型題

    1.以下哪些物質(zhì)可增加透皮吸收性

    A.氨基酸

    B.聚乙二醇

    C.二甲基亞砜

    D.薄荷醇

    E.尿素

    (答案ACDE)

    2.影響透皮吸收的因素是

    A.藥物的分子量

    B.藥物的低共熔點(diǎn)

    C.皮膚的水合作用

    D.藥物晶型

    E.透皮吸收促進(jìn)劑

    (答案ACE)

    3.可用作透皮吸收促進(jìn)劑的有

    A.液體石蠟

    B.二甲基亞砜

    C.硬脂酸

    D.山梨酸

    E.Azone

    (答案DE)

    4.下列有關(guān)靶向給藥系統(tǒng)的敘述中,錯(cuò)誤的是

    A.藥物制成毫微粒后,難以透過(guò)角膜,降低眼用藥物的療效

    B.常用超聲波分散法制備微球

    C.藥物包封于脂質(zhì)體后,可在體內(nèi)延緩釋放,延長(zhǎng)作用時(shí)間

    D.白蛋白是制備脂質(zhì)體的主要材料之一

    E.藥物包封于脂質(zhì)體中,可增加穩(wěn)定性

    (答案ABD)

    5.不具有靶向性的制劑是

    A.靜脈乳劑

    B.毫微粒注射液

    C.混懸型注射液

    D.脂質(zhì)體注射液

    E.口服芳香水劑

    (答案CE)

    6.脂質(zhì)體的特點(diǎn)

    A.具有靶向性

    B.具有緩釋性

    C.具有細(xì)胞親和性與組織相容性

    D.增加藥物毒性

    E.降低藥物穩(wěn)定性

    (答案ABC)

    7.制備脂質(zhì)體的材料有

    A.甘油脂肪酸酯

    B.磷酯

    C.纖維類素

    D.膽固醇

    E.硬酯醇

    (答案BD)

    脈沖式給藥系統(tǒng)

    藥物釋放系統(tǒng)的發(fā)展方向與趨勢(shì)
    20世紀(jì)90年代以來(lái),藥物劑型和制劑研究已進(jìn)入藥物釋放系統(tǒng)(drug delivery System DDS)時(shí)代。新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向,第6屆藥劑學(xué)國(guó)際會(huì)議論文所占比重基本反映了當(dāng)前國(guó)際上藥劑學(xué)研究的重點(diǎn),主要有:①緩釋、長(zhǎng)效制劑;②靶向給藥制劑;③皮膚給藥制劑;④粘膜給藥制劑。
    1 口服緩釋控釋給藥系統(tǒng)(Sustained and controlled-release drugs delivery system)這類制劑要求平穩(wěn)血藥濃度到以提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)。
    1.1 口服緩釋、控釋給藥的特點(diǎn)
    1.1.1 適宜于制成緩控釋制劑的藥物范圍廣泛
    (1)首過(guò)作用強(qiáng)的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑;(2)一些半衰期很短或很長(zhǎng)的藥物制成緩釋或控釋制劑;(3)頭孢類抗生素緩釋制劑、頭孢氨芐緩釋膠囊;(4)一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用。
    1.1.2 一天一次的給藥系統(tǒng):每日給藥一次的制劑,便于患者服用,在保證有效治療濃度的同時(shí),降低藥物的毒副作用,避免耐藥性的產(chǎn)生。
    1.1.3 流體緩釋及控釋制劑:一些緩釋微?;蛭⒛乙部芍苯又苽涑苫鞈覄?,緩釋乳劑是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等為外相,以水及水溶性高分子為內(nèi)相,凝膠緩釋制劑是利用一些高分子材料粘性的特點(diǎn)制備的凝膠狀制劑直接服用后在胃腸液內(nèi)形成粘稠液體,減慢藥物吸收速率而發(fā)揮緩釋作用。
    1.1.4 復(fù)方緩釋及控釋制劑
    復(fù)方緩釋及控釋制劑多數(shù)僅對(duì)其中一種藥物進(jìn)行控釋,而另一藥物系以速釋組分存在制劑中,這部分藥物大多數(shù)有較長(zhǎng)的半衰期或通常也僅需一天一次給藥。
    1.2 緩控釋制劑技術(shù)
    緩控釋制劑的三種類型:定時(shí)、定速、定位釋藥。緩控制劑屬于定速釋放型,常用的技術(shù)有膜控釋和骨架控釋,而高分子交換樹脂和滲透泵等技術(shù)要求高,不易推廣。便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的新技術(shù)有:多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù),一次擠出離心制丸工藝,藥物與高分子混溶擠出工藝,不溶性高分子固體分散技術(shù)等。
    1.2.1 定速釋放技術(shù)
    是指制劑以一定速率在體內(nèi)釋放藥物。基本符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)規(guī)律,口服后在一定的時(shí)間內(nèi)能使藥物釋放和吸收速率與體內(nèi)代謝速率相關(guān),定速釋放可減少血藥濃度波動(dòng)情況,增加病人服藥的順應(yīng)性。借助于改變片劑的幾何形狀來(lái)控制藥物的釋放。迭層擴(kuò)散骨架片,雙凹形帶孔包衣片,環(huán)形骨架片等。
    1.2.2 定位釋放技術(shù) :位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收。在口腔或胃腸道適當(dāng)部位長(zhǎng)時(shí)間停留,并釋放一定量藥物,以達(dá)到增加局部治療作用或增加特定吸收部位對(duì)藥物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制劑在胃內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間并定速釋藥。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)有,胃漂浮系統(tǒng),胃內(nèi)膨脹系統(tǒng),生物粘附系統(tǒng)。小腸定位給藥系統(tǒng)(腸溶制劑)避免藥物在胃內(nèi)降解或?qū)ξ傅拇碳ぃ岣咭恍┧幬锏寞熜?。常用的技術(shù)有,利用結(jié)腸高PH生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料,或利用結(jié)腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α-淀粉、果膠鈣等。
    1.2.3 定時(shí)釋放技術(shù):定時(shí)釋放可根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物,使藥物發(fā)揮最佳治療效果。定時(shí)釋放又稱為脈沖釋放,即根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量的藥物,針對(duì)某些疾病容易在特定時(shí)間發(fā)作的特點(diǎn),研究在服藥后可在特定時(shí)間釋藥的制劑,如通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物材料的溶蝕速度可在預(yù)定時(shí)間釋藥,釋藥的時(shí)間根據(jù)藥物時(shí)辰動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果確定。此外,有人研究了電控制PDDS,超聲波控制PDDS和微波輻射PDDS等。
    2 靶向給藥系統(tǒng) (Targeted delivery drugs system TDDS)
    2.1 概況
    由于藥物是在靶部位釋放,可以提高靶組織的藥理作用強(qiáng)度和降低全身的不良反應(yīng),載體的趨靶性和長(zhǎng)循環(huán)是藥物載體的研究向藥物一抗體共軛,載體-抗體介導(dǎo)、載體物理或化學(xué)修飾、納米粒等發(fā)展以達(dá)到更高級(jí)靶向目的。對(duì)多種靶向給藥系統(tǒng)的靶向機(jī)制、制備方法、特性、體內(nèi)分布和代謝規(guī)律等都有了較為清楚的認(rèn)識(shí)。但是TDDS研究成果在生產(chǎn)和臨床上的應(yīng)用還存在不少問題,如載藥量小的問題,穩(wěn)定性差的問題,臨床給藥的制劑學(xué)問題,體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型問題;TDDS的質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)問題,體內(nèi)生理作用問題等等,這些都是脂質(zhì)體、微球(囊)等膠體型靶向給藥系統(tǒng)需要研究解決的問題。
    2.2 靶向制劑技術(shù)
    靶向給藥系統(tǒng)有前體藥物合成和藥物載體(脂質(zhì)體、單克隆抗體、紅細(xì)胞等)途徑,發(fā)展趨勢(shì)是利用脂質(zhì)體、類脂質(zhì)、蛋白、可生物降解高分子聚合物作為載體將藥物包封或嵌入種種類型的膠體系統(tǒng)。在結(jié)腸靶向給藥的制備方面是包衣法。
    2.3 制劑的靶向性
    靶向性是脂質(zhì)體作為藥物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配體專一靶向性四個(gè)類型,近年有新類型的脂質(zhì)體-空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(S-liposome)又稱長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
    2.3.1 被動(dòng)靶向制劑: 被動(dòng)靶向制劑是將藥物固定在一定大小的顆粒載體上,通過(guò)局部毛細(xì)血管的阻留而實(shí)現(xiàn)定位釋放。如將抗癌藥固定在白蛋白、聚合物或磁性顆粒上可以達(dá)到在靶部位的定位釋放作用,增強(qiáng)治療效果。
    2.3.2 主動(dòng)靶向制劑: 利用抗原-抗體或受體等分子親和作用將藥物定向分布在靶組織或靶細(xì)胞內(nèi)。
    2.3.3 靶向作用的前體給藥:藥物通過(guò)與單克隆抗體交聯(lián),或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的藥物。
    2.4 腸道靶向制劑: 口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(OCDDS)是通過(guò)傳遞技術(shù)口服給藥后藥物在上消化道并不釋放而到達(dá)結(jié)腸定位釋放,在人體回盲部發(fā)揮局部或全身作用的一種獨(dú)特的作用形式。
    4.1 粘膜給藥的種類: 粘膜給藥有粘膜貼附劑、噴霧劑等,且有多種劑型從單層發(fā)展到多層,從緩釋給藥發(fā)展到貯庫(kù)給藥等。主要包括除胃腸道以外的口腔給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、眼部給藥和子宮陰道給藥等。用于口腔粘膜給藥的劑型有貼片、貼膜、舌下片、舌下噴霧劑、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜給藥的有滴鼻劑、噴霧劑、粉未制劑、微球制劑、凝膠制劑、脂質(zhì)體多肽,蛋白質(zhì)類藥物。用于直腸粘膜給藥的有凝膠栓、滲透泵栓、微囊雙層栓、中空栓等。用于眼部粘膜給藥的新劑型有親水凝膠劑、脂質(zhì)體、納米粒劑、植入劑等。用于陰道粘膜給藥的有環(huán)劑、膜劑、栓劑、片劑、藥膏、海綿劑等。
    4.2 吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用: 對(duì)于口腔、眼、直腸、陰道粘膜給藥系統(tǒng)存在的主要問題是制劑在這些腔道內(nèi)的存留時(shí)間一般較短,藥物吸收量有限。因此,研究和開發(fā)在這些腔道內(nèi)具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型滲透促進(jìn)劑是解決這些腔道內(nèi)粘膜給藥系統(tǒng)現(xiàn)存問題的關(guān)鍵。
    4.3 常用的粘膜給藥
    4.3.1 口腔粘膜給藥,可延長(zhǎng)制劑在胃腸道的停留時(shí)間,也可將藥物制劑定位于胃腸道的病變部位,發(fā)揮靶向釋藥局部治療作用。結(jié)腸部位疾病等要求能在結(jié)腸定位釋藥,對(duì)在胃腸道上段穩(wěn)定性差或吸收利用差而在結(jié)腸吸收利用較好的藥物,可應(yīng)用生物粘附作用實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥。
    4.3.2 鼻腔粘膜給藥: 藥物由鼻腔毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán),不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟,可避免肝首過(guò)作用,在胃腸液與胃腸壁膜中代謝的或首過(guò)作用的藥物尤為適用。
    鼻腔中粘液纖毛將藥物從鼻甲部向鼻咽部清除,這樣大大縮短了藥物與吸附的接觸時(shí)間,影響藥物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制劑發(fā)展較快,除了一些常規(guī)制劑,如滴鼻劑、噴霧劑、一些新型給系統(tǒng)也在鼻粘膜給藥中得到應(yīng)用,如微球緩釋、控釋制劑等。鼻粘附型的片劑、膜劑、凝膠劑研究也較多。
    鼻粘膜吸收促進(jìn)劑:大分子藥物鼻粘膜吸收比較困難,可通過(guò)一些吸收促進(jìn)劑來(lái)增加其對(duì)鼻粘膜的穿透作用,提高其生物利用度。良好的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑應(yīng)該對(duì)鼻粘膜刺激性小,促進(jìn)作用強(qiáng),對(duì)鼻纖毛功能影響小,無(wú)毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促進(jìn)劑有:膽鹽如牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽、脫氧?;悄懰猁}等以及?;嵌浜置顾徕c、聚氧乙烯-月桂醇醚等。
    4.3.3 眼粘膜給藥: 藥物通過(guò)眼部給藥而吸收進(jìn)入體循環(huán)的優(yōu)點(diǎn),簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、有些藥物通過(guò)眼粘膜吸收與注射給藥同樣有效,眼部給藥可以避免肝臟首過(guò)作用。眼部組織對(duì)免疫反應(yīng)不敏感。適用于蛋白質(zhì)類、肽類藥物。藥物通過(guò)眼部吸收仍存在許多問題,刺激性問題,藥物劑量損失,藥物在眼部的停留時(shí)間問題。眼部給藥量有限,且藥物停留時(shí)間短,容易流失,因而生物利用度低。為了提高眼角膜吸收的生物利用度,常需要使用吸收促進(jìn)劑。眼吸收促進(jìn)劑對(duì)刺激性方面要求較高。肽類藥物的眼粘膜給藥,給這類藥物的方便有效地進(jìn)入體內(nèi)帶來(lái)了新希望.眼部長(zhǎng)效制劑的發(fā)展將使更多的藥物能夠有效地從眼粘膜吸收。如眼用膜劑,以親水性高分子材料為基質(zhì)的凝膠劑等。這些劑型能有效地延長(zhǎng)藥物與眼部的接觸時(shí)間,并能有效地控制藥物的釋放速率。
    四種制劑技術(shù)和特點(diǎn)比較
    給藥系統(tǒng) 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)常用技術(shù) 備 注
    控緩釋給藥 服用方便,釋藥平穩(wěn),峰谷小,副作用小 定速:膜控釋,骨架控釋第二代制劑
    控緩:控制計(jì)量給藥速度并保持藥效
    緩釋:延緩藥物的過(guò)程而延長(zhǎng)藥效
    靶向給藥:將藥物輸送到機(jī)體的特定部位或器官
    透皮給藥:經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身治療作用的控釋膜劑
    粘膜給藥:通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞給藥
    控緩:零級(jí)定量釋藥
    緩釋:一級(jí)定比釋藥
    定位釋放,生物利用度高,毒副作用小,類型多 避免首過(guò)效應(yīng)和胃腸降解,生物利用度高,使用方便
    透皮給藥特點(diǎn):劑量小、生物利用度高,起效快
    離子交換樹脂,包衣技術(shù),滲透泵
    定位:結(jié)腸靶向給藥技術(shù)
    定時(shí):脈沖釋放
    靜脈乳劑技術(shù),脂質(zhì)體技術(shù),磁性微球,單克隆抗體,毫微囊技術(shù),藥物前體化
    膜滲透控釋,骨架控釋技術(shù),微小貯庫(kù)技術(shù),粘合劑分散型技術(shù),促滲技術(shù),吸收促進(jìn)劑
    化學(xué):藥物前體化
    物理:離子電滲,電穿孔,超聲促滲,激光導(dǎo)入口腔給藥,鼻腔給藥,直腸給藥發(fā)展日趨成熟
    第四代制劑研究開發(fā)階段
    5.5.5 新興制劑技術(shù)研究重點(diǎn)
    5 新型給藥系統(tǒng): 蛋白質(zhì)-多肽類藥物(如胰島素、促紅素等)是無(wú)法制成口服制劑(片劑、膠囊或口服液)。以鋅為基質(zhì)的胰島素頰含服片,分子量在45KD以內(nèi)的多肽藥物均適合開發(fā)成為頰含服片劑。
    5.1.3 可在胃腸道內(nèi)釋放的智能化制劑: 這種新型制劑能停留在胃(腸)的某些特定部位,然后緩緩的釋放出藥物。為了讓某些制酸藥或抗?jié)兯幙砷L(zhǎng)時(shí)間地作用于胃部,利用樹脂作為原料的微珠制劑。進(jìn)入胃內(nèi)后可較長(zhǎng)時(shí)間懸浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纖維素后,其內(nèi)部的碳酸氫鈉可慢慢釋放出來(lái)并中和掉過(guò)量的胃酸。采用藻酸代樹脂加成微珠,內(nèi)裝藥物,再經(jīng)凍干法干燥成為口服制劑。
    5.1.4 超微顆粒氣霧劑: 納米技術(shù)可加工成100nm左右的超微顆粒,再進(jìn)一步加工成方便攜帶和使用的氣霧劑,可大大提高多種藥物的生物利用度。
    5.2 腦給藥系統(tǒng)中的一些新方法: 血藥屏障(brain blood barrier.BBB)的存在,使很多藥物不能進(jìn)入腦部,限制了腦部疾病的治療。為此研究了許多腦給藥系統(tǒng)的技術(shù)。
    通過(guò)鼻腔向腦輸送藥物:雌二醇、多巴胺、孕酮、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等,通過(guò)鼻腔給藥直接進(jìn)入腦脊液。
    腦內(nèi)植入:將全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料與藥物制成小丸,圓片,微球植入腦內(nèi)。
    藥物與谷氨酸結(jié)合:一般透過(guò)血腦屏障的藥物要求是相對(duì)分子量小于400,為親脂性,對(duì)一些不能穿透的藥物可采用與L-谷氨酸結(jié)合,利用谷氨酸作為載體使之透過(guò)血腦屏障。
    5.3 免疫隔離釋藥系統(tǒng): 用膠囊包裹嚙齒動(dòng)物的胰島,植入人體內(nèi),由膠囊隔離人體免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和抗體分子進(jìn)入膠囊與動(dòng)物胰島產(chǎn)生免疫反應(yīng),而人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可通過(guò)膠囊為膠囊內(nèi)的胰島提供養(yǎng)分,由動(dòng)物胰島分泌出的胰島素起調(diào)節(jié)血糖作用。這一釋藥系統(tǒng)稱為免疫隔離釋藥系統(tǒng),也稱為生物雜交釋藥系統(tǒng)或膠囊包裹細(xì)胞釋藥系統(tǒng)。最近,又發(fā)展了“微囊包裹釋藥系統(tǒng)”。

    緩釋、控釋藥用高分子材料的研究和應(yīng)用

    1 概述
    在藥物制劑領(lǐng)域中,高分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史。人類從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中,廣泛地利用天然的動(dòng)植物來(lái)源的高分子材料,如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。上世紀(jì)30年代以后,合成的高分子材料大量涌現(xiàn),在藥物制劑的研究和生產(chǎn)中的應(yīng)用日益廣泛??梢哉f(shuō)任何一種劑型都需要利用高分子材料,而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。上世紀(jì)六十年代開始,大量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域,推動(dòng)了藥物緩控釋劑型的發(fā)展.這些高分子材料以不同方式組合到制劑中,起到控制藥物的釋放速率,釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。
    與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較,緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點(diǎn)是①能夠減少給藥次數(shù),改善患者的順應(yīng)性;②減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,降低毒副作用,提高療效;③增加藥物治療的穩(wěn)定性。另外克服緩控釋制劑還可以避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性,避免夜間給藥。由于這些優(yōu)點(diǎn),緩控釋制劑被稱為繼常規(guī)制劑后的第二代和第三代藥物制劑。是目前發(fā)展最快,產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。在緩控釋制劑中,高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過(guò)程中的不可分割的組成部分??梢哉f(shuō)緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展更新有關(guān),但起主要作用的是新輔料的開發(fā)與應(yīng)用。一種新輔料的應(yīng)用,可開發(fā)出一大批制劑產(chǎn)品,并促進(jìn)一大批制劑產(chǎn)品的質(zhì)量提高,取得十分顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。
    2 緩控釋制劑的分類: 緩控釋制劑作用機(jī)理有多種,制備工藝也千差萬(wàn)別,因此有多種不同的分類方法。粗略說(shuō)來(lái),有下列幾類:
    2.1 貯庫(kù)型(膜控制型):控釋制劑該類制劑是在藥庫(kù)外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型,根據(jù)需要,可以制備成多層型,圓筒型,球型或片型的不同形式,并有相應(yīng)的制備方法。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯-醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器,以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏。其中以各種包衣片劑和包衣小丸為常見。
    2.1.1 微孔膜控釋系統(tǒng)在藥物片芯或丸芯上包衣,包衣材料為水不溶性的膜材料(如EC、丙烯酸樹脂等)與水溶性致孔劑(如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮)的混合物。制劑進(jìn)入胃腸道后,包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸液溶解而形成微孔。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶解,被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放速度可以通過(guò)改變水溶性致孔劑的用量來(lái)調(diào)節(jié)。
    2.1.2 致密膜控釋系統(tǒng)這種膜不溶于水和胃腸液,但水能通過(guò)。胃腸液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng),藥物溶解,通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定,選用不同滲透性能的膜材料及其混合物,可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。常用膜材料有EC,丙烯酸樹脂RL、RS型、醋酸纖維素等。
    2.1.3 腸溶性膜控釋系統(tǒng)這種膜材料不溶于胃液,只溶于腸液,如腸溶性丙烯酸樹脂,羥丙甲纖維素酞酸酯等。為了達(dá)到緩控釋目的,這類膜材常常與其它成膜材料混合使用,如不溶性的EC,水溶性的HPMC等。在胃中藥物釋放很少或不釋放,進(jìn)入小腸后,腸溶材料溶解,形成膜孔,藥物可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸樹脂腸溶Ⅱ號(hào)、HPMC、EC等不同配比,制成的硫酸鋅包衣顆粒,其體外釋放時(shí)間可達(dá)24小時(shí)。
    2.2 骨架型(基質(zhì)型)控釋制劑該類制劑制備簡(jiǎn)單,不需控釋膜,將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中,藥物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴(kuò)散速度。如以PVA和PVP為骨架的硝酸甘油貼膏,以HPMC、Carbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以HPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。
    2.2.1 不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)采用無(wú)毒塑料如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料,加入藥物,再用丙酮等有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑制成軟材,制粒,壓片。這些材料口服后不被機(jī)體吸收,無(wú)變化地從糞便排出。應(yīng)用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥物。如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。
    2.2.2 親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)采用親水性高分子材料為片劑的主要輔料,如甲基纖維素、羥丙甲纖維素(K4M,K15M、K100M)、Carbopol,海藻酸鈉,甲殼素等,這些材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹,在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障,藥物可以通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)凝膠屏障而釋放,釋放速度因凝膠屏障的作用而被延緩。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。例如雙氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥,半衰期短,1天需服用3~4次,且對(duì)胃腸道刺激性較強(qiáng),可引起胃出血和胃潰瘍。有報(bào)道研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片,它以羥丙甲纖維素(HPMCK4M)為主要骨架材料,并輔以其它阻滯劑,以調(diào)節(jié)釋藥速度??晒┻x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、硬脂酸,腸溶性丙烯酸樹脂等。為達(dá)到適宜的釋藥速度,還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑,如乳糖、微晶纖維素、聚維酮(PVP)。上述輔料和藥物混合后,采用粉末直接壓片工藝壓制成片,人體生物等效性試驗(yàn)表明,該制劑口服后,半小時(shí)可達(dá)到有效治療濃度,12小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥,可維持較長(zhǎng)時(shí)間有效濃度,1天僅需服用1~2次。以上材料中若再加入一些蠟類和脂肪酸酯類,制成的片劑比重小于1,服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間,有利于藥物持久釋放。一些主要在胃內(nèi)吸收或主要在胃中發(fā)揮治療作用的藥物制劑(如抗幽門螺旋桿菌的抗生素),可考慮制成胃內(nèi)飄浮片。
    2.2.3 蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)這類骨架材料多采用脂肪和蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等??诜?,固體脂肪或蠟在體液中逐漸溶蝕,藥物從骨架中釋放。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或蠟類物質(zhì)材料中,冷卻后磨成顆粒裝入膠囊或壓制成片。
    2.3 微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫(kù)制劑和骨架制劑,大小在1mm以下,更普遍的僅0.1μm或數(shù)十微米.可選用水溶或水不溶性高分子材料,隨著高分子材料研究的進(jìn)展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制劑中的應(yīng)用也逐日增多。應(yīng)用較廣泛的高分子材料有明膠,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羥基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纖維素等。
    3新型緩控釋制劑 近年來(lái)新型高分子材料的研究和應(yīng)用使緩控釋制劑步入了定時(shí),定向,定位,速效、高效,長(zhǎng)效的精密化給藥的新途徑。出現(xiàn)了口服滲透泵控釋系統(tǒng)、脈沖釋放型釋藥系統(tǒng)、pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等新型緩控釋制劑。
    3. 以下簡(jiǎn)單介紹一下口服脈沖釋放釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。
    3.1 口服脈沖釋放釋藥系統(tǒng)一般說(shuō)來(lái),緩釋制劑以一級(jí)速度釋放藥物,控釋制劑以零級(jí)速度釋放藥物,能夠在較長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的血藥濃度,保證了藥物的長(zhǎng)效。但在治療期間某些藥物的緩釋制劑可造成療效降低和副作用增加,尤其是首過(guò)作用大的藥物如左旋多巴和丙氧芬緩釋制劑會(huì)造成降解量增大,繼而降低藥物的生物利用度。此外藥物與受體相互作用長(zhǎng)期刺激使之滅活,產(chǎn)生耐藥性,從而降低療效。如應(yīng)用硝酸甘油控釋貼膏長(zhǎng)時(shí)間維持一定血藥濃度,易產(chǎn)生耐藥性,不利于心絞痛的治療。隨著時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué),時(shí)間藥物治療學(xué)研究的深入,發(fā)現(xiàn)人的機(jī)體、組織、細(xì)胞對(duì)藥物敏感性具有周期節(jié)律差異。如皮質(zhì)激素類、抗哮喘、心血管、抗風(fēng)濕等藥物作用往往受晝夜波動(dòng)的影響。80%的哮喘在起床時(shí)發(fā)生,故希望藥物藥物在就寢時(shí)服用而在早晨起效。原發(fā)性高血壓在早晨起床前的血壓最高,午后逐漸下降,就寢時(shí)最低,因此抗高血壓藥物不需要維持24小時(shí)恒定血藥濃度。這種情況下,一種新型的時(shí)間控制型給藥系統(tǒng)-脈沖式藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。這種制劑能夠根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn),按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋放藥物,近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外研究者和許多制藥公司的普遍重視。理想的脈沖式給藥系統(tǒng)是多次脈沖控釋制劑,現(xiàn)階段口服脈沖釋放系統(tǒng)主要是兩次脈沖控釋制劑,其中第1劑量的藥物可由速釋制劑代替,目前研究較多的是第1劑量缺失型的脈沖給藥系統(tǒng),又稱為定時(shí)釋藥制劑或擇時(shí)釋藥制劑。照制備技術(shù)不同,脈沖式控釋系統(tǒng)可分為滲透泵脈沖釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖給藥系統(tǒng)和定時(shí)脈沖塞膠囊等。如一種"定時(shí)爆破"系統(tǒng),核心是蔗糖顆粒,核心外包裹上模型藥物雙氯芬酸鈉;再利用羥丙甲纖維素作粘結(jié)物將崩解物質(zhì)低取代羥丙基纖維素包于藥物層外;最外層用帶有致孔劑的不溶性包衣材料如乙基纖維素作控釋膜包衣。該系統(tǒng)不是投藥后立即釋藥,而是有一個(gè)明顯的時(shí)滯,大約間隔2小時(shí)開始釋藥,釋放后3~4小時(shí)釋藥完全。這種包衣微丸進(jìn)入胃腸道后,胃腸液能透過(guò)控釋膜進(jìn)入溶脹崩解層,此時(shí)親水性凝膠材料經(jīng)過(guò)水合、溶脹,產(chǎn)生一定溶脹壓,高分子材料從溶脹到溶解需要一定時(shí)間,當(dāng)溶脹壓和膨脹體積足夠大時(shí),包衣膜破裂,此時(shí)將爆破式釋放藥物,形成脈沖釋藥。如人體胃酸分泌在晚上10點(diǎn)左右有一高峰,法莫替丁脈沖控釋膠囊設(shè)計(jì)為服藥后10~14小時(shí)釋放第2劑量藥物,使藥物在體內(nèi)有兩個(gè)釋藥峰。在一天口服一次的情況下也能有效控制胃酸分泌。
    3.2 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)結(jié)腸釋藥系統(tǒng)是近年來(lái)研究較多的定位釋藥技術(shù)。結(jié)腸釋藥對(duì)于結(jié)腸疾病治療,增加藥物的全胃腸道吸收有很大意義。隨著生物技術(shù)發(fā)展,蛋白質(zhì)多肽類藥物品種逐漸增多,該類藥物易被胃腸道酶系統(tǒng)降解,但在結(jié)腸段,酶系較少,活性較低,是蛋白質(zhì)多肽藥物口服吸收較理想的部位。常用的結(jié)腸定位技術(shù)有利用胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間設(shè)計(jì)的時(shí)間控釋型、利用結(jié)腸部位pH高的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的pH控釋型、以及利用結(jié)腸特殊的酶系統(tǒng)或正常菌叢分解特異性高分子材料(如果膠鈣,α-淀粉)設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。

    更昔洛韋眼用凝膠的藥理毒理

    藥理作用更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物,可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是:更昔洛韋首先被CMV編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酯化成單磷酸鹽,再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi),三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍,提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽,能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認(rèn)為能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成:1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶;2)共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi),從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。臨床已證實(shí),更昔洛韋對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。毒理研究遺傳毒性更昔洛韋濃度分別為50~500μg/ml和250~2000μg/ml時(shí),體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中,更昔洛韋在150和500mg/kg(iv)(以AUC計(jì)算,相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2.8至10倍)時(shí),有致裂變作用,但在50mg/kg(以AUC計(jì)算,與人口服給藥暴露量相當(dāng))時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門氏菌試驗(yàn)表明,更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下,未見致突變作用。生殖毒性雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日(以AUC計(jì)算,約相當(dāng)于人口服給藥劑量為5 mg/kg平均暴露水平時(shí)的1.7倍),可引起交配行為減少,生育力減低,并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2~10 mg/kg時(shí),可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥,對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性,并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60 mg/kg/日和108mg/kg/日(以AUC計(jì)算,相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2倍)下,至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括:胚胎生長(zhǎng)遲緩,胚胎死亡,致畸和/或母體毒性。致畸作用包括:上顎裂,無(wú)眼畸形/小眼畸形,器官發(fā)育不全(腎和胰腺),腦積水和短頜。在小鼠可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日靜脈給予90 mg/kg,可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全,以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算,小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人口服給藥AUC的1.7倍。致癌性小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí),有致癌作用(以AUC計(jì)算,分別約相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍)。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí),顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢,子宮,乳腺,陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí),輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1 mg/kg/日(以AUC計(jì)算,相當(dāng)于人口服給藥暴露量的0.01倍)時(shí),未觀察到致癌作用。除了肝臟組織細(xì)胞肉瘤,更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性,雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應(yīng)的組織部位,但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體有潛在的致癌作用。

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