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腫瘤聚糖新藥研發(fā)瞄準(zhǔn)聚糖形成

醫(yī)案日記 2023-06-20 03:48:26

美國加州大學(xué)伯克利分?div id="m50uktp" class="box-center"> ;瘜W(xué)系與勞倫斯·伯克利國家實(shí)驗(yàn)室材料科學(xué)部Da-nielleH.Dube與分子和細(xì)胞生物學(xué)系的Carolyn R.Bertozzi等人日前發(fā)表論文

,闡述了抗腫瘤聚糖類新藥的研發(fā)策略

化學(xué)標(biāo)記聚糖可成為新藥開發(fā)靶標(biāo)

該論文指出,根據(jù)最新的研究成果

,抗腫瘤聚糖類新藥的研發(fā)可以通過無創(chuàng)性測(cè)定或顯蹤來進(jìn)行化學(xué)標(biāo)記體內(nèi)聚糖,從而將其作為新藥發(fā)揮作用的靶標(biāo)

科研人員在研究中發(fā)現(xiàn)

,采用探針能夠標(biāo)記機(jī)體的細(xì)胞表面聚糖。在代謝性低聚糖工程的研究中
,已經(jīng)可做到攜帶生物直角功能基團(tuán)的人工糖經(jīng)代謝引入到細(xì)胞的聚糖中。這種技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)適用于攜帶疊氮基團(tuán)的細(xì)胞表面聚糖的顯示
。在該系列研究中所涉及到的疊氮化物對(duì)生物系統(tǒng)不是內(nèi)生的
,對(duì)生物成分沒有活性,但是能與另外的生物直角功能基團(tuán)磷化氫以選擇性的方式起反應(yīng)

在實(shí)驗(yàn)中,研究人員發(fā)現(xiàn)含有疊氮化物的唾液酸殘基(SiaNAz)可以經(jīng)代謝作用結(jié)合到實(shí)驗(yàn)小白鼠的膜復(fù)合糖中

,這些實(shí)驗(yàn)鼠接受了疊氮糖前體N-乙酰甘露糖胺酸(ManNAz)的治療
。因?yàn)橐阎┘?xì)胞過度表達(dá)唾液酸
,并且比正常細(xì)胞有更高的代謝活性
,這些細(xì)胞有很高數(shù)量的SiaNAz結(jié)合其細(xì)胞表面的聚糖。疊氮化物改變的癌細(xì)胞與磷化氫復(fù)合成像探針之間發(fā)生的反應(yīng)
,可用于無創(chuàng)的診斷技術(shù)(如磁共振成像)區(qū)別癌組織與周圍的健康組織。

研究還發(fā)現(xiàn)

,疊氮化物可以作為體內(nèi)聚糖表達(dá)的報(bào)告劑
。推而廣之
,如果生物合成酶能耐受疊氮底物的話,任何糖在代謝上都可采用疊氮化物標(biāo)記

糖基化抑制劑成為研發(fā)熱點(diǎn)

這兩位研究人員在其論文中指出,在腫瘤聚糖新藥研發(fā)中

,一個(gè)重要前提是
,基于防止癌癥聚糖形成或者阻礙其下游相互作用的藥物開發(fā)策略可能只有在這些聚糖的功能與病變有關(guān)時(shí)才有效

但目前學(xué)術(shù)界的研究顯示,盡管不斷增加的臨床證據(jù)提示糖基化改變與預(yù)后差之間相關(guān)

,但是特殊的聚糖在既定腫瘤生物學(xué)中的作用還有待進(jìn)一步研究
。其中的原因很復(fù)雜,復(fù)雜性包括糖基化的微觀不均一性以及除了與惡變有關(guān)外
,影響糖基化還有很多因素。在許多情形中
,糖類與惡性功能之間的因果關(guān)系目前并不十分清楚
。目前學(xué)術(shù)界提出的假設(shè)有通過聚糖外殼的免疫耐受使腫瘤細(xì)胞受到保護(hù),以及通過聚糖介導(dǎo)的黏附到遠(yuǎn)處促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等
。但是,在一些情形中
,這種因果關(guān)系是清楚的——某些聚糖結(jié)構(gòu)(例如1
,6GlcNA分支與sLe)與致癌信號(hào)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移有關(guān)

日前所進(jìn)行的一些研究評(píng)價(jià)了影響腫瘤相關(guān)聚糖的一些確定性因素

。在每一個(gè)研究中,研究人員選擇糖基化方式不同的細(xì)胞
,并對(duì)其生理行為進(jìn)行了比較
。在研究中采用糖基化抑制劑或者糖苷酶來處理細(xì)胞
,或者用其它方法改變細(xì)胞的糖基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)
,目的是使細(xì)胞聚糖在結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化。

綜合目前的研究成果

,發(fā)現(xiàn)主要有三個(gè)因素使細(xì)胞聚糖在結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化。

第一個(gè)因素是唾液酸影響腫瘤轉(zhuǎn)移的程度

。在研究中是利用外源凝結(jié)素選擇細(xì)胞
,來改變細(xì)胞表面的聚糖結(jié)構(gòu)
。所用的外源凝結(jié)素是麥芽凝集素(WGA),它是一種細(xì)胞毒性的植物凝結(jié)素
,能結(jié)合到唾液酸或GlcNAc殘基,用于選擇耐WGA的B16黑素瘤細(xì)胞
。相對(duì)于父母系的B16細(xì)胞株
,這些耐WGA的細(xì)胞顯示細(xì)胞表面的唾液酸化和轉(zhuǎn)移活性降低。該結(jié)果提示了唾液酸在促進(jìn)轉(zhuǎn)移中的作用
。在美國學(xué)者Tokuyama和合作者進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中唾液酸的作用得到進(jìn)一步支持。他們采用唾液酸酶(一種能將唾液酸殘基從聚糖中移出的酶)穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染B16黑素瘤細(xì)胞
,結(jié)果清楚的顯示了唾液酸殘基在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用
。在實(shí)驗(yàn)鼠模型中,與父母系的細(xì)胞株相比
,這些轉(zhuǎn)染的細(xì)胞顯示出肺克隆明顯降低。

第二個(gè)因素是經(jīng)過N-鏈聚糖轉(zhuǎn)換后細(xì)胞的1,6GlcNAc分支增加

。N-鏈聚糖的1,6GlcNAc分支在癌癥中的作用在以前曾進(jìn)行了廣泛的研究
。美國學(xué)者Demetriou等人通過采用GlcNAc-TV轉(zhuǎn)染肺上皮細(xì)胞株(Mv1Lu)顯示了分支1,6GlcNAc殘基在細(xì)胞惡變中的作用——這種糖基化轉(zhuǎn)移酶能結(jié)合在N-鏈聚糖殘基上。

GlcNAc-TV轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在小白鼠中形成了實(shí)體瘤

,而未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞則沒有
。此外
,轉(zhuǎn)染的細(xì)胞顯示在培養(yǎng)中生長(zhǎng)的接觸抑制喪失和運(yùn)動(dòng)性增加
。這些數(shù)據(jù)提供了有力的證據(jù),表明這種酶的上調(diào)可誘導(dǎo)惡變
。與這一假設(shè)一致
,小白鼠中GlcNAc-TV的分裂能減少惡變
。與之有關(guān)的系列研究表明
,1,6-GlcNAc分支促進(jìn)了腫瘤形成。

第三個(gè)因素是sLex-選擇素相互作用可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

。腫瘤轉(zhuǎn)移是通過腫瘤細(xì)胞與血液中的血小板或遠(yuǎn)處的內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附推進(jìn)的
。發(fā)動(dòng)這種黏附的受體-配基結(jié)合相互作用的一個(gè)例子就涉及選擇素
。這些選擇素結(jié)合到腫瘤上就能表達(dá)sLex
,據(jù)研究人員認(rèn)為這個(gè)機(jī)制與腫瘤細(xì)胞移動(dòng)到遠(yuǎn)處細(xì)胞有關(guān)。

用理論來指導(dǎo)實(shí)踐

。如果糖基化異常與惡變之間有功能關(guān)聯(lián)
,那么阻斷癌癥相關(guān)聚糖的形成或其下游的相互作用的治療對(duì)阻礙腫瘤進(jìn)展應(yīng)該有效?div id="d48novz" class="flower left">
;谶@個(gè)想法
,用于治療癌癥的許多糖基化抑制劑和受體抑制劑目前正在制藥公司開發(fā)計(jì)劃中,例如GlycoDesign公司的GD39
,牛津Glycoscience公司的OG719和GlycoGenesys公司的GCS-100等。

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