，uMUC1特異成像靶向的是糖基化低下蛋白
，而不是直接靶向聚糖
。
該論文還提出
，糖基化變化的直接成像可以通過接近細胞的基本代謝過程來達到
。單糖底物可以采用非創(chuàng)傷的報告儀（例如放射性核18F或125I）來標記
，然后通過放射性核素成像來觀察這些底物的代謝狀態(tài)。目前用于癌癥早期診斷的非創(chuàng)傷性正電子放射X線斷層成像技術(shù)的操作理論基礎是
，相對于健康組織
，腫瘤組織中的單糖2-熒光-2脫氧葡萄糖（FDG）的積聚增加
。FDG是一種人工的含18F葡萄糖類似物
，由于其醣酵解率增強而集中于惡性腫瘤中
。同樣
，14C放射性同位素標記的單糖代謝過程已經(jīng)用于監(jiān)測動物腫瘤模型，但該法有創(chuàng)傷性
。
糖類抗癌疫苗進入臨床研究
該論文指出，因為癌細胞聚糖與健康細胞中的聚糖不同
，所以有可能根據(jù)已經(jīng)改變的糖基化，使免疫系統(tǒng)靶向癌細胞
。雖然非典型的聚糖可以使癌細胞成為溫和的抗原（即能產(chǎn)生特異的抗體）
，但是很少是免疫原性的（即抗體不能恢復免疫受動功能來殺死癌細胞）
。許多腫瘤相關(guān)性聚糖具有胚胎源性或在正常組織中處于低水平
，但在腫瘤組織中高水平表達
。因此
，聚糖可以被人體免疫系統(tǒng)“自我”感知
，在這種情形下
，B細胞對這些結(jié)構(gòu)表達高度親和力的抗體在發(fā)育期間可被清除。所以
，許多研制抗癌疫苗的研究都集中于阻斷對腫瘤相關(guān)性聚糖的免疫自體耐受性。
日前
，Danishefsky、Livingston與合作者已經(jīng)研制出一批糖類抗癌疫苗
，它們是通過將多種合成的腫瘤相關(guān)聚糖拷貝連接到免疫原載體蛋白匙孔血藍蛋白（KLH）上而形成的
。這種異種蛋白提供了輔助型T細胞與完全型免疫應答所需要的肽抗原
。當把其注射入實驗小白鼠和/或人體時
，許多糖體組合物疫苗都產(chǎn)生了拮抗聚糖的抗體和細胞介導的免疫應答。
基于糖基化表達不足MUC1（uMUC1）的疫苗目前正在進行臨床評價
，初步結(jié)果令人鼓舞
。
疫苗研究聚集六大熱點
該論文介紹說
，糖類抗癌疫苗研究目前綜合起來有六大熱點
。
第一大熱點是
，一些聚糖疫苗研究目前正在處于臨床評分階段
，并且很有通過希望。在一項III期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗中
，sTn-KLH結(jié)合Theratope(Biomira)未能滿足患者病情惡化前維持足夠長時間與提高總生存率的終點要求。但是
，采用Theratope結(jié)合激素治療的患者生存率與病情惡化后維持時間的改善期為8.3個月，而單用激素治療的患者只有5.8個月
。這種不太明顯的臨床療效可能是由于Theratope引起B(yǎng)細胞介導的免疫應答
，但是似乎不引起T細胞介導的免疫應答
。
第二大熱點是，成功的腫瘤免疫治療可能需要對抗體加入細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）
。目前已有一些研究策略來補充輔助性T細胞，它們包括以多價方式顯示疫苗聚糖來模擬癌細胞表面
，化學修飾癌聚糖使它們更加“異質(zhì)”
，并且通過開發(fā)豐富的人體“自然抗體”來積極補充輔助性T細胞
。
第三大熱點是
，發(fā)現(xiàn)各種類型的惡變組織均呈現(xiàn)一系列明顯的聚糖表達改變。能靶向幾種癌癥相關(guān)聚糖的疫苗原則上能比靶向單一癌癥聚糖的疫苗產(chǎn)生更強和更特異的免疫應答
。在反映癌細胞表面聚糖異類性質(zhì)的研究中，Danishefsky與合作者制備的多價抗原疫苗含有幾種不同的聚糖結(jié)構(gòu)
。例如，一種包含GloboH
、Ley和Tn的三價抗原疫苗在動物模型中已顯示能激發(fā)拮抗每一種低聚糖抗原的免疫應答
。在這一臨床前期研究中，產(chǎn)生了拮抗每一種聚糖抗原的抗體
，恢復輔助性T細胞（與免疫球蛋白G同型）
。該研究結(jié)果提示
，多價抗原途徑可能成功地恢復拮抗腫瘤患者的體液與T細胞介導的免疫應答
。
第四大熱點是，目前研究發(fā)現(xiàn)單糖結(jié)構(gòu)的化學修飾可以增加聚糖疫苗的免疫原性
。用非自然的N-?div id="d48novz" class="flower left">
；ф?例如N-propanoyl
，N-丁酰
，N-苯乙酰和N-levul-inoyl)化學修飾改變唾液酸殘基已經(jīng)組合到KLH共價鍵中，免疫原性比相應的自然唾液酸疫苗更強
。N-propanoyl，N-丁酰和N-苯乙酰唾液酸衍生物共價到KLH中在實驗小白鼠體中產(chǎn)生了強烈的免疫應答
。這些衍生物能引起IgG抗體的產(chǎn)生，進而活化輔助型T細胞
。與此相比
，自然N-乙酰唾液酸-KLH共價物在本質(zhì)上是非免疫原性的
。最近
，Livingston與合作者進行了一項初步的臨床試驗，小細胞肺癌患者采用聚唾液酸（PSA）-KLH或N-propionylatedPSA-KLH(PrPSA-KLH)共價物進行疫苗接種
，發(fā)現(xiàn)改變的PrPSA-KLH共價物引起了與PSA交叉的特異抗體，而自然PSA共價物則不會
。
第五大熱點是，化學修飾的唾液酸共價物在動物模型的被動免疫研究取得成功
。Jennings和合作者表示
，當實驗小白鼠采用N-propanoylmannosamine治療時
，給予單克隆抗體能提高合成的PrPSA-KLH共價物防止白血病細胞轉(zhuǎn)移
，N-propan-oylmannosamine是N-propionylatedPSA的一種生物合成的前體
。新近
，同一研究組對惡性黑素瘤應用這一被動免疫策略來表達含有唾液酸的糖脂GD3
。
第六大熱點是
，現(xiàn)在T細胞介導的針對癌癥聚糖的免疫反應
，可以采用人體自然的“抗Gal”抗體作為內(nèi)生輔助物
。雖然人體免疫系統(tǒng)通常不能發(fā)現(xiàn)癌癥聚糖
，但是經(jīng)過對聚糖進行處理就會使癌細胞表達另外一種可被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的抗原決定簇。Galili和合作者日前已經(jīng)研究出一種疫苗策略來吸取“抗Gal”抗體的優(yōu)勢
。這種“抗Gal”抗體能與Gal抗原決定簇（Gal1,3Gal1,4GlcNAcR）起特定的反應，這在人體組織是完全缺乏的
。這種抗體被認為起源于廣泛暴露于表達相似聚糖的細菌。采用重組-1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶(1,3GT)
，或者用含有編碼1,3GT基因的腺病毒感染腫瘤細胞
，就可以在人體腫瘤細胞經(jīng)酶合成-Gal抗原決定簇
。然后可利用這些Gal抗原決定簇表達的腫瘤細胞或者膜作為疫苗來引發(fā)拮抗腫瘤相關(guān)抗原的免疫應答
。
分子生物學論文
字數(shù)可能有點超,你自己截取吧~~
分子生物學(molecular biology)
在分子水平上研究生命現(xiàn)象的科學
。研究生物大分子(核酸
、蛋白質(zhì))的結(jié) 構(gòu)、功能和生物合成等方面來闡明各種生命現(xiàn)象的本質(zhì)
。研究內(nèi)容包括各種生命過程如光合作用、發(fā)育的分子機制
、神經(jīng)活動的機理、癌的發(fā)生等
。
從分子水平研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能從而闡明生命現(xiàn)象本質(zhì)的科學。自20世紀50年代以來
，分子生物學是生物學的前沿與生長點，其主要研究領(lǐng)域包括蛋白質(zhì)體系
、蛋白質(zhì)-核酸體系 (中心是分子遺傳學)和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)體系（即生物膜）
。
生物大分子
，特別是蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)功能的研究
，是分子生物學的基礎。現(xiàn)代化學和物理學理論
、技術(shù)和方法的應用推動了生物大分子結(jié)構(gòu)功能的研究
，從而出現(xiàn)了近30年來分子生物學的蓬勃發(fā)展。分子生物學和生物化學及生物物理學關(guān)系十分密切
，它們之間的主要區(qū)別在于：①生物化學和生物物理學是用化學的和物理學的方法研究在分子水平
，細胞水平，整體水平乃至群體水平等不同層次上的生物學問題
。而分子生物學則著重在分子（包括多分子體系）水平上研究生命活動的普遍規(guī)律；②在分子水平上
，分子生物學著重研究的是大分子，主要是蛋白質(zhì)
，核酸
，脂質(zhì)體系以及部分多糖及其復合體系
。而一些小分子物質(zhì)在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化則屬生物化學的范圍
；③分子生物學研究的主要目的是在分子水平上闡明整個生物界所共同具有的基本特征，即生命現(xiàn)象的本質(zhì)
；而研究某一特定生物體或某一種生物體內(nèi)的某一特定器官的物理、化學現(xiàn)象或變化
，則屬于生物物理學或生物化學的范疇。
發(fā)展簡史 結(jié)構(gòu)分析和遺傳物質(zhì)的研究在分子生物學的發(fā)展中作出了重要的貢獻
。結(jié)構(gòu)分析的中心內(nèi)容是通過闡明生物分子的三維結(jié)構(gòu)來解釋細胞的生理功能
。1912年英國 W.H.布喇格和W.L.布喇格建立了X射線晶體學，成功地測定了一些相當復雜的分子以及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)
。以后布喇格的學生W.T.阿斯特伯里和J.D.貝爾納又分別對毛發(fā)
、肌肉等纖維蛋白以及胃蛋白酶、煙草花葉病毒等進行了初步的結(jié)構(gòu)分析
。他們的工作為后來生物大分子結(jié)晶學的形成和發(fā)展奠定了基礎
。50年代是分子生物學作為一門獨立的分支學科脫穎而出并迅速發(fā)展的年代。首先是在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析方面
，1951年L.C.波林等提出了 α-螺旋結(jié)構(gòu)
，描述了蛋白質(zhì)分子中肽鏈的一種構(gòu)象。1955年F.桑格完成了胰島素的氨基酸序列的測定。接著 J.C.肯德魯和M.F.佩魯茨在X射線分析中應用重原子同晶置換技術(shù)和計算機技術(shù)分別于1957和1959年闡明了鯨肌紅蛋白和馬血紅蛋白的立體結(jié)構(gòu)
。1965年中國科學家合成了有生物活性的胰島素
，首先實現(xiàn)了蛋白質(zhì)的人工合成。
另一方面
，M.德爾布呂克小組從1938年起選擇噬菌體為對象開始探索基因之謎
。噬菌體感染寄主后半小時內(nèi)就復制出幾百個同樣的子代噬菌體顆粒，因此是研究生物體自我復制的理想材料
。1940年G.W.比德爾和E.L.塔特姆提出了“一個基因
，一個酶”的假設，即基因的功能在于決定酶的結(jié)構(gòu)
，且一個基因僅決定一個酶的結(jié)構(gòu)
。但在當時基因的本質(zhì)并不清楚。1944年O.T.埃弗里等研究細菌中的轉(zhuǎn)化現(xiàn)象
，證明了DNA是遺傳物質(zhì)。1953年J.D.沃森和F.H.C.克里克提出了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)
，開創(chuàng)了分子生物學的新紀元
。在此基礎上提出的中心法則，描述了遺傳信息從基因到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的流動
。遺傳密碼的闡明則揭示了生物體內(nèi)遺傳信息的貯存方式。1961年F.雅各布和J.莫諾提出了操縱子的概念
，解釋了原核基因表達的調(diào)控。到20世紀60年代中期
，關(guān)于DNA自我復制和轉(zhuǎn)錄生成RNA的一般性質(zhì)已基本清楚
，基因的奧秘也隨之而開始解開了。
僅僅30年左右的時間
，分子生物學經(jīng)歷了從大膽的科學假說，到經(jīng)過大量的實驗研究
，從而建立了本學科的理論基礎。進入70年代
，由于重組DNA研究的突破，基因工程已經(jīng)在實際應用中開花結(jié)果
，根據(jù)人的意愿改造蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)工程也已經(jīng)成為現(xiàn)實。
基本內(nèi)容 蛋白質(zhì)體系 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單位是α-氨基酸
。常見的氨基酸共20種
。它們以不同的順序排列可以為生命世界提供天文數(shù)字的各種各樣的蛋白質(zhì)
。
蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的組織形式可分為 4個主要的層次
。一級結(jié)構(gòu)
，也叫化學結(jié)構(gòu)，是分子中氨基酸的排列順序
。首尾相連的氨基酸通過氨基與羧基的縮合形成鏈狀結(jié)構(gòu)，稱為肽鏈
。肽鏈主鏈原子的局部空間排列為二級結(jié)構(gòu)
。二級結(jié)構(gòu)在空間的各種盤繞和卷曲為三級結(jié)構(gòu)
。有些蛋白質(zhì)分子是由相同的或不同的亞單位組裝成的
，亞單位間的相互關(guān)系叫四級結(jié)構(gòu)。
蛋白質(zhì)的特殊性質(zhì)和生理功能與其分子的特定結(jié)構(gòu)有著密切的關(guān)系
，這是形形色色的蛋白質(zhì)所以能表現(xiàn)出豐富多彩的生命活動的分子基礎。研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系是分子生物學研究的一個重要內(nèi)容
。
隨著結(jié)構(gòu)分析技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已有幾千個蛋白質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)和幾百個蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)得到了闡明
。70年代末以來
，采用測定互補DNA順序反推蛋白質(zhì)化學結(jié)構(gòu)的方法，不僅提高了分析效率
，而且使一些氨基酸序列分析條件不易得到滿足的蛋白質(zhì)化學結(jié)構(gòu)分析得以實現(xiàn)。
發(fā)現(xiàn)和鑒定具有新功能的蛋白質(zhì)
，仍是蛋白質(zhì)研究的內(nèi)容。例如與基因調(diào)控和高級神經(jīng)活動有關(guān)的蛋白質(zhì)的研究現(xiàn)在很受重視
。
蛋白質(zhì)－核酸體系 生物體的遺傳特征主要由核酸決定
。絕大多數(shù)生物的基因都由 DNA構(gòu)成。簡單的病毒
，如λ噬菌體的基因組是由 46000個核苷酸按一定順序組成的一條雙股DNA（由于是雙股DNA，通常以堿基對計算其長度）
。細菌
，如大腸桿菌的基因組，含4×106堿基對
。人體細胞染色體上所含DNA為3×109堿基對
。
遺傳信息要在子代的生命活動中表現(xiàn)出來
，需要通過復制
、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯。復制是以親代 DNA為模板合成子代 DNA分子
。轉(zhuǎn)錄是根據(jù)DNA的核苷酸序列決定一類RNA分子中的核苷酸序列
；后者又進一步?jīng)Q定蛋白質(zhì)分子中氨基酸的序列，就是轉(zhuǎn)譯
。因為這一類RNA起著信息傳遞作用，故稱信使核糖核酸(mRNA)
。由于構(gòu)成RNA的核苷酸是4種
，而蛋白質(zhì)中卻有20種氨基酸
，它們的對應關(guān)系是由mRNA分子中以一定順序相連的 3個核苷酸來決定一種氨基酸
，這就是三聯(lián)體遺傳密碼。
基因在表達其性狀的過程中貫串著核酸與核酸
、核酸與蛋白質(zhì)的相互作用。DNA復制時
，雙股螺旋在解旋酶的作用下被拆開
，然后DNA聚合酶以親代DNA鏈為模板
，復制出子代 DNA鏈
。轉(zhuǎn)錄是在 RNA聚合酶的催化下完成的。轉(zhuǎn)譯的場所核糖核蛋白體是核酸和蛋白質(zhì)的復合體
，根據(jù)mRNA的編碼，在酶的催化下
，把氨基酸連接成完整的肽鏈
。基因表達的調(diào)節(jié)控制也是通過生物大分子的相互作用而實現(xiàn)的
。如大腸桿菌乳糖操縱子上的操縱基因通過與阻遏蛋白的相互作用控制基因的開關(guān)
。真核細胞染色質(zhì)所含的非組蛋白在轉(zhuǎn)錄的調(diào)控中具有特殊作用。正常情況下
，真核細胞中僅2～15％基因被表達
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