。
人體中有萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，每一秒都有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的化合物被合成
，數(shù)千個(gè)相關(guān)生物化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。所有這些都依賴于每個(gè)細(xì)胞中的DNA精確地指導(dǎo)合成人體必需的建筑材料——蛋白質(zhì)
。在這些過(guò)程中
，任何地方的一個(gè)小失誤都會(huì)導(dǎo)致病態(tài)或者死亡。因此
，引起疾病的基因可能是藥品開(kāi)發(fā)潛在的靶目標(biāo)。即使在估計(jì)的3萬(wàn)-10萬(wàn)的所有人類基因中
，只有5%-10%能夠產(chǎn)生可行的藥品研發(fā)靶位點(diǎn)
，它仍然為制藥業(yè)的藥品研制開(kāi)辟一個(gè)富饒的礦脈
。畢竟
，在過(guò)去的一百年中，藥品研究的艱苦努力僅僅局限于500個(gè)左右靶目標(biāo)的醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)
。
生命密碼的破譯促使誕生了新一類的生物技術(shù)公司，我們稱它們?yōu)椤皩⒒蚝头肿由飳W(xué)領(lǐng)域先進(jìn)技術(shù)作為研究工具”的公司
。1993年
，曾供職于禮來(lái)、基因泰克和一家風(fēng)投公司的Levin以850萬(wàn)美元的風(fēng)險(xiǎn)投資基金創(chuàng)立了作為基因組計(jì)劃產(chǎn)業(yè)化的標(biāo)志性企業(yè)——千年制藥公司(Millennium Pharmaceuticals)
。
千年制藥建立起了一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，研究發(fā)現(xiàn)基因在疾病中的重要角色
，主要盈利來(lái)源是技術(shù)轉(zhuǎn)讓以及與大型傳統(tǒng)制藥企業(yè)的合作研發(fā)
。1997年，千年收購(gòu)了一家生物技術(shù)公司ChemGenics
，這提升了它尋找具有下游開(kāi)發(fā)潛力藥品靶位點(diǎn)的能力
。
千年對(duì)上中下游的掌控能力使之成功地吸引了大合作伙伴，建立了合作聯(lián)盟
。例如1997年，拜爾和千年簽署了一項(xiàng)協(xié)議
，規(guī)定千年將負(fù)責(zé)為拜爾發(fā)現(xiàn)225種新的藥品靶位點(diǎn)
，而過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)中
，全球總共也只發(fā)現(xiàn)了500個(gè)藥品靶位點(diǎn)
。與拜爾的交易成為制藥業(yè)和生物技術(shù)公司有史以來(lái)最大的聯(lián)盟之一。
三
、后基因組時(shí)代——從生命本質(zhì)尋找藥物
隨著人類基因組計(jì)劃完成，生命科學(xué)研究進(jìn)入了后基因組時(shí)代
，主要研究對(duì)象是功能基因組學(xué)
，包括結(jié)構(gòu)基因組研究和蛋白質(zhì)組研究等。蛋白質(zhì)是生理功能的執(zhí)行者
，是生命現(xiàn)象的直接體現(xiàn)者
，對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究將直接闡明生命在生理或病理?xiàng)l件下的變化機(jī)制
。在應(yīng)用研究方面，蛋白質(zhì)組學(xué)將成為尋找疾病分子標(biāo)記和藥物靶標(biāo)最有效的方法之一
。
目前的技術(shù)發(fā)展最具應(yīng)用潛力的是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能模擬技術(shù)。簡(jiǎn)單的講
，人們可以利用這一技術(shù)設(shè)計(jì)完成所需要功能的蛋白質(zhì)分子
。但是因?yàn)楝F(xiàn)有模擬方法涉及的計(jì)算機(jī)算法較為繁瑣和初級(jí)
，在大分子模擬的效率和準(zhǔn)確性上都存在較大不足
，導(dǎo)致應(yīng)用面受到限制。但是小分子結(jié)構(gòu)功能模擬在應(yīng)用層面則初現(xiàn)端倪
。比較有代表性的就是分子設(shè)計(jì)在治療型單抗和治療型疫苗藥物中的應(yīng)用。
從原理上來(lái)說(shuō)
，治療型單抗更適合內(nèi)源性疾病
。內(nèi)源性疾病指的是不由外源病原體引起的
，因?yàn)闄C(jī)體基因的突變
、異常表達(dá)或基因本身遺傳易感導(dǎo)致正常生理功能無(wú)法實(shí)現(xiàn)而產(chǎn)生的疾病
。比如說(shuō)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎就是一種自身免疫性疾病。針對(duì)這樣的疾病
，因?yàn)楫惓；蚝蜋C(jī)體正?div id="jfovm50" class="index-wrap">；蛳嗨菩院芨?div id="jfovm50" class="index-wrap">，理論上講只能使用具有高度專一性的單克隆抗體分子才能將它們區(qū)分，并隨后引發(fā)不同的免疫反應(yīng)將異常分子清除
。
而治療型疫苗更加適合治療外源性的病原性疾病。致病因子一般都是外源性的病原微生物
。這些病原分子能夠通過(guò)一定的機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除
，并對(duì)正常的機(jī)體分子產(chǎn)生影響，破壞機(jī)體正常的生理平衡
。治療型疫苗的設(shè)計(jì)主要依靠模擬病原分子，并通過(guò)模擬計(jì)算病原分子與免疫系統(tǒng)受體分子的相互作用
，對(duì)疫苗進(jìn)行相關(guān)位點(diǎn)的改進(jìn)
，以打破病原分子逃避免疫系統(tǒng)的機(jī)制，產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)而清除病原
。由于疫苗分子與病原分子在結(jié)構(gòu)上有較高的相似性，因此疫苗分子對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性應(yīng)該與病原分子相當(dāng)
，采用這種治療方案不會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)生額外的毒性而受到限制使用
。
1
、治療型單克隆抗體
雜交瘤技術(shù)的突破使得科學(xué)家可以建立免疫細(xì)胞與永生化腫瘤細(xì)胞的雜交瘤細(xì)胞
，制備特異的選擇性抗體分子，即單克隆抗體(MAb)
。單克隆抗體藥物研究被視為后基因組時(shí)代基因蛋白功能研究與藥物發(fā)現(xiàn)的命脈，已成為國(guó)際生物技術(shù)領(lǐng)域開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)
，是目前全球生物技術(shù)界最為注目的一個(gè)領(lǐng)域
。
由于具有高度特異性，單抗即可被當(dāng)作一種治療藥物
，也可被用作傳遞藥物的載體
。單抗的臨床轉(zhuǎn)化率和批準(zhǔn)成功率較高，例如治療癌癥的單抗藥物批準(zhǔn)成功率接近30%
。因?yàn)樯a(chǎn)條件的復(fù)雜性
，單抗藥物即使在專利保護(hù)到期后也不易被仿制
，不易受通用名藥品價(jià)格的威脅
。更為重要的是，已上市的抗體藥物具有很高的市場(chǎng)回報(bào)率
。隨著治療性單抗市場(chǎng)高速發(fā)展，歐美市場(chǎng)上市的20個(gè)單抗藥物中就有6個(gè)銷售額過(guò)10億美元的“重磅炸彈”藥物
。
Genentech在這個(gè)領(lǐng)域獲得了極大的成功
。1995年，Genentech收購(gòu)了IDEC公司研制的名為Rituxan的新藥
，這是第一種成功瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞蛋白質(zhì)的單克隆抗體藥物，用于早期淋巴瘤的治療
，1997年獲得FDA的批準(zhǔn)?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">，F(xiàn)在Rituxan已成為美國(guó)最暢銷的藥品之一。
隨后
，Genentech又相繼開(kāi)發(fā)了幾種治療性單抗并獲得FDA批準(zhǔn)上市，這些產(chǎn)品上市以來(lái)銷售額快速增長(zhǎng)
：為新藥研發(fā)搭臺(tái)唱戲.png)
