四種緩控釋技術(shù)——實(shí)現(xiàn)制劑時(shí)代老藥新用

近年來高分子材料的發(fā)展促進(jìn)了緩控釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)，這種新的藥物釋放技術(shù)正在成為整個(gè)新藥研發(fā)領(lǐng)域的“熱點(diǎn)”與“亮點(diǎn)”。經(jīng)過科技人員的不懈努力，口服緩控釋制劑到目前已開發(fā)出十幾種不同類型的緩釋劑型，其中以小丸膠囊型、骨架型、凝膠型、胃滯留型等四種緩控釋劑型的研究發(fā)展較快，代表了現(xiàn)代制劑技術(shù)的新方向。

緩控釋小丸/膠囊：緩控釋小丸根據(jù)其處方組成的結(jié)構(gòu)不同分為膜控型小丸、骨架型小丸以及采用骨架和膜控方法相結(jié)合制成的小丸三種類型。膜控型小丸是先制成丸芯后再在丸芯外包裹控釋包衣層（材料可由藥物決定），控制藥物的釋藥速率；骨架型小丸是由藥物與阻凝劑混合而制成的小丸，可以分為凝膠骨架小丸、蠟質(zhì)骨架小丸、不溶性骨架小丸；采用骨架和膜控法相結(jié)合制成的小丸是在骨架小丸的基礎(chǔ)上進(jìn)一步包衣制成的，如在親水凝膠骨架小丸外包衣，?？色@更好的緩控釋效果。

在小丸上可包不同緩釋作用的包衣層或包不同厚度包衣層或不包衣。此類制劑不論在體內(nèi)還是體外均可獲得恒定的釋藥速率，膠囊內(nèi)也可裝入不同包衣層的小丸制成緩控釋膠囊。

緩控釋骨架片：根據(jù)其制備原理、有效成分的釋放方式和作用部位的不同，骨架型緩控釋技術(shù)主要分為不溶性骨架緩釋片和溶蝕性骨架緩釋片兩種。

①不溶性骨架緩釋片：制備水不溶性骨架緩釋片工藝方法極多。常用材料有乙基纖維素、聚乙烯類、丙烯酸樹脂類等。由于難溶性藥物從骨架內(nèi)釋出的速率太慢，因而水溶性藥物較適合此種骨架緩釋片。如吲哚美辛、茶堿配以低黏度級(jí)別的乙基纖維素，再與少量潤滑劑干混后可直接壓片。

②溶蝕性骨架緩釋片：此種片劑以惰性的脂肪及蠟類基質(zhì)為骨架材料與藥物制成片劑，藥物的釋放是借脂肪酸酯及其鹽或蠟質(zhì)的逐漸溶蝕而實(shí)現(xiàn)，其中pH值、消化酶對(duì)脂肪酸酯的水解速度均有一定影響。常用材料有：蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔劑有微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和水溶性表面活性劑等。制備工藝方法多用凝結(jié)法和水分散法。

親水凝膠緩釋片：此種緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料，其制備方法較為簡單。將藥物、骨架材料和適量的輔料混合均勻制粒，壓制成片劑即可。所制成的緩釋片口服后在胃腸道消化液中膨脹形成凝膠，使釋藥時(shí)間延長，此種類型藥物釋放受胃腸道的生理因素、pH值及蠕動(dòng)速度影響較小。所用材料共包括四類：纖維素衍生物、非纖維素多糖類、天然膠類和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。

胃內(nèi)滯留片：該技術(shù)使片劑滯留于胃中延長藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收，利于提高生物利用度。其具有骨架釋藥特性，可視為特殊的骨架片。其片劑系由藥物及親水性膠體及其它輔助材料所制得的口服片劑，屬于流體動(dòng)力學(xué)平衡的一種制劑，又稱胃漂浮片。

胃滯留片可應(yīng)用的材料有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，也有用聚乙烯吡咯烷酮與聚乙烯醇聯(lián)合，或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮與聚乙烯醇聯(lián)用，還可加蠟類溶蝕型輕質(zhì)材料。

緩控釋制劑的發(fā)展現(xiàn)狀

由于緩控釋制具有一些普通片不可以擬的優(yōu)點(diǎn)，近些年緩控釋制劑的品種顯著增加，而口服滲透泵制劑因其特殊的結(jié)構(gòu)和釋藥原理，研究極其突出。如美國科學(xué)家研究了安替比林，甲基芬耐寧口服滲透泵片與速釋片的比較。研究結(jié)果表明，口服滲透泵制劑的零級(jí)釋藥過程不受釋藥環(huán)境 PH 值和胃腸道內(nèi)其它因素變化的影響，并能在較長時(shí)間內(nèi)維持控速釋放，增加藥物作用的選擇性，減少了用藥次數(shù)和血藥濃度的波動(dòng)。

難溶性藥物緩控釋制劑研究進(jìn)展

目前由高通量藥物篩選而得的活性物質(zhì)約有40％是水難溶性的，難溶性藥物（poorly water—soluble drug）因其在水中溶解度小，藥物難以被機(jī)體吸收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，口服制劑生物利用度低，且難以實(shí)現(xiàn)劑型的多樣化。已報(bào)道的增溶技術(shù)如固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、膠束增溶、微乳增溶、超微粉碎等已用于增加難溶性藥物的溶解度，提高其口服制劑的生物利用度。緩／控釋制劑（sustained or controlled release dosage forms）具有減少用藥總劑量和用藥次數(shù)，避免血濃峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，提高病人順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。目前應(yīng)用增溶技術(shù)和緩／控釋技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，研制難溶性藥物的緩／控釋制劑以成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)方向。

依據(jù)緩控釋制劑的釋藥原理簡述其制備工藝。

【答案】：(1)以減少溶出速度為主要原理的工藝 ①制成溶解度小的鹽或酯； ②與高分子化合物形成難溶性鹽或酯； ③控制粒子大?。?④將藥物包藏于溶蝕性骨架中； ⑤將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中。 (2)以減小擴(kuò)散速度為原理的工藝 ①包衣； ②制成微囊； ③制成不溶性骨架片； ④增加黏度以減小擴(kuò)散速度； ⑤制成植入劑； ⑥制成乳劑。
以減少溶出速度為主要原理的工藝①制成溶解度小的鹽或酯；②與高分子化合物形成難溶性鹽或酯；③控制粒子大?。虎軐⑺幬锇赜谌芪g性骨架中；⑤將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中。(2)以減小擴(kuò)散速度為原理的工藝①包衣；②制成微囊；③制成不溶性骨架片；④增加黏度以減小擴(kuò)散速度；⑤制成植入劑；⑥制成乳劑。

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