惡病質(zhì)藥療研究新進(jìn)展(新研究是怎樣揭示癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性的機(jī)制的？)

醫(yī)案日記 2023-06-20 07:46:32

惡病質(zhì)是老年人衰老的一個(gè)識(shí)別標(biāo)記，也常發(fā)生于消耗性疾病

，例如癌癥

、慢性腎衰以及艾滋病等

；惡病質(zhì)又被稱(chēng)作是厭食-惡病質(zhì)綜合征，目前的許多證據(jù)表明

，惡病質(zhì)的患病率與死亡率正在明顯增加

。前不久“美國(guó)2004年老年與癌癥惡病質(zhì)會(huì)議”在美國(guó)伊利諾斯州芝加哥市舉行，英國(guó)皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)會(huì)員Margaret-Mary G.Wilson博士撰文介紹了這次會(huì)議上展示出來(lái)的幾種治療惡病質(zhì)藥物的最新研究進(jìn)展情況

，這些研究主要集中在對(duì)食欲刺激和/或促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成代謝方面

，有的藥物已顯露出潛在的應(yīng)用前景。

睪丸激素——

雖然基礎(chǔ)科學(xué)研究顯示

，有各種潛在的藥物功能用于治療惡病質(zhì)，但是可供臨床醫(yī)生選擇應(yīng)用的有效方法卻很少

。RandallUrban博士介紹了惡病質(zhì)治療的相關(guān)研究

，他的工作成果證實(shí)謹(jǐn)慎地給予睪丸激素以維持接近生理水平的血清睪丸激素，可以改善少肌癥老人的肌肉質(zhì)量

。但是這些研究又發(fā)現(xiàn)

，連續(xù)給予睪丸激素治療，可最終導(dǎo)致雄性激素受體的敏感性減弱

；而且該項(xiàng)采用睪丸激素的研究還表明

，雖然患者的肌肉體積有所改善，但是功能可能仍然較差

。這些研究結(jié)果作為一個(gè)試驗(yàn)例子正在用于未來(lái)采用周期性睪丸激素治療惡病質(zhì)的研究中

。

ACEI和β受體阻滯劑——

一些研究（包括V-HeFT和SOLVD試驗(yàn)）的結(jié)果表明，體重下降是心臟相關(guān)性惡病質(zhì)病人死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)期因子

。StefanAnker博士介紹了他的研究小組對(duì)包括心力衰竭

、慢性腎功能衰竭、癌癥及艾滋病在內(nèi)的各種病情的惡病質(zhì)病人與饑餓者

、健康者的對(duì)照研究結(jié)果

。他們發(fā)現(xiàn)并確定血管緊張素II、去甲腎上腺素和醛固酮水平僅在有惡病質(zhì)證據(jù)的病人中升高

，健康對(duì)照者與饑餓病人的水平是正常的

。這個(gè)結(jié)果支持較早提出的假說(shuō)，認(rèn)為神經(jīng)激素活化可能是惡病質(zhì)起因的主要機(jī)制

。研究人員討論了在這樣的病人中采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（ACEI）和β受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的理論的可能性

。

類(lèi)固醇和賽庚啶——

雖然類(lèi)固醇已顯示出能夠提高食欲——可能是通過(guò)提高NPY（下丘腦神經(jīng)肽Y）水平而實(shí)現(xiàn)的，但是目前沒(méi)有令人信服的數(shù)據(jù)表明能增加能量攝入或提高體重

。而最近的研究數(shù)據(jù)表明

，皮質(zhì)類(lèi)固醇的增加食欲作用是暫時(shí)的，甚至可能完全是主觀性的。臨床應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇作為提高食欲制劑同時(shí)也在受到類(lèi)固醇治療不良反應(yīng)的限制

，例如興奮

，抑郁，骨質(zhì)疏松癥和肌病

。同樣

，賽庚啶是一種抗血清胺酸和抗組胺藥物，已經(jīng)顯示對(duì)阻止體重減輕效果不佳

。此外

，抗組胺藥物的副作用例如鎮(zhèn)靜，譫妄和體位性低血壓從根本上阻止了這些制劑在老年或虛弱病人中的使用

。所以

，應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇和賽庚啶治療惡病質(zhì)的方法，正在因其副作用大和功效差而逐漸被放棄

。

屈大麻酚——

屈大麻酚（Dronabinol

，δ－9－四氫大麻醇）是一種合成的四氫大麻醇衍生物，可作用于神經(jīng)中樞的內(nèi)源性大麻受體

。最近

，屈大麻酚被批準(zhǔn)作為艾滋病相關(guān)惡病質(zhì)病人的食欲刺激劑，及作為癌癥化療后的止吐劑

。在老年人群中

，支持屈大麻酚對(duì)惡病質(zhì)有直接開(kāi)胃作用的數(shù)據(jù)還很有限。雖然有些研究已經(jīng)證明在老年癡呆癥病人中采用屈大麻酚治療可使體重增加

，但是同時(shí)的興奮評(píng)分降低

、以及隨后發(fā)生的能量消耗和進(jìn)食類(lèi)型減少，則混淆了對(duì)屈大麻酚開(kāi)胃作用的客觀評(píng)價(jià)

。

甲地孕酮——

根據(jù)目前的客觀證據(jù)

，Yeh博士討論了老年惡病質(zhì)治療的有效藥物選擇。他討論的中心是利用細(xì)胞因子的拮抗作用

，做為惡病質(zhì)有效的符合循證醫(yī)學(xué)的日益顯露出的治療效果

。令人信服的證據(jù)表明老年惡病質(zhì)患者的死亡率與細(xì)胞因子的增加相關(guān)。Yeh博士談?wù)摿怂捎眉椎卦型委熇夏陳翰≠|(zhì)以檢驗(yàn)細(xì)胞因子拮抗作用功效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果

。在治療12周后

，治療組病人的細(xì)胞因子水平下降，TNF（血漿腫瘤壞死因子）受體水平降低

，去脂體重（FFM）和體重增加

。這說(shuō)明采用甲地孕酮治療后的細(xì)胞因子水平降低與12周時(shí)體重、脂肪體重及FFM改善密切相關(guān)

。Yeh博士還提及了屈大麻酚與甲地孕酮之間的頭對(duì)頭研究

。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)

，甲地孕酮治療惡病質(zhì)在改善癌癥病人的食欲和增加體重方面，比單用屈大麻酚更為有效

；但這兩種藥的聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有獲得額外的效果

。進(jìn)行系統(tǒng)綜述后獲得的數(shù)據(jù)，也支持這些研究的成果

。

新研究是怎樣揭示癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性的機(jī)制的？

澳大利亞團(tuán)隊(duì)發(fā)表在新一期的美國(guó)《科學(xué)》雜志上的研究上說(shuō)

，在開(kāi)展的新研究的時(shí)候發(fā)現(xiàn)

，脫氧核糖核酸在復(fù)制過(guò)程中一旦暴露在靶向抗癌藥物前，癌細(xì)胞及其相關(guān)基因在復(fù)制過(guò)程中就會(huì)大大提高細(xì)胞變異的幾率

，進(jìn)而就會(huì)使癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性

。對(duì)于如何揭示新研究中癌細(xì)胞如何產(chǎn)生抗藥性的機(jī)制的，對(duì)此我的看法就是先提出設(shè)想

，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)

，后來(lái)得出規(guī)律，并與其他的方法一起結(jié)合抑制癌細(xì)胞的抗藥機(jī)制

。

一、實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)猜想

澳大利亞團(tuán)隊(duì)提出的猜想就是脫氧核糖核酸在復(fù)制過(guò)程中一旦暴露在靶向抗癌藥物前

，癌細(xì)胞及其相關(guān)基因在復(fù)制過(guò)程中就會(huì)大大提高細(xì)胞變異的幾率

，進(jìn)而就會(huì)使癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。后續(xù)為了證實(shí)這一猜想并且揭示影響癌癥耐藥性的潛在因素

，研究機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)先后檢查了癌癥患者接受靶向治療前后的活檢樣本

。最后發(fā)現(xiàn)了已經(jīng)接受靶向治療的患者癌細(xì)胞比治療前樣本表現(xiàn)出更高水平脫氧核糖核酸。

二

、應(yīng)激誘導(dǎo)突變機(jī)制提出

研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)這一結(jié)果得出了應(yīng)急誘導(dǎo)突變機(jī)制的結(jié)果

，也就是露于靶向療法的癌細(xì)胞產(chǎn)生的隨機(jī)基因變異幾率明顯高于未接觸抗癌藥的癌細(xì)胞，而我們常見(jiàn)的胰腺癌

、乳腺癌等多種癌癥都是利用該機(jī)制發(fā)展抗藥性

，導(dǎo)致最后藥物治療不管用。

三

、根據(jù)應(yīng)激誘導(dǎo)突變機(jī)制深入實(shí)驗(yàn)

在得出這一機(jī)制之后

，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)制過(guò)程中的失誤率只是暫時(shí)的

，癌細(xì)胞發(fā)展出抗藥性后就會(huì)回到正常的高質(zhì)量的脫氧核糖核酸復(fù)制過(guò)程

，以確保自身生存。也就是說(shuō)雖然增加的基因突變率提高了癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的可能性

，但也破壞了細(xì)胞其他部分并且對(duì)于癌細(xì)胞自身產(chǎn)生有害影響

。根據(jù)這項(xiàng)研究

，團(tuán)隊(duì)提出聯(lián)合用藥，而實(shí)驗(yàn)證明聯(lián)合用藥能大幅減少體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)

。

喹諾酮合成抗菌藥的最新發(fā)展

喹諾酮類(lèi)（qunolones）抗菌藥是指人工合成的含有4-喹酮母核的一類(lèi)抗菌藥物

，其中氟喹諾酮（fluoroquinolone）已逐漸成為該類(lèi)藥物的主流。自 1962年美國(guó) Sterling－Winthrop研究所 Lesher等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類(lèi)抗菌藥萘啶酸以來(lái)

，許多學(xué)者致力于研究開(kāi)發(fā)這類(lèi)藥物

，特別是近十余年來(lái)取得了飛躍進(jìn)展，某些新一代喹諾酮的抗菌作用與療效可與第三代頭孢菌素媲美

。頭孢菌素結(jié)構(gòu)修飾中側(cè)鏈與尾鏈由于愈變愈繁

，成本也隨之愈來(lái)愈高，主核的改造工程仍在進(jìn)行中

。因而喹諾酮類(lèi)抗菌藥更加引起各國(guó)重視

，形成了競(jìng)相開(kāi)發(fā)之勢(shì)。現(xiàn)就其研究進(jìn)展做如下評(píng)述

。1.研究概況第一代（20世紀(jì)60年代初）：萘啶酸

、惡喹酸、吡咯酸

；第二代（20世紀(jì)60年代末至70年代末）

；奧索利酸、西諾沙星

、吡哌酸

、吡咯米酸；第三代（20世紀(jì)80年代以后）：按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類(lèi)：（1）單氟化物：諾氟沙星（氟哌酸）

、環(huán)丙沙星

、依諾沙星、氧氟沙星

、氨氟沙星

、enrofloxacin、培氟沙星

、蘆氟沙星

、左氧氟沙星；（2）雙氟化物：洛美沙星

、MF－961

、PD117－5962－2；（3）三氟化物：氟羅沙星

、托氟沙星

。第三代喹諾酮類(lèi)藥物在結(jié)構(gòu)上的共同特征是：（1）萘啶環(huán)的6位處引入了氟原子；（2）7位上都連有哌嗪環(huán)

，因而又統(tǒng)稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi)

。并因此結(jié)構(gòu)提高了抗菌活性

，增寬了抗菌譜，而且使用方便

，成本低廉

，療效顯著，不良反應(yīng)小

，幾乎適用于臨床常見(jiàn)的各種細(xì)菌感染性疾病

。按國(guó)際非專(zhuān)用藥名（INN）命名原則，對(duì)該類(lèi)新藥均采用“－oxacin”來(lái)定名

，以表示它們?cè)谒幚矸矫娴南嗨菩约敖M群關(guān)系

。該構(gòu)詞成份在我國(guó)音譯為“沙星”。至今已有16個(gè)品種上市

，另有十?dāng)?shù)種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

。從發(fā)展的速度來(lái)看，喹諾酮合成抗菌藥已超過(guò)生物合成及半合成抗生素

，預(yù)計(jì)2000年全球年銷(xiāo)售額可達(dá)80億美元

。2藥理特點(diǎn)21抗菌活性對(duì)大多數(shù)需氧性革蘭氏陰性菌具有優(yōu)秀的抗菌活性。某些品種對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌

、厭氧菌

、分支桿菌、軍團(tuán)菌及衣原體也有良好作用

，例如氧氟沙星

、左氧氟沙星等（表1）。表1喹諾酮類(lèi)對(duì)常見(jiàn)致病菌的MIC90值（mg／L）左氧氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星洛美沙星金葡球菌 0.25 8．00 2.00 1．00 肺炎鏈球菌 1．00 2.00 32.00 32．00 肺炎克雷伯氏菌 1.00 2．00 32.00 4.00 嗜血桿菌屬 2．00 2．00 1．00 4．00 肺炎枝原體 0.25 0．78 0．78 1.56 嗜肺軍團(tuán)菌 0.25 0.05 0．05 1．56 結(jié)核桿菌 0 25 1. 00 0．30 1．00 抗菌作用特點(diǎn)：隨藥物濃度增加

，抗菌作用增強(qiáng)，呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性

。氧氟沙星（ofloxacin

，OFLX）是1982年日本第一制藥株式會(huì)社與群馬大學(xué)聯(lián)合研制的（商品名：泰利必妥）。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于諾氟沙星

；在革蘭氏陰性菌中

，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用與諾氟沙星相似或稍強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性約為諾氟沙星的1／2

，而對(duì)其它葡萄糖非發(fā)酵性革蘭氏陰性菌的作用都比諾氟沙星及慶大霉素強(qiáng)

。對(duì)嗜麥芽假單胞菌、惡臭假單胞菌

、無(wú)硝不動(dòng)桿菌的作用比諾氟沙星強(qiáng)4～16倍

；抗枝原體的作用與四環(huán)素相似。此外

，氧氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)明顯地優(yōu)于諾氟沙星

，體內(nèi)活性也是諾氟沙星的3～5倍

。左氧氟沙星閃(levofloxacin，LVLX）是1991年由日本第一制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)成功的（商品名：可樂(lè)必妥）

。其結(jié)構(gòu)為氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體

，而氧氟沙星為左旋型異構(gòu)體與右旋異構(gòu)體組成的消旋混合物。由于左旋異構(gòu)體比右旋異構(gòu)體的抗菌活性強(qiáng)8一128倍

，所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)2倍

，臨床使用劑量為氧氛沙星的1／2。左氧氟沙星除對(duì)革蘭氏陽(yáng)性

、革蘭氏陰性臨床常見(jiàn)致病菌具有較強(qiáng)的抗菌活性外

，對(duì)衣原體、枝原體

、軍團(tuán)菌及結(jié)構(gòu)菌亦有較強(qiáng)的殺滅作用

。據(jù)日本國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，1998年左氧氟沙星在抗感染藥物的銷(xiāo)量中位居第一位

。我國(guó)浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠1997年全亞洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液（商品名“來(lái)立信注射液”）

。2．2自然耐藥頻率細(xì)菌對(duì)該類(lèi)藥自然耐藥頻率低，無(wú)質(zhì)粒介導(dǎo)間的耐藥性發(fā)生

。相反

，在體內(nèi)或體外的適當(dāng)環(huán)境中，該藥可使細(xì)菌的質(zhì)粒破損

。2·3生物利用度口服生物利用度好

，具有優(yōu)秀的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，體內(nèi)代謝穩(wěn)定

，其中許多品種還可做成非腸道制劑

。因此，具有更大的用藥?kù)`活性?div id="d48novz" class="flower left">

，F(xiàn)有的氟喹諾酮制劑情況小結(jié)如下：1）口服制劑：片劑

、膠囊、微球緩釋?zhuān)唬?）注射劑：靜脈滴注

；（3）眼用制劑：滴眼液

；（4）耳用制劑：滴耳油；（5）鼻腔制劑：滴鼻劑

、鼻腔貼膜

；（6）口腔用制劑：潰瘍膜、漱口水

；（7）栓劑

；（8）外敷制劑：涂劑、膏劑

、霜?jiǎng)?div id="jfovm50" class="index-wrap">、凝膠劑

、復(fù)鹽制劑；（9）其它：明膠海綿劑

、灌腸劑

。以氧氟沙星為例：（1）氧氟沙星滴服液：用于眼瞼炎、麥粒腫

、淚囊炎

、結(jié)膜炎及術(shù)后感染癥等。由于毒性低

，安全性高

，也可用于新生兒的淋菌性服炎和衣原體性服炎。臨床療效明顯優(yōu)于諾氟沙星滴眼液

；（2）復(fù)方氧氟沙星口腔潰瘍膜

；（3）復(fù)方氧氟沙星泡騰栓：治療婦女陰道炎的效果顯著強(qiáng)于雙唑泰栓；（4）氧氟沙星涂劑：局部外用治療泌尿系

、生殖系炎癥

；左氧氛沙星目前只開(kāi)發(fā)出片劑和針劑，而且兩者可序貫治療

，提高了患者的順應(yīng)性

。對(duì)組織和吞噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的滲透性，吸收后的藥物幾乎可分布到所有的組織和體液中去

，因而適應(yīng)癥廣喹諾酮的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)劑量mg Cmax mg/ml Tmaxh T1/2h AUCmg.h/L VdL 氧氟沙星 200 2.07 0.64 5.1 15.70 75.3 環(huán)丙沙星 200 1.09 0.63 5.0 4.43 86,3 洛美沙星 200 1.09 1.23 8.5 13.79 115.0 左氧氟沙星 200 0.36 0.54 5.98 14.80 119.30 ( 來(lái)自www.yy2000.com ）

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