阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV-dpv)是2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染的藥物?,F(xiàn)對(duì)阿德福韋酯做一介紹。
藥理作用
臨床研究證明,阿德福韋(ade鄄fovir,ADV)有抗HBV活性。ADV屬于開(kāi)環(huán)腺嘌呤磷酸核苷,化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-氨基嘌呤-9-乙氧基甲基磷酸,口服利用度低,變態(tài)反應(yīng)重。阿德福韋酯是ADV的二吡呋酯,是ADV的前體藥物,親脂性強(qiáng),實(shí)驗(yàn)顯示腸上皮穿透能力比ADV增加10倍,生物利用度高于ADV,在組織和血漿中迅速轉(zhuǎn)化為ADV,繼而由細(xì)胞攝取,或自尿中排泄。ADV分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)磷酸基,可經(jīng)宿主細(xì)胞腺苷激酶作用后再次磷酸化,所得三磷酸鹽具有抗病毒作用,能抑制HBV-DNA多聚酶的活性而進(jìn)入合成中的病毒DNA鏈中,終止病毒DNA鏈的延長(zhǎng),抑制病毒復(fù)制。另外,還可通過(guò)促進(jìn)干擾素的生成來(lái)激活體內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和免疫應(yīng)答。體外藥敏試驗(yàn)顯示,該藥對(duì)拉米夫定耐藥的HBVYMDD變異株,有很強(qiáng)的抑制作用。
臨床評(píng)價(jià)
國(guó)外有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn),治療515例慢性乙肝患者,應(yīng)用阿德福韋酯30毫克(173例)、10毫克(172例)和安慰劑(170例)對(duì)照治療,每日1次,療程48周,治療前后均作肝組織學(xué)檢查。48周后,治療組和安慰劑組患者血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為55%、48%和16%(P<0.01);乙肝病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率分別為33%、23%和7%(P<0.01);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常率分別為54%、51%和27%(P<0.01);治療后肝組織病變改善率(Knodell積分下降≥2)分別為59%、53%和25%(P<0.01);血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為14%、12%和6%(P<0.05)。提示阿德福韋酯對(duì)HBV的復(fù)制有抑制作用,且能改善肝功能和肝組織病變。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中,63例HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者,隨機(jī)分別接受5毫克、30毫克、60毫克/日阿德福韋酯或安慰劑治療12周。治療結(jié)束時(shí),大劑量組阿德福韋酯導(dǎo)致HBV-DNA水平呈104下降和ALT水平復(fù)常。6個(gè)月隨訪,20%患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰。接受每日5毫克治療的患者,抗HBV病毒療效差。治療組和對(duì)照組均有相似比例的不良反應(yīng)出現(xiàn),無(wú)1例發(fā)生中毒性腎損害。還有一項(xiàng)試驗(yàn)中,17例拉米夫定耐藥患者,每天接受10~30毫克阿德福韋酯治療,所有患者血清HBV-DNA水平很快下降,在12個(gè)月內(nèi),HBV-DNA陰轉(zhuǎn)。大劑量(60~120毫克/日)阿德福韋酯治療≥20周出現(xiàn)明顯中毒性腎損害,立即停藥后,腎小管損害可以恢復(fù)。
藥物相互作用
該藥與其他腎毒性藥物,如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖苷類(lèi)抗生素、萬(wàn)古霉素和非甾體抗炎藥長(zhǎng)期合用時(shí),可增加腎毒性發(fā)生的危險(xiǎn)性;與治療艾滋病病毒感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥合用時(shí),可增加肝脂肪變形和乳酸性酸中毒出現(xiàn)的機(jī)會(huì);與其他腎小管競(jìng)爭(zhēng)性分泌藥物(如二甲雙胍等)合用時(shí),兩者的血清濃度均有可能升高??Х纫?、乙醇、尼古丁等均可能影響該藥的安全性和有效性。
不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)
在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)包括衰弱無(wú)力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉、肝功能衰竭和咳嗽增加等。服用本藥若中途停止可能會(huì)導(dǎo)致乙肝病情急性加重,腎功能不良患者或合用其他腎毒性藥物者應(yīng)特別小心。有關(guān)新生兒、嬰兒及兒童患者用藥的安全性和有效性資料尚缺。
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