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核苷類似物抗HBV的治療

醫(yī)案日記 2023-06-20 08:41:41

對于慢性乙型肝炎(乙肝),目前主要采用抗病毒

、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療
,其中抗乙肝病毒(HBV)治療是最關(guān)鍵的措施
。大量的臨床研究證明
,抗HBV治療可以抑制HBV復(fù)制
,改善肝功能及肝臟炎癥
、壞死和肝纖維化病變
,進而減少和阻止肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生,提高生活質(zhì)量
,減少傳染性和病死率。

目前

,抗HBV藥物有干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑
。而核苷類似物是近年來抗HBV藥物研究的熱點,進展很快
。核苷類似物在人體內(nèi)通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后,具有抗病毒作用
,可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性;并與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈
,終止DNA鏈的延長和合成,使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用
。治療慢性乙肝的核苷類似物主要有下面幾種:

拉米夫定(Lamivudine)

為近年新合成的二脫氧胞嘧啶核苷類似物,最早用治療艾滋病(AIDS)

,以后發(fā)現(xiàn)對HBV和艾滋病病毒(HIV)混合感染有明顯的抗HBV作用
。動物實驗表明
,其對鴨乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV都有很強的抑制作用
。大量臨床研究顯示,口服拉米夫定100毫克/日
,服藥2~4周后,血清HBVDNA水平明顯下降
,HBVDNA陰轉(zhuǎn)率可達90%。治療1年時
,HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為80%,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)復(fù)常率為60%
,但乙肝病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率為20%~25%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(血清HBeAg陰轉(zhuǎn)
、抗HBe陽轉(zhuǎn)
、HBVDNA陰轉(zhuǎn)
、ALT復(fù)常)為15%~20%。治療1年行肝活檢復(fù)查
,肝臟炎癥壞死病變明顯改善
,肝纖維化程度亦有減輕
。但過早停藥,多數(shù)病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)而使病情惡化
。應(yīng)用拉米夫定治療6~9個月以上(多在1年以后),在HBVDNA多酶C區(qū)
,可出現(xiàn)YMDD(酪氨酸、蛋氨酸
、門冬氨酸
、門冬氨酸)變異
。其YMDD突變率隨療程延長而升高,治療1年、2年
、3年、4年和5年的YMDD突變率分別為24%
、42%、53%
、67%和69%。發(fā)生YMDD突變時
,可使HBV重新復(fù)制
,ALT重新升高
,病情復(fù)發(fā)
,但程度較輕
。“國內(nèi)專家組共識”推薦拉米夫定治療的指征是:應(yīng)選擇治療前血清ALT明顯升高(ALT≥2~5倍正常值上限)
,而有HBV明顯復(fù)制(HBVDNA≥1×105拷貝/毫升)的慢性乙肝病人
。拉米夫定對慢性HBV攜帶者療效不好
,不宜治療。

泛昔洛韋(Famciclovir)

為鳥嘌呤核苷類似物

,是噴昔洛韋的前體藥
,用作口服
。泛昔洛韋口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋,在細胞內(nèi)磷酸化為三磷酸噴昔洛韋,具有抗病毒活性
,可抑制HBVDNA的多聚酶
,阻止病毒進行復(fù)制。國外研究
,噴昔洛韋125~500毫克,每日3次
,療程16周
。治療結(jié)束后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為70%,ALT恢復(fù)正常
,HBeAg陰轉(zhuǎn)率較低
。同時
,停藥后血清HBVDNA又恢復(fù)至治療前水平。泛昔洛韋抗HBV作用較拉米夫定弱
,長期應(yīng)用也可發(fā)生HBV變異
。目前主張與其他抗HBV藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用
,劑量一般為500毫克,每日3次

阿德福韋(Adefovir)

為嘌呤類核苷類似物。阿德福韋雙酯為阿德福韋的前體藥

,口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋,在細胞內(nèi)經(jīng)腺苷激酶作用
,成為雙磷酸阿德福韋而具有抗病毒作用。能抑制HBVDNA多聚酶的活性
,并能摻入病毒的DNA中,終止病毒DNA鏈的延長
,從而抑制病毒復(fù)制
。臨床試驗證明
,阿德福韋對HBeAg(+)或(-)慢性乙肝病人均有降低HBVDNA水平、改善肝功能和肝組織學(xué)病變的效果
,可用于治療拉米夫定引起的YMDD突變而致耐藥的慢性乙肝病人和乙肝肝移植復(fù)發(fā)的拉米夫定耐藥病人

恩替卡韋(Entecavir)

為環(huán)氧羥炭脫氧鳥苷

,在體外較拉米夫定的抗HBV作用大30倍
。土撥鼠HBV感染的動物模型口服該藥0.1毫克/千克/日,共12周
,可使血清土撥鼠肝炎病毒(WHV)轉(zhuǎn)陰。以后每周口服0.1毫克/千克
,血清WHV繼續(xù)維持轉(zhuǎn)陰。國外治療慢性乙肝的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗表明
,該藥有很強的抗HBV作用,亦可治療對拉米夫定耐藥的慢性乙肝病人
,并可減少肝癌的發(fā)生

β-L-核苷類似物

為新一代的核苷類似物

,包括左旋脫氧胸腺嘧啶(LdT)、左旋脫氧胸胞嘧啶(LdC)
、左旋脫氧腺嘌呤(LdA)
。LdT的結(jié)構(gòu)中
,在戊糖位上有一羥基,具有特異性抗HBV作用
。Ⅱ期臨床試驗以劑量400毫克/日或600毫克/日給藥,治療52周
,可使血清HBVDNA水平下降
,ALT復(fù)常率為86%
,HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33%,1年病毒變異率為4.4%
。對拉米夫定有部分交叉耐藥。

上述核苷類似物同其他抗病毒藥一樣

,只能抑制HBV病毒復(fù)制而難以徹底清除病毒。且HBV
、丙型肝炎(HCV)等均易發(fā)生變異
,變異病毒對抗病毒藥易發(fā)生耐藥和療效不好,如HBV前C區(qū)和C區(qū)啟動子變異株感染
,干擾素治療效果差;拉米夫定治療后的YMDD變異株感染可發(fā)生耐藥等

核苷類似物的不良反應(yīng)很輕,與安慰劑組差別不明顯

。拉米夫定未見有心、腦
、肝
、腎等重要臟器的毒性和骨髓抑制
,亦無血清胰酶升高現(xiàn)象
。泛昔洛韋不良反應(yīng)很輕
,可有頭痛、惡心和腹瀉等
,此外有皮疹
、幻覺等精神癥狀
,少數(shù)有中性粒細胞減少和ALT升高。阿德福韋不良反應(yīng)輕
,但劑量大于30毫克/日時
,可引起腎毒性,血清肌酐水平升高
,長期治療者應(yīng)監(jiān)測血清肌酐水平
,觀察腎功能變化

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