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治療2型糖尿病新藥那格列奈

醫(yī)案日記 2023-06-20 10:12:32

那格列奈(Nateglinide)為D-苯丙氨酸衍生物

,代表了新一代具有氨基酸結(jié)構(gòu)的降糖藥物
,是治療2型糖尿病的第一個(gè)促胰島素分泌的氨基酸衍生物
,是目前惟一具有氨基酸結(jié)構(gòu)的非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑。

獨(dú)特的作用機(jī)理

那格列奈通過(guò)與胰腺β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道(K-ATP)偶聯(lián)受體相互作用

,使?jié){膜去極化,隨即通過(guò)電壓敏感性L型鈣通道的開(kāi)放
,引起鈣離子內(nèi)流和胰島素分泌。那格列奈引起的胰島素釋放模式類(lèi)似于正常人在葡萄糖負(fù)荷后的胰島素分泌
。那格列奈具有“快開(kāi)-快閉”的作用機(jī)制,起效迅速
,與受體的結(jié)合時(shí)間只有兩秒,快速解離
,作用短暫,而其它降糖藥
,如瑞格列奈和格列本脲與受體的結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3分鐘。那格列奈用藥后15分鐘可恢復(fù)接近人體正常狀態(tài)的初相胰島素分泌
,可控制餐時(shí)血糖高峰,不發(fā)生低血糖
,并可起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。那格列奈的促胰島素分泌反應(yīng)在血糖正常時(shí)比血糖濃度較高時(shí)明顯降低,由于這種迅速可逆的葡萄糖敏感性
,那格列奈不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素分泌。

那格列奈引起的胰島素分泌比瑞格列奈更快

,而維持時(shí)間比瑞格列奈和格列本脲短得多。那格列奈不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放
,因此,可避免促胰島素分泌的持續(xù)刺激而減輕β細(xì)胞的負(fù)荷
。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也顯示,那格列奈能加強(qiáng)β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性
,而不影響基礎(chǔ)胰島素的分泌
。因此
,那格列奈“快開(kāi)-快閉”作用和對(duì)葡萄糖敏感的特點(diǎn)使胰島素只在需要的時(shí)候適量分泌,從而避免了慢性胰島素血癥的不利影響
。應(yīng)用膜片鉗夾技術(shù)的研究證實(shí),那格列奈在大鼠胰腺β細(xì)胞K-ATP通道的敏感性顯著高于(300倍)心血管組織
,提示其對(duì)心血管K-ATP通道的作用較小
,因而干擾心血管系統(tǒng)功能的可能性也較小

藥動(dòng)學(xué)特性

那格列奈口服后在小腸廣泛而迅速吸收

。正常受試者和2型糖尿病患者的臨床藥動(dòng)學(xué)研究顯示
,那格列奈口服后幾乎被完全吸收(≥90%)
,生物利用度約為72%,存在中等程度的首過(guò)效應(yīng)
。口服給藥后
,血藥水平與藥物劑量成比例,且迅速而短暫地升高
,約1小時(shí)達(dá)到血藥濃度高峰。對(duì)健康志愿者餐前短時(shí)間內(nèi)給藥
,尤其在餐前10分鐘內(nèi),本品的吸收加強(qiáng)
;與空腹?fàn)顟B(tài)相比
,Cmax下降34%而Tmax延長(zhǎng)22%
。那格列奈與血漿蛋白廣泛結(jié)合,且不依賴(lài)于血藥濃度
,穩(wěn)態(tài)分布體積約為10.5升
。口服后經(jīng)一系列代謝過(guò)程排出體外
,其主要代謝產(chǎn)物的降血糖效力為母體化合物的1/4~1/7。本品及其代謝產(chǎn)物可迅速而完全地消除
,其消除半衰期約為1.3小時(shí)。主要消除途徑是腎臟(約85%)
,24小時(shí)內(nèi)可完全消除,約16%的藥物在尿液中以原形排出
,33%主要以羥基代謝產(chǎn)物排出,29%以小分子代謝產(chǎn)物排出
。重復(fù)給藥尚未見(jiàn)本品在體內(nèi)蓄積或殘留。

臨床療效觀察

廣泛的臨床前和臨床研究已證實(shí)了那格列奈的有效性

。研究顯示,那格列奈能恢復(fù)2型糖尿病患者缺失的初相胰島素分泌
。餐前即刻服用可使胰島素的分泌隨著血糖水平的升高而迅速啟動(dòng)
。在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)
,胰島素濃度迅速達(dá)到峰值并很快恢復(fù)到基線水平
。這種“快開(kāi)-快閉”的胰島素作用有效降低了2型糖尿病患者的餐時(shí)血糖高峰
,減少了出現(xiàn)高胰島素血癥和低血糖的危險(xiǎn)。Ⅱ和Ⅲ期臨床研究顯示
,那格列奈120毫克和180毫克餐前服用,具有持續(xù)的臨床效果
,同時(shí)對(duì)空腹血糖也有中等程度的降低作用。120毫克可作為最佳劑量
,無(wú)需調(diào)整。對(duì)于2型糖尿病患者,在此劑量時(shí)
,可以觀察到胰島素的迅速釋放,從而有效降低餐時(shí)血糖高峰
,同時(shí)糖基化血紅蛋白和空腹血糖也從基線水平明顯下降,且不影響其耐受性

安全性評(píng)價(jià)

那格列奈安全性較好,在一項(xiàng)包括有506例2型糖尿病患者臨床研究中

,55例(10.9%)出現(xiàn)不良反應(yīng),主要為空腹感
、出冷汗等低血糖癥狀和消化道排氣增加
、腹部飽脹感等消化道反應(yīng)
。有27例(5.3%)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)異常
,主要為乳酸上升
、丙酮酸上升及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶上升等

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