細(xì)胞凋亡（apoptosis）或稱(chēng)程序化細(xì)胞死亡
，是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序
，自己結(jié)束其生命的過(guò)程
，最后細(xì)胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體，被其他細(xì)胞吞噬
。近幾年
，應(yīng)用中藥干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝
、增殖等過(guò)程
，最終觸發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，成為有望治療腫瘤的新途徑
。中醫(yī)藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)理研究已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)課題
。
對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用
腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)理.png)
實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，某些中藥的抗腫瘤作用是通過(guò)細(xì)胞毒作用損傷DNA而發(fā)揮效力
。如冬凌草
、大黃、茯苓
、人參
、三七等均有良好的損傷DNA而抗白血病作用。從細(xì)胞凋亡角度分析
，其作用與直接殺傷細(xì)胞引起的壞死不同
，而是使白血病細(xì)胞遵循一定程序的較慢的細(xì)胞程序性死亡（PCD）。研究中藥對(duì)腫瘤作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)
，苦參堿抗癌機(jī)制主要在于它以腫瘤細(xì)胞的DNA作為敏感的靶點(diǎn)
。毛葉茶提取物ECPC能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA斷裂損傷。紫杉醇通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
。新疆紫草對(duì)多種腫瘤有抑制作用
，其可選擇性地抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)介導(dǎo)凋亡。槲皮素
、莪術(shù)等體外實(shí)驗(yàn)電鏡下可見(jiàn)凋亡小體
，電泳分析DNA片段亦可證實(shí)細(xì)胞凋亡的存在。以上實(shí)驗(yàn)證明了這些中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺死作用與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)
。
阻滯腫瘤細(xì)胞增殖周期
腫瘤細(xì)胞增殖周期可分為DNA合成前期（G1期）
、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）及有絲分裂期（M期）四個(gè)期
。在細(xì)胞分裂后進(jìn)入G1期前存在一個(gè)相對(duì)靜止期（G0期）
，此期是決定細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行分裂或發(fā)生分化的重要階段。研究表明
，許多中藥的有效成分能夠作用于細(xì)胞周期的某一環(huán)節(jié)
，而使細(xì)胞增殖周期受阻
，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡。
有些中藥通過(guò)阻滯G1期誘導(dǎo)凋亡
。研究表明
，蛇葡萄素、槲皮素等對(duì)多種腫瘤有較強(qiáng)的抑制作用
，其抑癌機(jī)制是能夠阻滯細(xì)胞G1期向S期的進(jìn)程
，形成G1期阻滯，造成G1期細(xì)胞堆積阻滯并阻斷細(xì)胞的DNA合成和復(fù)制
，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用
。有研究表明，姜黃素對(duì)肝癌細(xì)胞系SMMC－7721細(xì)胞有顯著的生長(zhǎng)抑制作用
，姜黃素呈劑量依賴(lài)性地將細(xì)胞聚集在S期
，使藥物作用于DNA的位點(diǎn)增加，易于引起基因表型的改變
，從而影響細(xì)胞的代謝與功能
，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。人參皂苷可使SMMC－7721細(xì)胞G1/G0期進(jìn)入S期
，同時(shí)阻止S期細(xì)胞進(jìn)入G2/M期
，抑制癌細(xì)胞增殖。
影響腫瘤基因表達(dá)
腫瘤的發(fā)生是癌基因的激活與抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果
。應(yīng)用藥物使異常表達(dá)的癌基因得到逆轉(zhuǎn)
、關(guān)閉或降低其表達(dá)水平即可達(dá)到治療腫瘤的目的。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡研究
，主要局限于P53
、C－myc、Bcl－2家族等幾個(gè)重要的基因
。研究證實(shí)
，原癌基因如Bcl－2是最重要的抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的基因
。中藥扶正蕩邪合劑可使DNA斷裂并抑制Bcl-2表達(dá)
，從而誘導(dǎo)肝癌腹水腫瘤細(xì)胞凋亡，因而具有抗癌活性
。另有研究發(fā)現(xiàn)
，益氣養(yǎng)陰方、健脾理氣方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與抑癌基因Bcl－2的表達(dá)下調(diào)和Bax基因上調(diào)有關(guān)
。中藥丹參能使C－myc高蛋白水平表達(dá)而誘導(dǎo)狼瘡成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡
；丹參酮能抑制SMMC－7721細(xì)胞的C－myc癌基因蛋白表達(dá)；欖香烯可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡
，其作用機(jī)制可能與癌基因Bcl－2
、C－myc表達(dá)減少
，P53表達(dá)增加有關(guān)。
促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化
腫瘤細(xì)胞在誘導(dǎo)分化因子的作用下
，可使惡性表型受到抑制
，甚至可逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞的基因表型，恢復(fù)某些正常功能
。目前已知環(huán)腺苷酸cAMP和環(huán)鳥(niǎo)苷酸cGMP是生物細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)控物質(zhì)
。有研究表明，應(yīng)用百龍片（白英
、黃芪
、龍葵等）可使人胃癌MGC80－3細(xì)胞內(nèi)cAMP水平蛋白激酶A（PKA）活性升高，使甘油二酯（DG）含量下降
，蛋白激酶C（PKC）活性降低
，降低和阻斷了DG－PKC信號(hào)傳遞，使細(xì)胞DNA不能合成
，抑制了細(xì)胞增殖分裂
。許多中藥及有效成分均具有良好的誘導(dǎo)分化作用，如丹參酮
、人參皂苷Rh2
、苦參、葛根
、三七
、金蕎麥等通過(guò)分化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤的作用。
激活細(xì)胞因子及調(diào)節(jié)激素水平
研究證實(shí)
，某些中藥如枸杞子
、靈芝、黃芪
、當(dāng)歸
、黨參等可通過(guò)誘生白細(xì)胞介素－2（IL－2）、干擾素（IFN）等細(xì)胞因子
，誘導(dǎo)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）凋亡或增加腫瘤壞死因子（TNF）誘導(dǎo)凋亡的能力
。中藥復(fù)方如小柴胡湯能直接誘生TNF，可能通過(guò)激活Zn2＋敏感的核酸內(nèi)切酶
，裂解腫瘤細(xì)胞DNA介導(dǎo)凋亡發(fā)生
，也有可能與相應(yīng)的受體結(jié)合，激活caspases誘導(dǎo)凋亡
，其確切機(jī)制還尚不清楚
。
激素也可引起某些腫瘤細(xì)胞凋亡，一些中藥如人參
、黨參
、刺五加等可刺激機(jī)體分泌腎上腺皮質(zhì)激素
；甘草、甘草甜素等具有分泌糖皮質(zhì)激素作用
。這些中藥可使體內(nèi)激素水平升高
，推測(cè)其有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，對(duì)治療激素敏感性腫瘤可應(yīng)用該類(lèi)中藥
。
總之
，中藥可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。如何篩選中藥有效成分及有效組方來(lái)達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大量凋亡的目的
，使腫瘤消退或逆轉(zhuǎn)腫瘤
，仍需要更深層揭示，研究中藥抗癌的作用機(jī)制
。
抗癌中草藥十三：人參
人參是最廣為老百姓認(rèn)知的中藥
，是中醫(yī)最重要的、最常用的傳統(tǒng)中藥材之一
，是多種典籍和教科書(shū)中占用頁(yè)數(shù)最多的中藥材之一
，作為“上品”的補(bǔ)益藥，其使用已有兩千多年的 歷史
，現(xiàn)在就連人參葉也已經(jīng)被《中國(guó)藥典》收錄作為單獨(dú)的藥用品種使用
。
人參為五加科植物人參的干燥根或根莖 。素有人銜
、黃參
、玉精、血參
、地精
、棒錘等多種別名。由于人類(lèi)的大量使用
，野生人參早就不能滿(mǎn)足需求
，現(xiàn)在臨床使用的都是人工栽培品，是為“園參”
。多于秋季采挖
，洗凈；園參經(jīng)曬干或烘干
，稱(chēng)“生曬參”
；經(jīng)水燙
，浸糖后干燥
，稱(chēng)“糖參”；蒸熟后曬干或烘干
，稱(chēng)“紅參“
。
中醫(yī)理論認(rèn)為
，人參味甘、微苦
，性平
；歸脾、肺
、心經(jīng)
；功能大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫
，補(bǔ)脾益肺
，生津，安神
。用于體虛欲脫
，肢冷脈微，脾虛食少
，肺虛喘咳
，津傷口渴，內(nèi)熱消渴
，久病虛羸
，驚悸失眠，陽(yáng)痿宮冷
；心力衰竭
，心源性休克?div id="m50uktp" class="box-center"> ！侗窘?jīng)》言其："主補(bǔ)五臟
，安精神，止驚悸
，除邪氣
，明目，開(kāi)心益智
。"
；《名醫(yī)別錄》說(shuō)其："療腸胃中冷，心腹鼓痛
，胸肋逆滿(mǎn)
，霍亂吐逆，調(diào)中
，止消渴
，通血脈，破堅(jiān)積，令人不忘
。"
；《藥性論》說(shuō)："主五臟氣不足，五勞七傷
，虛損瘦弱
，吐逆不下食，止霍亂煩悶嘔噦
，補(bǔ)五臟六腑
，保中守神。"
；《本草綱目》言："治男婦一切虛證
，發(fā)熱自汗，眩暈頭痛
，反胃吐食
，痎瘧，滑瀉久痢
，小便頻數(shù)
，淋瀝，勞倦內(nèi)傷
，中風(fēng)
，中暑，痿痹
，吐血
，嗽血，下血
，血淋
，血崩，胎前產(chǎn)后諸病
。"
鑒于人參在中醫(yī)藥中的地位超然
，因此現(xiàn)代的研究也是頗多，不論是其化學(xué)成分還是藥理作用以及臨床應(yīng)用
，都是現(xiàn)代中藥材研究最多
、最深入的品種之一。
現(xiàn)代藥理認(rèn)為人參有以下功效：
人參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用
，而大量時(shí)反而有抑制作用
。能加強(qiáng)動(dòng)物高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的興奮和抑制過(guò)程。并能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)一切非特異性刺激的適應(yīng)能力
，能減少疲勞感
。
人參對(duì)心肌及血管有直接作用
，一般在小劑量時(shí)興奮，大劑量時(shí)抑制
。
人參可以加強(qiáng)機(jī)體對(duì)有害因素的抵抗力。
人參對(duì)因腎上腺素引起的高血糖動(dòng)物有降低血糖的作用
；對(duì)糖尿病患者除能自覺(jué)改善癥狀外
，還有輕微的降血糖作用，并與胰島素有協(xié)同作用
。
人參能促進(jìn)動(dòng)物的性腺功能
。
人參可使血漿白蛋白與球蛋白的比值上升。
人參能刺激造血器官
，有改善貧血的作用
。
人參在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中主要用于急救，治療心血管
、胃和肝臟疾病
，治療糖尿病，精神疾病和神經(jīng)衰弱
，陽(yáng)痿等
。
而目前人參在臨床中還有一個(gè)功效被廣泛的應(yīng)用，這就是抗癌作用
。從典籍中看
，人參沒(méi)有治療癌癥相關(guān)的功能，中醫(yī)治療癌癥是基于辨證論治的基礎(chǔ)
。癌癥病人基本都有虛弱的證候
，因此人參是抗癌方劑中經(jīng)常出現(xiàn)的藥味，但隨著現(xiàn)代化學(xué)和藥理學(xué)的研究進(jìn)步
，不斷證實(shí)人參自身的一些活性成分具有良好的抗癌作用
，因此其在這方面的應(yīng)用越來(lái)越廣泛， 甚至目前已經(jīng)有單體人參皂苷Rg3開(kāi)發(fā)成為中藥1類(lèi)新藥用于多種癌癥的輔助治療
，將來(lái)有望出現(xiàn)更多的人參活性成分為臨床治療各種腫瘤提供安全有效的藥物
。
就現(xiàn)有文獻(xiàn)看，人參化學(xué)成分以及發(fā)揮藥理作用的有效成分及其作用機(jī)制研究已經(jīng)取得了很大的突破
。
人參含有的主要化學(xué)成分為：
皂苷類(lèi)：人參皂苷的皂苷元有3種
，與糖類(lèi)組成3種皂苷：齊墩果酸類(lèi)皂苷
，人參二醇類(lèi)皂苷和人參三醇類(lèi)皂苷
，迄今為止已從人參中分得60余種皂苷類(lèi)化合物。
揮發(fā)油類(lèi)：人參揮發(fā)油成分主要有3類(lèi)：第一類(lèi)為倍半萜類(lèi)
，第二為長(zhǎng)鏈飽和酸類(lèi)
，第三為少量芳香烴類(lèi)
；到目前為止
，從人參中獲得揮發(fā)油類(lèi)成分40多種。
氨基酸和肽類(lèi)：人參含有多種氨基酸
，蘇氨酸
、天門(mén)冬氨酸，
、谷氨酸
、絲氨酸、脯氨酸等
，同時(shí)
，人參中亦含有多種多肽物質(zhì)。
糖類(lèi)：人參含有的單糖類(lèi)包括葡萄糖
、果糖
、阿拉伯糖和木糖等；低聚糖類(lèi)有二糖
，即蔗糖
、麥芽糖等；三糖類(lèi)有人參三糖A
、B
、C、D等
；人參多糖類(lèi)則主要為淀粉和果膠
。目前已經(jīng)從人參中分離、純化出幾十種多糖
。
其他成分：維生素類(lèi)包括B1
、B2、C等多種維生素
；微量元素已檢出數(shù)十種
，其中有人體必需的有鐵、銅
、鋅
、錳、鈷
、硒
、鎳等，也有常量元素鉀
、鈉
、鈣、鎂等
。
最新的研究進(jìn)展表明
，這些活性成分尤其是皂苷類(lèi)成分具有廣泛的藥理作用
，如抗腫瘤、抗氧化
、 抗炎
、抗過(guò)敏、抗疲勞
、抗應(yīng)激
、抗輻射、抗衰老
、 抗骨質(zhì)疏松
、免疫調(diào)節(jié)
、調(diào)血脂
、降血糖、保肝
、 保護(hù)中樞神經(jīng)及心腦血管系統(tǒng)等
。其中，抗腫瘤作用的機(jī)制及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究是目前一大熱點(diǎn)
，人參也已成為腫瘤治療及輔助治療的熱點(diǎn)藥物
。
現(xiàn)有研究結(jié)果表明人參具有顯著的抗腫瘤作用，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為人參皂苷
、人參多糖和人參炔醇
，這些有效成分對(duì)多種類(lèi)型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移均有抑制作用
，并都具有一定的構(gòu)效關(guān)系及作用特點(diǎn)
。
人參皂苷：Rb1、Rb2
、Rb3
、Rc、Rd
、Rg3
、Rg5、Rh2
、Rs11
、Rk1、F2
、CK
、Re、Re7
、 Rg1
， Rg18
、Rh1、Rh4
、Rp1
、Rf等，對(duì)肝
、肺
、胃、腎
、結(jié)腸
、乳腺、胰 腺
、前列腺
、膀胱、宮頸
、子宮 內(nèi)膜
、卵巢、食管
、膽囊
、鼻咽、腹水癌
，黑色素
、膠質(zhì)、乳頭
、骨髓
、骨肉、纖維肉瘤
，白血病
、鱗癌均有作用。
人參多糖 GFP1
、PGP2a
、PGPW1 、 2-HG
、3-HG
、4-HG ， WGPA-3-RG
、4-RG等
，對(duì)肺、胃
、肝
、結(jié)腸
、乳腺、膀胱
、 鼻咽癌
，淋巴瘤、黑色素瘤
、 白血病有作用
。
人參炔醇 PND、PNT
、PNN 對(duì)肺
、肝、胰腺
、乳腺癌
、淋巴瘤、 膠質(zhì)瘤
、白血病等有作用
。
人參活性成分抗癌的特點(diǎn)：
抗腫瘤作用廣泛
，可抗多種腫瘤
；抗腫瘤有效成分復(fù)雜多樣；發(fā)揮抗腫瘤作用途徑多樣
；與現(xiàn)有抗腫瘤藥聯(lián)用具有協(xié)同作用
；
人參的有效成分非常復(fù)雜，其主要成分人參皂苷及其代謝產(chǎn)物可以對(duì)抗大部分常見(jiàn)腫瘤
。目前已經(jīng)從人參中提取分離出至少60種以上的單體人參皂苷
，而研究結(jié)果顯示接近一半的單體皂苷具有明確抗腫瘤作用，其他單體人參皂苷雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)表明具有抗腫瘤活性
，但可能也具有潛在的抗腫瘤活性
，這需要進(jìn)一步擴(kuò)展研究才能確定。
目前研究已證明
，人參能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯
、凋亡及分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲與轉(zhuǎn)移
，人參皂苷和人參多糖特別是人參多糖還能通過(guò)增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫力發(fā)揮抗腫瘤作用
，而人參炔醇類(lèi)成分不具有免疫調(diào)節(jié)功能，但是PND等可以通過(guò)直接細(xì)胞毒作用殺死腫瘤細(xì)胞
。除了這些作用外
，人參皂苷等還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性壞死、降低腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性
、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞自噬
，同時(shí)又能增強(qiáng)現(xiàn)有化學(xué)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的敏感性
。總之
，目前對(duì)人參有效成分尤其是單體人參皂苷抗腫瘤的作用機(jī)制研究已經(jīng)取得了較大進(jìn)展
，其分子機(jī)制主要涉及對(duì)諸多相關(guān)基因、蛋白
、蛋白酶
、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路等的調(diào)控與表達(dá)
。
人參有效成分可以調(diào)控很多相關(guān)信號(hào)通路
，主要包括 PI3K/Akt/mTOR、MAPKs
、 JAK/STAT
、AMPK、MEK
、EGFR
、TGF-β等。人參皂苷等成分能夠直接或間接地使這些通路大多數(shù)被抑制
，而少數(shù)被激活
，從而作用于信號(hào)靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。
人參皂苷等成分也能雙向調(diào)節(jié)某些信號(hào)通路
，如人參皂苷Rg3 既可通過(guò)抑制p38 MAPK 通路激活而抑制 MMP-2 的表達(dá)
，又可激活 p38 MAPK信號(hào)而使AQP1表達(dá)下調(diào)，其目的都是抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移
。
除了抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用外
，人參皂苷可大量增加自噬小泡的生成以及促進(jìn)自噬蛋白 LC3-I 向 LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬
。
人參皂苷還可抑制癌癥細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移
，研究發(fā)現(xiàn)多種人參皂苷有抑制癌癥轉(zhuǎn)移的作用。其作用途徑主要是通過(guò)下調(diào)金屬蛋白酶的表達(dá)
，降低細(xì)胞侵襲能力
，抑制腫瘤相關(guān)血管生成降低。
人參皂苷能抑制腫瘤新生血管形成
，人參皂苷能通過(guò)抑制細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)
，阻斷骨髓間質(zhì)細(xì)胞中 PI3K/Akt 和 ERK1/2通路，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與 HIF-1α 表達(dá)
，抑制血管生成
。
人參皂苷可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞周期阻滯在特定時(shí)期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)
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