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      CRISPR先驅(qū)Nature子刊揭示重要機(jī)制
      
        
      
            佚名
            2024-06-03 02:40:56
        
      

        
      
           
      CRISPR先驅(qū)Nature子刊揭示重要機(jī)制
      2016年09月10日訊 CRISPR是規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的縮寫。CRISPR與內(nèi)切酶Cas是一對好基友
      ，細(xì)菌依靠它們組成的防御系統(tǒng)對抗外來侵略者
      。CRISPR-Cas能夠在引導(dǎo)RNA的指引下
      ，靶標(biāo)并切割入侵者的遺傳物質(zhì)
      。2012年研究者們利用這一特點(diǎn)
      ，將CRISPR系統(tǒng)發(fā)展成了強(qiáng)大的基因組編輯工具
      。該系統(tǒng)使用簡單而且擴(kuò)展性強(qiáng)
      ，很快便成為了生物學(xué)領(lǐng)域最耀眼的明星
      。
      在細(xì)菌的CRISPR-Cas適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中
      ，Cas1-Cas2蛋白復(fù)合體會捕獲30-40bp的外源DNA，將它們整合到CRISPR的間隔區(qū)
      ，形成自己的免疫記憶
      。如果這種外源DNA再次入侵，細(xì)菌就能夠及時(shí)將其剪切
      ，從而保護(hù)自身安全
      。外源DNA整合應(yīng)當(dāng)是特異性很強(qiáng)的，不然就會損害基因組或CRISPR序列
      。然而令人吃驚的是
      ，這種活動在體外顯得相當(dāng)混亂。
      加州大學(xué)伯克利分校的研究團(tuán)隊(duì)九月五日在Nature Structural & Molecular Biology雜志上發(fā)表文章
      ，向人們展示了CRISPR免疫對基因組完整性的保護(hù)
      。這篇文章的通訊作者是著名CRISPR先驅(qū)Jennifer A. Doudna。Doudna教授是CRISPR技術(shù)的共同開發(fā)者
      ，曾因這一技術(shù)獲得了“生命科學(xué)突破獎”（Breakthrough Prize）
      ，是CRISPR專利的有力競爭者。
      研究人員發(fā)現(xiàn)
      ，釀膿鏈球菌（S. pyogenes）II-A型Cas1-Cas2整合酶通過限制整合第二步來維持特異性
      。在非CRISPR位點(diǎn)，整合會停在位點(diǎn)中間，使反應(yīng)能夠逆轉(zhuǎn)
      。釀膿鏈球菌的Cas1-Cas2對旁邊的前導(dǎo)重復(fù)序列有很高的特異性
      ，能夠識別重復(fù)序列的回文末端。這項(xiàng)研究指出
      ，DNA插入位點(diǎn)沒有此前人們以為的那么普遍
      ，這樣可以防止CRISPR免疫適應(yīng)的毒性，有助于維持基因組的完整性
      。
      加州大學(xué)伯克利分校以Jennifer A Doudna為首的研究團(tuán)隊(duì)取得了諸多令人側(cè)目的CRISPR研究成果
      。去年四月Doudna領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表文章，為人們揭示了CRISPR-Cmr 復(fù)合體結(jié)合靶標(biāo)的具體機(jī)制
      。他們通過冷凍電鏡技術(shù)獲得了天然III型Cmr復(fù)合體及其與目標(biāo)RNA結(jié)合時(shí)的分子結(jié)構(gòu)
      ，獲得了接近原子水平的高分辨率。
      去年十月
      ，Doudna及其同事在Nature雜志上發(fā)表文章指出
      ，Cas9 的HNH核酸酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)象狀態(tài)直接控制了DNA切割活性。他們通過分子內(nèi)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）實(shí)驗(yàn)
      ，鑒定了HNH核酸酶結(jié)構(gòu)域的一種激活構(gòu)象
      。研究還證實(shí)，一個(gè)α-螺旋將HNH的構(gòu)象改變傳達(dá)給RuvC結(jié)構(gòu)域
      ，激活它實(shí)現(xiàn)DNA切割
      。
      今年年初，Doudna的研究團(tuán)隊(duì)揭示了CRISPR-Cas9準(zhǔn)備剪切DNA時(shí)的關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)
      。在CRISPR-Cas系統(tǒng)中
      ，Cas蛋白與小CRISPR RNA（crRNA）形成復(fù)合體，切割與RNA互補(bǔ)的外源DNA
      。R-loop是I型和 II型CRISPR-Cas的一個(gè)典型特征
      ，基因組編輯常用的sgRNA就會和Cas9形成R-loop。為了闡明R-loop的作用
      ，研究人員通過冷凍電鏡獲得了釀膿鏈球菌Cas9 R-loop的高分辨率結(jié)構(gòu)
      。
      crispr/cas9細(xì)胞系敲除和shRNA的區(qū)別
      兩種技術(shù)方法的差別還是非常大的，各有優(yōu)劣：
      

      

      
兩種技術(shù)方法的對比
      
但是Cas9有很多是只有這個(gè)技術(shù)才能實(shí)現(xiàn)的：
      
1
      、對目的基因引入點(diǎn)突變
      ；
      
2、敲除circRNA
      、LncRNA
      、miRNA等非轉(zhuǎn)錄的序列；
      
3
      、進(jìn)行大片段的基因敲除研究調(diào)控序列的功能
      ；
      
所以這個(gè)些高級的基因研究就必須使用Cas9基因敲除技術(shù)了
      ，而RNA干擾就望塵莫及了。
      
所以不同的方法在不同的應(yīng)用場景下面
      ，都有其有點(diǎn)和局限性
      ，孰優(yōu)孰劣取決研究者的目的。
      
關(guān)注Cas9X
      ，讓更多的研究者使用Cas9X發(fā)表自己的SCI文章
      。
      “基因魔剪”安全性再遇什么挫折
      ？
      6月11日，頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）子刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine） 同時(shí)發(fā)表了兩篇新成果
      ，給持續(xù)受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技術(shù)潑了冷水
      。來自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別將關(guān)注點(diǎn)投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
      

      
兩個(gè)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為
      ，CRISPR/Cas9基因編輯過程中造成的DNA雙鏈斷裂
      ，會激活p53蛋白通路，引起人多能干細(xì)胞的凋亡
      。反過來也就是說
      ，經(jīng)基因編輯后還能存活下來的細(xì)胞，通常存在p53功能缺陷
      。?
      

      p53缺陷是至今已知的與癌癥相關(guān)的最普遍的基因突變
      。p53基因被稱為“抑癌基因”，其編碼的p53蛋白的重要作用之一是調(diào)控細(xì)胞分裂和增殖
      。正常情況下
      ，一旦該基因察覺有嚴(yán)重DNA損傷或染色體結(jié)構(gòu)變異的“壞”細(xì)胞，p53基因會抑制細(xì)胞的分裂
      ，并引導(dǎo)細(xì)胞自殺
      ，因此也被冠以“基因警察”稱號。?
      

      
CRISPR技術(shù)的安全性再次受到質(zhì)疑后
      ，首當(dāng)其沖的是幾家基因編輯領(lǐng)域內(nèi)的公司
      。Editas Medicine、Intellia Therapeutics
      、CRISPR Therapeutics這三家在紐約納斯達(dá)克上市的公司
      ， 6月11日當(dāng)天股票均大幅下挫，跌幅分別為7.8%
      、9.81%和12.59%
      。截至6月12日，僅Intellia Therapeutics一家收住跌勢翻紅
      ，上漲1.55%
      。?
      

      
增加患癌風(fēng)險(xiǎn)
      此前的研究發(fā)現(xiàn)
      ，CRISPR/Cas9技術(shù)運(yùn)用到人多能干細(xì)胞（hPSC）時(shí)，效率通常低下
      ，僅為其他細(xì)胞類型的1/5或1/10
      。然而，多能干細(xì)胞因其具有分化成多種成體細(xì)胞的潛能
      ，在疾病治療時(shí)被寄予厚望
      。??研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在基因編輯前后
      ，確保p53功能正常至關(guān)重要
      。畢竟，如果編輯成功的前提是p53缺陷
      ，運(yùn)用到臨床治療的后果是增加患者的患癌幾率
      。
      
CRISPR Therapeutics首席執(zhí)行官Sam Kulkarni此番也表示，該研究結(jié)果看起來是有道理的
      。并表示
      ，這是我們該重視的地方，尤其是目前 CRISPR 療法被應(yīng)用于越來越多的疾病中
      。我們要確保這些編輯過的細(xì)胞不會在回輸體內(nèi)后成為癌細(xì)胞
      。
      
來源：澎湃新聞網(wǎng)
      

          
      本文地址:http://m.mcys1996.com/jiankang/299352.html.
      
          
      
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