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    首頁 >> 中醫(yī)基礎常識 >> 雜談

    中藥
    、中獸藥質量監(jiān)控的新方法

    醫(yī)案日記 2023-05-08 17:39:35

    中藥
    、中獸藥質量監(jiān)控的新方法

    中藥的質量標準問題一直是一困擾人們的一大難題,也是中成藥走出國門的最大障礙。中藥材有植物性動物性和礦物類

    ,植物占90%以上
    。植物化學成份的分析研究歷史不到一百年,但是由于植物化學成份的復雜性決定了工作的難度
    ,有些僅占萬分之一甚至百萬分之一的成份其分析難度使人望而卻步
    ,每種成份的生物活性難試驗,多種成份組合后其生物活性的試驗更難找到合理的方法

    人們試圖以偏概全

    ,以某種含量最多的成份代替該植物的藥性卻被無情的臨床試驗否定。用現(xiàn)代化的科學手段證明不了的東西就很難登上科學的殿堂
    。中藥中獸藥又不能沒有質量標準
    。于是,就有智者想出了貌似巧妙又能拿出數(shù)據(jù)的辦法
    ,選取配方中二
    、三味主要成份,以某種化學成份的存在或含量作為中成藥中獸藥的質量標準
    ,載入藥典成了法規(guī)
    。種方法能保證藥品療效嗎
    ?結論只能是否定的。

    、中獸藥質量監(jiān)控的新方法.png" />

    中成藥中獸藥沒有質量標準不行

    ,又苦于制定不出標準,怎么辦
    ?植物消毒劑和植物解毒劑的出現(xiàn)給了人們有益的啟示
    ,用滅菌試驗和解毒試驗可以作為部分中成藥、中獸藥的質量標準
    ,此方法簡單易行
    、直觀、可靠
    。一種中藥制劑能殺滅一切微生物
    ,能化解十多萬種化學毒氣,可以治療許多種感染性疾病和化學毒物引起的癌癥

    該制劑的化學穩(wěn)定性極強

    ,在37℃恒溫箱中存放三個月其滅菌效果不減,無毒性無副作用
    ,開創(chuàng)了一藥滅百菌
    、以無毒解劇毒的先河。兩百余份檢測報告證實了這一點
    。這種制劑是從植物藥中提取的
    ,怎樣保證每批成品都達到高指標呢?中成藥配方皆以藥材的重量配比
    ,這種方法很不科學
    ,因為藥材中有效成份的含量差異很大。

    李德敏先生想出了一個巧妙的解決辦法

    1.每味中藥材的來源固定產(chǎn)地

    2.單味藥單獨萃取,萃取方法是采用適當濃度的食用酒精滲濾

    ,務使溶劑達到飽和程度

    3.以飽和液的體積比勾兌制劑。

    如此簡單的三條

    ,便保證了每批成藥的質量
    ,生產(chǎn)十三年,每批產(chǎn)品經(jīng)過權威部門檢測
    ,均達到高水平消毒劑的滅菌水平
    。RKfu檢測解毒效果方法更快捷。用滅微生物法試驗確定穩(wěn)定性與藥效最可靠
    ,但是用此法不適用于滋補藥
    ,應用范圍受到一定限制

    獸藥禽類安用此方法作為質量標準最合適,

    一是殺滅H5N1病毒

    二是解HA血凝素之毒

    。雞子體內(nèi)查不到病毒,又不發(fā)熱
    ,還有什么辦法比此法更好呢

    新獸藥研制管理辦法

    第一章 總則第一條 為了保證獸藥的安全、有效和質量

    ,規(guī)范獸藥研制活動
    ,根據(jù)《獸藥管理條例》和《病原微生物實驗室生物安全管理條例》,制定本辦法
    。第二條 在中華人民共和國境內(nèi)從事新獸藥臨床前研究
    、臨床試驗和監(jiān)督管理,應當遵守本辦法
    。第三條 農(nóng)業(yè)部負責全國新獸藥研制管理工作,對研制新獸藥使用一類病原微生物(含國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)的新病原微生物)
    、屬于生物制品的新獸藥臨床試驗進行審批

    省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門負責對其他新獸藥臨床試驗審批。
    縣級以上地方人民政府獸醫(yī)行政管理部門負責本轄區(qū)新獸藥研制活動的監(jiān)督管理工作
    。第二章 臨床前研究管理第四條 新獸藥臨床前研究包括藥學
    、藥理學和毒理學研究,具體研究項目如下:
    生物制品(包括疫苗
    、血清制品
    、診斷制品、微生態(tài)制品等):菌毒種
    、細胞株
    、生物組織等起始材料的系統(tǒng)鑒定、保存條件
    、遺傳穩(wěn)定性
    、實驗室安全和效力試驗及免疫學研究等;
    其它獸藥(化學藥品
    、抗生素
    、消毒劑、生化藥品
    、放射性藥品
    、外用殺蟲劑):生產(chǎn)工藝、結構確證
    、理化性質及純度
    ,劑型選擇
    、處方篩選,檢驗方法
    、質量指標
    ,穩(wěn)定性,藥理學
    、毒理學等

    中藥制劑(中藥材、中成藥):除具備其它獸藥的研究項目外
    ,還應當包括原藥材的來源
    、加工及炮制等。第五條 研制新獸藥
    ,應當進行安全性評價
    。新獸藥的安全性評價系指在臨床前研究階段,通過毒理學研究等對一類新化學藥品和抗生素對靶動物和人的健康影響進行風險評估的過程
    ,包括急性毒性
    、亞慢性毒性、致突變
    、生殖毒性(含致畸)
    、慢性毒性(含致癌)試驗以及用于食用動物時日允許攝入量(ADI)和最高殘留限量(MRL)的確定。
    承擔新獸藥安全性評價的單位應當具有農(nóng)業(yè)部認定的資格
    ,執(zhí)行《獸藥非臨床研究質量管理規(guī)范》
    ,并參照農(nóng)業(yè)部發(fā)布的有關技術指導原則進行試驗。采用指導原則以外的其他方法和技術進行試驗的
    ,應當提交能證明其科學性的資料
    。第六條 研制新獸藥需要使用一類病原微生物的,應當按照《病原微生物實驗室生物安全管理條例》和《高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法》等有關規(guī)定
    ,在實驗室階段前取得實驗活動批準文件
    ,并在取得《高致病性動物病原微生物實驗室資格證書》的實驗室進行試驗。
    申請使用一類病原微生物時
    ,除提交《高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法》要求的申請資料外
    ,還應當提交研制單位基本情況、研究目的和方案
    、生物安全防范措施等書面資料
    。必要時,農(nóng)業(yè)部指定參考試驗室對病原微生物菌(毒)種進行風險評估和適用性評價
    。第七條 臨床前藥理學與毒理學研究所用化學藥品
    、抗生素,應當經(jīng)過結構確證確認為所需要的化合物,并經(jīng)質量檢驗符合擬定質量標準
    。第三章 臨床試驗審批第八條 申請人進行臨床試驗
    ,應當在試驗前提出申請,并提交下列資料:
    (一)《新獸藥臨床試驗申請表》一份

    (二)申請報告一份
    ,內(nèi)容包括研制單位基本情況;新獸藥名稱
    、來源和特性

    (三)臨床試驗方案原件一份;
    (四)委托試驗合同書正本一份

    (五)試驗承擔單位資質證明復印件一份

    (六)本辦法第四條規(guī)定的有關資料一份;
    (七)試制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝
    、質量標準(草案)
    、試制研究總結報告及檢驗報告;
    (八)試制單位《獸藥GMP證書》和《獸藥生產(chǎn)許可證》復印件

    (九)使用一類病原微生物的
    ,還應當提交農(nóng)業(yè)部的批準文件復印件。
    屬于生物制品的新獸藥臨床試驗
    ,還應當提供生物安全防范基本條件
    、菌(毒、蟲)種名稱
    、來源和特性方面的資料。
    屬于其他新獸藥臨床試驗
    ,還應當提供農(nóng)業(yè)部認定的獸藥安全評價實驗室出具的安全性評價試驗報告原件一份
    ,或者提供國內(nèi)外相關藥理學和毒理學文獻資料。第九條 屬于生物制品的新獸藥臨床試驗
    ,應當向農(nóng)業(yè)部提出申請
    ;其他新獸藥臨床試驗,應當向所在地省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門提出申請

    農(nóng)業(yè)部或者省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門收到新獸藥臨床試驗申請后
    ,應當對臨床前研究結果的真實性和完整性,以及臨床試驗方案進行審查
    。必要時
    ,可以派至少2人對申請人臨床前研究階段的原始記錄、試驗條件
    、生產(chǎn)工藝以及試制情況進行現(xiàn)場核查
    ,并形成書面核查報告。

    《關于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗方法的通知》(農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文)

    下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件

    ,其隨后所有的修改單(不包括勘誤的內(nèi)容)或修訂版均不適用于本標準
    ,然而,鼓勵根據(jù)本標準達成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本
    。凡是不注日期的引用文件
    ,其最新版本適用于本標準。
    GB 191包裝儲運圖示標志
    GB 4789.2食品衛(wèi)生微生物學檢驗菌落總數(shù)測定
    GB 4789.3食品衛(wèi)生微生物學檢驗大腸菌群測定
    GB 4789.4食品衛(wèi)生微生物學檢驗沙門氏菌檢驗
    GB 4789.5食品衛(wèi)生微生物學檢驗志賀氏菌檢驗
    GB 4789.10食品衛(wèi)生微生物學檢驗金黃色葡萄球菌檢驗
    GB 4789.11食品衛(wèi)生微生物學檢驗溶血性鏈球菌檢驗
    GB/T 5009.11食品中總砷的測定方法
    GB/T 5009.12食品中鉛的測定方法
    GB/T 5009.15食品中鎘的測定方法
    GB/T 5009.17食品中總汞的測定方法
    GB/T 5009.19食品中六六六
    、滴滴涕殘留量的測定方法
    GB/T 5009.44肉與肉制品衛(wèi)生標準的分析方法
    GB/T 6388運輸包裝收發(fā)貨標志
    GB 7718食品標簽通用標準
    GB 9687食品包裝用聚乙烯成型品衛(wèi)生標準
    GB 11680食品包裝用原紙衛(wèi)生標準
    GB/T 14931.1畜禽肉中土霉素
    、四環(huán)素、金霉素殘留量測定方法(高效液相色譜法)
    GB/T 14931.2畜禽肉中己烯雌酚的測定方法
    GB/T 14962食品中鉻的測定方法
    NY/Y 330肉用仔雞加工技術規(guī)程
    NY 5035無公害食品肉雞飼養(yǎng)獸藥使用準則
    NY 5036無公害食品肉雞飼養(yǎng)獸醫(yī)防疫準則
    NY 5037無公害食品肉雞飼養(yǎng)飼料使用準則
    NY 5038無公害食品肉雞飼養(yǎng)管理準則
    SN 0341出口肉及肉制品中氯霉素殘留量檢驗方法
    關于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢測方法的通知(農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號)
    3術語和定義
    下列術語和定義適用于本標準

    3.1雞雜碎offals
    包括雞頭
    、雞頸、雞內(nèi)臟
    、雞爪
    、雞翅尖、雞骨架
    、雞碎皮
    、雞碎肉。
    3.2硬桿毛feather
    長度超過12 mm的羽毛
    ,或羽毛根直徑超過2mm的羽毛

    3.3肉眼可見異物visible abnormal materials
    有礙食用的屠宰加工廢棄物、污染物
    ,如羽毛
    、黃皮、糞便
    、膽汁污染物及塑料
    、金屬、飼料等其他非可食性異物

    4技術要求
    4.1原料
    4.1.1屠宰前的活雞應來自非疫區(qū)
    ,其飼養(yǎng)規(guī)程符合NY 5035、NY 5036
    、NY 5037
    、NY 5038標準的要求,活雞屠宰加工符合NY 330的要求并經(jīng)獸醫(yī)衛(wèi)生檢驗檢疫合格

    4.1.2進口產(chǎn)品應有中華人民共和國進出境動植物檢疫檢驗機關出具的檢疫合格證明
    ,未通過檢疫的產(chǎn)品不得進口。
    4.1.3產(chǎn)品應整齊一致
    ,單位包裝內(nèi)產(chǎn)品種類單一
    ,不得將不同產(chǎn)品(例如雞爪
    、雞頭、雞翅等)混裝

    4.2感官指標
    感官指標應符合表1規(guī)定

    不知道下面適不適合你
    無公害雞雜碎感官指標
    項 目指標
    色澤表面有光澤,具有產(chǎn)品固有的色澤
    氣味 具有產(chǎn)品固有的氣味
    ,無異味
    淤血面積/cm2不得檢出
    硬桿毛(帶皮產(chǎn)品)/(根/10 kg) ≤1
    外源性水分/(%)≤5
    肉眼可見異物不得檢出
    注:凍雞雜碎應解凍后觀察

    4.3理化指標
    理化指標應符合表2規(guī)定。
    表2無公害雞雜碎理化指標
    項 目 指 標
    揮發(fā)性鹽基氮/(mg/100g)≤15
    汞(以Hg計)/(mg/kg)≤0.05
    鉛(以Pb計)/(mg/kg)≤0.10
    砷(以As計)/(mg/kg)≤0.50
    鉻(以Cr計)/(mg/kg)≤1.0
    鎘(以Cd計)/(mg/kg)≤0.10
    六六六/(mg/kg) ≤0.20
    滴滴涕/(mg/kg) ≤0.20
    金霉素/(mg/kg) ≤0.10
    土霉素/(mg/kg) ≤0.10
    四環(huán)素/(mg/kg) ≤0.10
    磺胺類(以磺胺類總量計)/(mg/kg)≤0.10
    呋喃唑酮/(mg/kg)不得檢出
    氯羥吡啶/(mg/kg) ≤0.01
    己烯雌酚/(mg/kg)不得檢出
    氯霉素/(mg/kg)不得檢出
    4.4微生物指標
    微生物指標應符合表3規(guī)定

    表3無公害雞雜碎微生物指標
    項目指標
    菌落總數(shù)/(cfu/g) ≤5×105
    大腸菌群/(NPN/100 g) ≤1×103
    沙門氏菌不得檢出
    志賀氏菌不得檢出
    致病菌 金黃色葡萄球菌 不得檢出
    溶血性鏈球菌不得檢出
    5檢驗方法
    5.1感官檢驗
    按GB/T 5009.44規(guī)定方法檢驗

    5.2理化檢驗
    5.2.1按發(fā)性鹽基氮:按GB/TT 5009.44規(guī)定方法測定。
    5.2.2汞:按GB/T 5009.17規(guī)定方法測定

    5.2.3鉛:按GB/T 5009.12規(guī)定方法測定

    5.2.4砷:按GB/T 5009.11規(guī)定方法測定。
    5.2.5鉻:按GB/T 14962規(guī)定方法測定

    5.2.6鎘:按GB/T 5009.15規(guī)定方法測定

    5.2.7六六六、滴滴涕:按GB/T 5009.19規(guī)定方法測定

    5.2.8金霉素
    、土霉素、四環(huán)素:按GB/T 14931.1規(guī)定方法測定

    5.2.9己烯雌酚:按GB/T 14931.2規(guī)定方法測定

    5.2.10磺胺類:按《關于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗方法的通知》(農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文)規(guī)定方法測定。
    5.2.11氯霉素:按SN 0341規(guī)定方法測定

    5.2.12呋喃唑酮:按《關于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗方法的通知》(農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文)規(guī)定方法測定

    5.2.13氯羥吡啶:按《關于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗方法的通知》(農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文)規(guī)定方法測定。
    5.3微生物學檢驗
    5.3.1菌落總數(shù):按GB 4789.2規(guī)定方法檢驗

    5.3.2大腸菌群:按GB 4789.3規(guī)定方法檢驗

    5.3.3沙門氏菌:按GB 4789.4規(guī)定方法檢驗。
    5.3.4志賀氏菌:按GB 4789.5規(guī)定方法檢驗

    5.3.5金黃色葡萄球菌:按GB 4789.10規(guī)定方法檢驗。
    5.3.6溶血性鏈球菌:按GB 4789.11規(guī)定方法檢驗

    6標志
    、包裝、貯存
    、運輸
    6.1標志
    產(chǎn)品標志應符合GB 7718的規(guī)定
    ,箱外標志應符合GB 191和GB/T 6388的規(guī)定。
    6.2包裝
    6.2.1包裝材料應符合GB 11680和GB 9687的規(guī)定

    6.2.2包裝印刷油墨無毒
    ,不應向內(nèi)容物滲漏。
    6.2.3包裝物不得重復使用,生產(chǎn)方和使用方另有約定的除外

    6.3運輸
    、貯存
    6.3.1運輸
    產(chǎn)品運輸時應使用符合食品衛(wèi)生要求的冷藏車(船)或保溫車,不得與有毒
    、有害
    、有氣味的物品混放。
    6.3.2貯存
    產(chǎn)品不得與有毒
    、有害
    、有異味、易揮發(fā)
    、易腐蝕的物品同處貯存
    。凍雞雜碎在–18℃以下貯存。

    獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范

    第一章總則一

    、總則
    1
    、本附錄為《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范》對無菌獸藥、非無菌獸藥
    、原料藥
    、獸用生物制品、預混劑
    、中藥制劑等生產(chǎn)和質量管理特殊要求的補充規(guī)定

    2、獸藥生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個級別:

    潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)換氣次數(shù)
    (靜態(tài))(靜態(tài))
    ≥0.5μm≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/Ф90皿0.5h
    100級 3500050.5附注2
    10000級 3500002000 50 1.5≥20次/時
    100000級3500000 200001503≥15次/時
    300000級10500000600002005≥10次/時

    注:(1)塵埃粒子數(shù)/立方米
    ,要求對≥0.5μm和≥5μm的塵粒均測定
    ,浮游菌/立方米和沉降菌/皿,可任測一種

    (2)100級潔凈室(區(qū))0.8米高的工作區(qū)的截面最低風速:垂直單向流0.25米/秒
    ;水平單向流0.35米/秒。
    (3)潔凈室的測定參照JGJ71-90《潔凈室施工及驗收規(guī)范》執(zhí)行

    3.潔凈室(區(qū))的管理需符合下列要求:
    (1)潔凈室(區(qū))內(nèi)人員數(shù)量應嚴格控制
    ,對進入潔凈室(區(qū))的臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督。
    (2)潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間必須設置緩沖設施
    ,人
    、物流走向合理。
    (3)100級潔凈室(區(qū))內(nèi)不得設置地漏
    ,操作人員不應裸手操作
    ,手部應及時消毒。
    (4)傳輸設備不應在10000級的強毒
    、活毒生物潔凈室(區(qū))以及強致敏性潔凈室(區(qū))與低級別的潔凈室(區(qū))之間穿越
    ,傳輸設備的洞口應保證氣流從相對正壓側流向相對負壓側

    (5)100000級及其以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥
    、整理
    ,必要時應按要求滅菌。
    (6)潔凈室(區(qū))內(nèi)設備保溫層表面應平整
    、光潔
    ,不得有顆粒性物質脫落。
    (7)潔凈室(區(qū))鑒定或驗收檢測
    ,要求兩種粒徑的塵埃粒子數(shù)以及浮游菌數(shù)或沉降菌中任一種結果均必須符合靜態(tài)條件下的規(guī)定數(shù)值
    ,此外還應定期監(jiān)測動態(tài)條件下的潔凈狀況。
    (8)潔凈室(區(qū))的凈化空氣如可循環(huán)使用
    ,應采取有效措施避免污染和交叉污染

    (9)潔凈室(區(qū))的噪聲不應高于60分貝(A),其中局部100級的房間宜不高于63分貝(A)
    ,局部百級區(qū)和全室100級的房間應不高于65分貝(A)

    (10)潔凈室的換氣次數(shù)和工作區(qū)截面風速,一般應不超過其級別規(guī)定的換氣次數(shù)和截面風速的130%
    ,特殊情況下應按設計結果選用

    (11)空氣凈化系統(tǒng)應按規(guī)定清潔、維修
    、保養(yǎng)并作記錄

    4、獸藥生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括:
    (1)空氣凈化系統(tǒng)
    (2)工藝用水系統(tǒng)
    (3)工藝用氣系統(tǒng)
    (4)生產(chǎn)工藝及其變更
    (5)設備清洗
    (6)主要原輔材料變更
    無菌獸藥生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加:
    (1)滅菌設備
    (2)藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)
    5.水處理及其配套系統(tǒng)的設計
    、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準
    6.印有與標簽內(nèi)容相同的獸藥包裝物
    ,應按標簽管理。
    7
    、獸藥零頭包裝只限兩個批號為一個合箱
    ,合箱外應標明全部批號,并建立合箱記錄

    8.獸藥放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核
    ,審核內(nèi)容應包括:配料、稱重過程中的復核情況
    ;各生產(chǎn)工序檢查記錄
    ;清場記錄;中間產(chǎn)品質量檢驗結果
    ;偏差處理;成品檢驗結果等
    。符合要求并有審核人員簽字后方可放行
    。二
    、無菌獸藥
    無菌獸藥是指法定獸藥標準中列有無菌檢查項目的制劑。
    1
    、無菌獸藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求:
    (1)最終滅菌獸藥
    10000級背景下的局部100級:大容量靜脈注射劑(≥50毫升)的灌封

    10000級:注射劑的稀配、濾過

    大容量非靜脈注射劑和小容量注射劑的灌封

    直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境;
    100000級:注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配

    直接接觸獸藥的包裝材料的最后一次精洗

    (2)非最終滅菌獸藥
    10000級背景下局部100級:灌裝前不需除菌濾過的藥液配制;
    注射劑的灌封
    、分裝和壓塞

    直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。
    10000級:灌裝前需除菌濾過的藥液配制

    100000級:軋蓋
    ,直接接觸獸藥的包裝材料精洗的最低要求。
    (3)其它無菌獸藥
    2
    、無菌灌裝設備應定期用微生物學方法檢查
    ,并定期驗證,結果納入記錄

    3.滅菌設備宜選用雙扉式滅菌柜
    ,并具有自動監(jiān)測、記錄裝置功能
    ,其他滅菌器內(nèi)部工作狀態(tài)應用儀表檢測
    ,其選型、安裝
    、使用應與生產(chǎn)要求相適應
    ,并定期驗證。
    4.與藥液接觸的設備
    、容器具
    、管路、閥門
    、輸送泵等應采用優(yōu)質耐腐蝕材質
    ,管路的安裝應盡量減少連(焊)接。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物

    禁止使用含有石棉的過濾器材

    5、直接接觸獸藥的包裝材料不得回收使用

    6
    、批次劃分原則:
    (1)大
    、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批。
    (2)粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批

    (3)凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批

    7、直接接觸獸藥的包裝材料最后一次精洗用水應符合注射用水質量標準

    8
    、應采取措施以避免物料、容器和設備最終清洗后的二次污染

    9
    、直接接觸獸藥的包裝材料、設備和其它物品的清洗
    、平燥
    、滅菌到使用時間間隔應有規(guī)定。
    10
    、藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定

    11、物料
    、容器
    、設備或其它物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經(jīng)過消毒或滅菌處理。
    12
    、成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗

    13、原料
    、輔料應按品種
    、規(guī)格、批號分別存放
    ,并按批取樣檢驗

    質量標準——中藥質量標準分析方法驗證指導原則2

    三、專屬性

    專屬性系指在其他成分可能存在下

    ,采用的方法能正確測定出被測成分的特性
    。鑒別、限量檢查
    、含量測定等方法
    ,均應考察其專屬性。

    1.鑒別

    應能與可能共存的物質或結構相似化合物區(qū)分
    。不含被測成分的供試品
    ,以及結構相似或組分中的有關化合物,均不得干擾測定,顯微鑒別
    、色譜光譜鑒別等應附相應的代表性圖象或圖譜


    2.含量測定和限量檢查

    色譜法和其他分析方法,應附代表性圖譜
    ,以不含被測成分的供試品(除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復方)試驗說明方法的專屬性。并標明相關成分在圖中的位置
    ,色譜法中的分離度應符合要求
    。必要時可采用二極管陣列檢測或質譜檢測進行驗證。

    、檢測限

    檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量
    。確定檢測限常用的方法如下。

    1.直觀法

    可用于非儀器分析方法
    ,也可用于儀器分析方法


    用一系列已知濃度的供試品進行分析,試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量


    2.信噪比法

    僅適用于能顯示基線噪音的分析方法
    ,即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較,算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量
    。一般以信噪比為3∶1或2∶1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限


    3.數(shù)據(jù)要求

    應附測試圖譜,說明測試過程和檢測限結果


    、定量限

    定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量,其測定結果應具一定準確度和精密度
    。用于定量測定的分析方法均應確定定量限


    常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10∶1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定


    、線性

    線性系指在設計的范圍內(nèi),測試結果與供試品中被測物濃度直接呈正比關系的程度


    應在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關系
    。可用一貯備液經(jīng)精密稀釋
    ,或分別精密稱樣
    ,制備一系列供試樣品的方法進行測定,至少制備5個濃度的樣品
    。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖
    ,觀察是否呈線性,再用最小二乘法進行線性回歸
    。必要時
    ,響應信號可經(jīng)數(shù)學轉換
    ,再進行線性回歸計算。

    數(shù)據(jù)要求:應列出回歸方程
    、相關系數(shù)和線性圖


    七、范圍

    范圍系指能達到一定精密度
    、準確度和線性
    ,測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。

    范圍應根據(jù)分析方法的具體應用和線性
    、準確度
    、精密度結果及要求確定。中藥由于含量差異大
    ,對于有毒的
    、特殊功效或藥理作用的成分,其范圍應大于被限定含量的區(qū)間
    。溶出度或釋放度中的溶出量測定
    ,范圍應為限度的±20%.

    八、耐用性

    耐用性系指在測定條件有小的變動時
    ,測定結果不受影響的承受程度
    ,為把方法用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)。開始研究分析方法時
    ,就應考慮其耐用性
    。如果測試條件要求苛刻,則應在方法中寫明
    。典型的變動因素有:被測溶液的穩(wěn)定性
    ,樣品提取次數(shù)、時間等
    。液相色譜法中典型的變動因素有:流動相的組成和pH值
    ,不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱,柱溫
    ,流速等
    。氣相色譜法變動因素有:不同廠牌或批號的色譜柱、固定相
    ,不同類型的擔體
    、柱溫,進樣口和檢測器溫度等
    。薄層色譜的變動因素有:不同廠牌的薄層板
    ,點樣方式及薄層展開時溫度及相對濕度的變化等。

    經(jīng)試驗,應說明小的變動能否通過設計的系統(tǒng)適用性試驗
    ,以確保方法有效


    附表檢驗項目和驗證內(nèi)容

    項 目內(nèi) 容 鑒 別 限量檢查 含量測定及溶出量測定
    定量 限度
    準確度
    重復性
    中間精密度
    重現(xiàn)性②
    專屬性③
    檢測限
    定量限
    線性
    范圍
    耐用性 -
    -
    -
    +
    +
    -
    -
    -
    -
    + +
    +
    +①
    +
    +
    -
    +
    +
    +
    + -
    -
    -
    +
    +
    +
    -
    -
    -
    + +
    +
    +
    +
    +
    -
    -
    +
    +
    +

    ①已有重現(xiàn)性驗證,不需驗證中間精密度


    ②重現(xiàn)性只有在該分析方法將被法定標準采用時做


    ③如一種方法不夠專屬,可用其他分析方法予以補充


    上表中列舉了在不同類型的分析方法驗證中被認為是最重要的項目
    ,“-”表示通常不需要驗證的項目,“+”表示通常需要驗證的項目
    ,如遇特殊情況,仍應根據(jù)具體分析對象和情況而定

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