黃連素在抗心律失常方面的應(yīng)用

黃連素在抗心律失常方面的應(yīng)用

黃連素又稱小蘗堿，是從黃連、黃柏等中藥中提取的生物堿。黃連素一直以來(lái)被作為抗菌藥物應(yīng)用于臨床。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)，黃連素抗心律失常作用明確，對(duì)快速型心律失常療效明顯。

作用機(jī)理黃連素抗心律失常作用的機(jī)理尚未完全明確。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，小劑量黃連素能增加乙酰膽堿的作用，而乙酰膽堿則可增高膜的 鉀電導(dǎo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃連素小劑量可興奮心臟，大劑量則抑制心臟，并有抗心律失常作用。動(dòng)物細(xì)胞電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，黃連素可使豚鼠心 室肌動(dòng)電位時(shí)程增寬（以2相為主），有效不應(yīng)期延長(zhǎng)。黃連素可分別 延長(zhǎng)心房、心室ERP（有效不應(yīng)期）和功能不應(yīng)期，而對(duì)心房、心室相 對(duì)不應(yīng)期無(wú)影響，延長(zhǎng)心肌APD（動(dòng)作電位時(shí)程）及ERP，增加ERP／APD 比值，這有利于打斷折返環(huán)并使之不易形成，這可能是黃連素抗心律失 常的主要機(jī)制。其細(xì)胞水平的作用機(jī)制，可能與促進(jìn)鈣離子（Ca2＋） 跨膜內(nèi)流有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，黃連素能增加小鼠心肌內(nèi)Ca2＋的濃度，并 且隨著黃連素劑量的增大，總Ca2＋濃度增加的幅度也有增大傾向。此 外，近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)黃連素可有效地拮抗血小板和血管平滑肌的α受體，對(duì)α受體的抑制作用有助于室性心律失常的控制。

給藥方法及安全性黃連素用于抗心律失常時(shí)的劑量稍高于用作抗菌 藥物時(shí)的劑量，需每次0.4～0.6克，6～8小時(shí)給藥1次。黃連素可口服 給藥、安全、簡(jiǎn)便、毒副作用小、可較長(zhǎng)期服用，這些優(yōu)點(diǎn)是其它抗心 律失常藥物所無(wú)法比擬的。黃連素靜注或靜滴可出現(xiàn)血管擴(kuò)張、血壓下 降、心臟抑制等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生阿斯氏綜合征，可致死亡；靜注 還可引起腎功能損害，甚至引起尿毒癥；肌注達(dá)不到有效濃度。這就限 制了黃連素在緊急心律失常情況下的使用。

黃連素治療過(guò)程中，有少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括上腹部不適、便秘、腹瀉等，但癥狀輕微，不影響生活和治療，服藥后血常規(guī)、尿常 規(guī)和肝功能均無(wú)異常改變，雖然部分病人的竇性心率有輕度減慢，但治 療前后平均心率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)并無(wú)顯著變化。這提示對(duì)于成人，黃連素 每日1.2～2.0克的劑量對(duì)竇性沖動(dòng)形成和釋放無(wú)明顯影響，對(duì)各傳導(dǎo)系 統(tǒng)的傳導(dǎo)亦未見(jiàn)不良影響。

在與用其他抗心律失常藥物如慢心律、乙胺碘呋酮、心律平、利多 卡因和心得安治療的患者作對(duì)照的觀察中發(fā)現(xiàn)，黃連素治療組2000例患 者中，有84例發(fā)生惡心、胃部灼痛、腹瀉等胃腸道癥狀，未發(fā)生其他心 律失常的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2％。而用慢心律、乙胺碘呋 酮、心律平、利多卡因和心得安等藥物治療的2000例病人中，發(fā)生胃腸 道反應(yīng)的164例，發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯等其他心律失常的不良反應(yīng)44例，發(fā)生頭昏、頭痛、咳嗽等不良反應(yīng)40例，共有256例發(fā)生不良反 應(yīng)，發(fā)生率為12.8％。兩者比較有明顯差異（P＜0.001）。因此可以說(shuō)，黃連素服用方便，無(wú)明顯副作用，不失為臨床治療心律失常可選擇的藥物之一。

黃連素的藥品介紹

黃連素在臨床中一直作為非處方藥用于治療腹瀉，但是現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)黃連素具有顯著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低膽固醇、抗制血管平滑肌增殖、改善胰島素抵抗、抗血小板、抗炎等作用，因而在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面將可能有廣泛、重要的應(yīng)用前景，日益受到重視。
用中醫(yī)學(xué)解釋，此類藥物性涼，能清除邪熱或虛熱，清除有害毒物，自古以來(lái)就是中醫(yī)手中的一味清熱解毒良藥。通常每次口服0.1~0.5克，每日三次。
居家良藥勿越界使用
是眾多治療腹瀉藥物中最為大家熟知、價(jià)格便宜、服用簡(jiǎn)單、攜帶方便的藥物之一。所以，幾乎家家戶戶備有此藥，無(wú)論出差還是旅游，黃連素更是人們的必備藥物之一。許多人在腹瀉時(shí)第一時(shí)間就會(huì)想起它。應(yīng)當(dāng)說(shuō)，它是一種物美價(jià)廉的好藥。不過(guò)，要用好它，還是有許多訣竅的。
在兩年多前，國(guó)家藥監(jiān)局曾公布了一批停用的藥品，其中包括復(fù)方黃連素片和復(fù)方黃連素注射液，有媒體誤報(bào)黃連素已停用，引起了很大的誤會(huì)。所謂的“復(fù)方黃連素”，是按照地方標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的藥物，此次停用是因?yàn)椤百|(zhì)量不可控”，該藥與我們常說(shuō)的黃連素是完全不同的藥物。黃連素仍收錄于國(guó)家基本藥品目錄，使用非常安全。雖然黃連素是良藥，但不可亂用，應(yīng)正確選用。首先，對(duì)于全身性感染疾病，不適宜選擇黃連素，因?yàn)樗诜諛O差，幾乎停留在胃腸道，不易透過(guò)胃腸道進(jìn)入血液，所以只適合胃腸消化道炎癥性疾病。
其次，腹瀉的原因很多，總體可分感染性腹瀉，多呈急性腹瀉；非感染性腹瀉，多呈慢性腹瀉。由上面對(duì)黃連素藥理作用的介紹可知，黃連素只適用于感染性腹瀉。胃腸感染表現(xiàn)可輕可重，輕者僅腹痛、腹瀉，重者會(huì)有惡心、嘔吐、發(fā)熱寒戰(zhàn)、食欲不振，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致脫水、酸中毒、休克。一般而言，對(duì)輕型炎癥可以選用黃連素，對(duì)于重型則必須合用抗感染作用強(qiáng)的抗生素。
而慢性非感染性腹瀉的病因復(fù)雜，腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、肝硬化、尿毒癥、過(guò)敏性疾病、癌癥等，都可以導(dǎo)致慢性腹瀉。對(duì)非感染性的腹瀉、腹痛，黃連素是毫無(wú)作用的。像常見(jiàn)的過(guò)敏性蕁麻疹胃腸型，如果不采取解除過(guò)敏綜合治療，僅用黃連素是控制不了腹瀉的。而腸易激綜合征的患者，在吃2~3片黃連素后，腹痛、腹瀉常常會(huì)消失，但這并非黃連素的功勞。因?yàn)槟c易激綜合征是可自行緩解的疾病，但又是反復(fù)發(fā)病難以根治的病癥，其腹瀉癥狀的消失，與吃黃連素?zé)o關(guān)。
在日常生活中，有人為了避免腹瀉，在外出吃飯、游旅之時(shí)，提前吃上幾片黃連素，這種做法并不妥當(dāng)。因?yàn)檫@樣做，可以說(shuō)是一種對(duì)細(xì)菌的“挑逗”行為，會(huì)讓細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。而且預(yù)防的劑量通常都不會(huì)太大，細(xì)菌在與藥物抵抗中容易“獲勝”。如果經(jīng)常這樣“鍛煉”細(xì)菌，只能使細(xì)菌“抵抗”經(jīng)驗(yàn)豐富，由弱變強(qiáng)，有害無(wú)益。
黃連素口服后，只停留在腸道內(nèi)不被吸收，故不良反應(yīng)很小。有科學(xué)家曾給小鼠按每千克體重8克的用量服用黃連素，24小時(shí)后尚有半數(shù)存活。如果換作60千克的人，相當(dāng)于每天吃上接近250克黃連素。當(dāng)然，“是藥三分毒”，口服黃連素后也可能會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐、和藥物熱等不良反應(yīng)。而且，由于黃連素具有一定的固澀止瀉作用，有的人在服用黃連素之后腹瀉可能是止住了，但繼之又發(fā)生了便秘。另外，經(jīng)常服用黃連素易產(chǎn)生耐藥性，不僅不能消除腹瀉、腹痛，甚至還會(huì)加劇腹瀉、腹痛，以及其他一些想避免卻又忽視了的不良反應(yīng)。

物美價(jià)廉的鹽酸小檗堿（黃連素），有多種功效，如何合理使用？

鹽酸小檗（bò）堿又稱為黃連素，是從“苦”藥黃連中提取的抗感染藥物，傳統(tǒng)用于治療腹瀉等腸道感染疾病，療效明顯。近年來(lái)隨著對(duì)于 鹽酸小檗堿 的研究，發(fā)現(xiàn)了許多新的藥理作用。

鹽酸小檗堿（黃連素）是從中藥黃連根莖中提取的一種季銨生物堿，也可由黃柏、三棵針中提取或人工合成，其為黃色針狀結(jié)晶，味苦（苦到發(fā)顫，別試圖去咀嚼[捂臉]）?？诜?，吸收入血液極少，大部分都停留在胃腸腔內(nèi)。

中藥黃連具有清熱解毒的功效，用于治療腹瀉已有數(shù)千年的 歷史 。 鹽酸小檗堿（黃連素）能夠充分發(fā)揮對(duì)痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門(mén)菌和金黃色葡萄球菌等腸道細(xì)菌的抑制作用，同時(shí)維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及保護(hù)胃腸道粘膜，解決腸道感染引起的腹瀉。

研究發(fā)現(xiàn) 鹽酸小檗堿 及其衍生物在治療高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病、高血壓、肥胖、消化道潰瘍、腫瘤等諸多方面都有不錯(cuò)的表現(xiàn)，賦予了這款老藥新的生命和前景。

降糖作用：在葡萄糖刺激下， 鹽酸小檗堿 可增加MIN6胰島細(xì)胞中的胰島素分泌和細(xì)胞增殖，表現(xiàn)為胰島素促泌劑的作用； 鹽酸小檗堿 亦能激活磷酸腺苷活化蛋白激酶信號(hào)通路而恢復(fù)受損的胰島細(xì)胞，促進(jìn)大鼠胰島素的分泌。 鹽酸小檗堿 可有效抑制促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的生成，調(diào)控胰島素受體底物1的表達(dá)及絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化，從而改善胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善胰島素抵抗。 具有協(xié)助控制血糖的應(yīng)用前景 。

抗腫瘤作用： 2020年， 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科房靜遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀·胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》發(fā)文， 每日兩次服用黃連素（每次0.3g）可顯著降低結(jié)腸腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（23%），而且試驗(yàn)過(guò)程中僅6名（1%）受試者出現(xiàn)便秘的副作用。

其他： 鹽酸小檗堿 在心腦血管疾病方面研究廣泛。K+通道、Ca+通道、膽堿酯酶、M受體、腺苷受體等均能夠成為 鹽酸小檗堿 作用的靶向目標(biāo)，因此， 鹽酸小檗堿 在心血管疾病領(lǐng)域也是極具研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景的先導(dǎo)化合物?？寡鬃饔茫?鹽酸小檗堿 可以有效抑制白細(xì)胞的黏附作用、抑制NF-κB的活化以及TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生和釋放。

鹽酸小檗堿新的藥理作用逐步被發(fā)現(xiàn)，而這些新作用的發(fā)現(xiàn)也為鹽酸小檗堿未來(lái)的臨床應(yīng)用提供了新的可能。然而， 鹽酸小檗堿的一些新藥理作用尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，缺乏臨床佐證，因此，這些新藥理作用最終是否能夠被臨床廣泛認(rèn)可仍需進(jìn)一步研究。

鹽酸小檗堿口服后，被血液吸收極少，所以副作用很小。鹽酸小檗堿常見(jiàn)副作用為便秘，偶有惡心、嘔吐、皮疹及發(fā)熱。有引起B(yǎng)族維生素吸收障礙、 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。

1.對(duì) 鹽酸小檗堿 過(guò)敏者、溶血性貧血患者禁用。遺傳6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的兒童應(yīng)禁用，因 鹽酸小檗堿 可引起溶血性貧血以致黃疸，妊娠期頭三個(gè)月慎用。

2. 不能與含鞣質(zhì)的中藥合用。鹽酸小檗堿是一種生物堿，而鞣質(zhì)是生物堿沉淀劑，二者結(jié)合，生成難溶性鞣酸鹽沉淀，降低療效。例如大黃、五倍子、側(cè)柏葉、地榆、金櫻子、苦參等；含鞣酸的中成藥：牛黃解毒丸、六味地黃丸、黃連上清丸、麻仁丸等。

3. 不是對(duì)所有的腹瀉都有效，只適用于感染性腹瀉。

4. 不能用于預(yù)防腹瀉，長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生耐藥。

5. 鹽酸小檗堿 和 復(fù)方黃連素片不一樣：復(fù)方黃連素片方中鹽酸小檗堿為主藥，是治療痢疾的有效藥，輔以木香、白芍行氣止痛，緩解臍周脹痛及痢疾里急后重；佐以吳茱萸溫中散寒。諸藥合用，有清腸熱，行氣緩急，止痛止瀉之功。用于大腸濕熱，腹瀉。一般表現(xiàn)癥狀為赤白膿血便；便意濃，但又沒(méi)有多少大便可出；或者急性腹瀉，肛門(mén)灼熱；腸炎、痢疾見(jiàn)上述證候者。因其含有吳茱萸，對(duì)于一些寒癥的感染性腹瀉有更好的療效；又含有木香，可以理氣，止瀉止痛的效果會(huì)比黃連素片好。所以，使用復(fù)方黃連素片不同于鹽酸小檗堿片，需要辨證用藥。

6.長(zhǎng)期用藥，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用。

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黃連素的作用

一、抗病原微生物作用
1 、抗菌作用；
2 、抗病毒作用；
3 、抗原蟲(chóng)；
4 、抗毒作用。
二、對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
1 、抗心律失常；
2 、降低血壓；
3 、正性肌力；
4 、臨床報(bào)道黃連素對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用。
三、 降血糖作用　大量的藥理及臨床研究證實(shí)，小檗堿不僅有顯著的降血糖作用，而且對(duì)糖尿病人伴有的合并癥高血壓血栓形成等有良好的防治作用。
四 、抗炎作用。
五、 抑制血小板聚集作用。
六、 增強(qiáng)免疫功能。
七、 抗癌。
八、 其他作用。
1 、抗?jié)冏饔茫?br>2 、解熱作用；
3 、黃連還具有中樞抑制和利膽等作用。取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于鹽酸小檗堿0.1g），加水10ml，緩緩加熱
使鹽酸小檗堿溶解，濾過(guò)，取濾液，照鹽酸小檗堿項(xiàng)下的鑒別試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。 溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法（附錄Ⅹ C第一法），以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液5ml,濾過(guò)，取續(xù)濾液2ml
置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在263nm 的波長(zhǎng)處
測(cè)定吸收度，按C20H18ClNO4.2H2O的吸收系數(shù)（E1% 1cm）為724 計(jì)算出每片的溶出量。
限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）。 取本品20片，如為糖衣片，注意除去糖衣，精密稱定，研細(xì)，精密
稱取適量（約相當(dāng)于鹽酸小檗堿0.3g），置燒杯中，加沸水150ml ，攪拌使鹽酸小檗堿
溶解，放冷，移入25ml量瓶中，照鹽酸小檗堿項(xiàng)下的方法，自“精密加重鉻酸鉀滴定液
（0.016 67mol/L）50ml,加水至刻度”起，依法測(cè)定。每1ml 重鉻酸鉀滴定液（0.01667
mol/L） 相當(dāng)于13.60mg 的C20H18ClNO4.2H2O。

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