胃腸腫瘤基因表達(dá)復(fù)雜性被揭示

胃腸腫瘤基因表達(dá)復(fù)雜性被揭示

本報(bào)訊近日，由山東省立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室呂曉霞主持研究完成的“胃、腸腫瘤中p16、CyclinD1基因表達(dá)的臨床研究”通過(guò)科研鑒定，與會(huì)專(zhuān)家一致認(rèn)為該研究成果達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

胃癌、大腸癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均較高。隨著基因組計(jì)劃的完成，越來(lái)越多疾病的致病基因被揭示，部分疾病還將通過(guò)基因治療而治愈?，F(xiàn)在已確切地認(rèn)為腫瘤是一種多基因病變。惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)之一是細(xì)胞失腔性生長(zhǎng)，在基因水平上則表現(xiàn)為抑癌基因的失活和癌基因的激活以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因表達(dá)的紊亂。胃癌、大腸癌有共同的祖細(xì)胞來(lái)源，可能存在著共同的基因異常。該課題在眾多腫瘤相關(guān)基因中選擇了p16、CyclinD1這一對(duì)基因作為研究對(duì)象，了解他們?cè)谖改c腫瘤中的表達(dá)情況。p16是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的多種腫瘤抑制基因，與細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶4(CDK4)結(jié)合后抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；CyclinD1是細(xì)胞周期素的一種，已被看作癌基因，與CDK4結(jié)合后促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)；當(dāng)p16缺失或CyclinD1表達(dá)增強(qiáng)均會(huì)引起細(xì)胞失控性生長(zhǎng)而形成癌腫。

該研究歷時(shí)5年時(shí)間，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的隨訪(fǎng)，應(yīng)用mRNA原位雜交技術(shù)檢測(cè)了486名患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常胃腸黏膜中p16的陽(yáng)性表達(dá)率均大于90%，CyclinD1無(wú)表達(dá)；隨病變加重，p16的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸降低，CyclinD1的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增高。結(jié)果顯示：在胃癌、大腸癌中p16的陽(yáng)性表達(dá)率均下降到25%左右，Cy-clinD1的陽(yáng)性表達(dá)率增長(zhǎng)到70%。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比無(wú)轉(zhuǎn)移者p16的陽(yáng)性表達(dá)率低，CyclinD1的陽(yáng)性表達(dá)率高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)隨訪(fǎng)兩年，在死亡的患者中，100%的胃癌均為p16無(wú)表達(dá)，CyclinD1陽(yáng)性表達(dá)；92%的大腸癌為p16無(wú)表達(dá)，CyclinD1陽(yáng)性表達(dá)，這說(shuō)明p16、CyclinD1與胃腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均有密切關(guān)系。該研究還首次發(fā)現(xiàn)了p16、CyclinD1的交叉共表達(dá)現(xiàn)象，揭示了腫瘤發(fā)生過(guò)程中基因表達(dá)的復(fù)雜性。

腫瘤標(biāo)志物是什么

問(wèn)題一：腫瘤標(biāo)志物是什么意思腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的標(biāo)志腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。主要包括蛋白質(zhì)、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物等。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生，細(xì)胞分化，細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷，分類(lèi)，預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。這些物質(zhì)在健康人體內(nèi)并不存在或量很少，但在癌癥患者中指標(biāo)數(shù)值明顯高于正常人。
“理想”的腫瘤標(biāo)志物一般認(rèn)為應(yīng)具有下列特點(diǎn)：(1)敏感性高，能早期測(cè)出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準(zhǔn)確；(3)有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；(6)測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡(jiǎn)便，試劑盒價(jià)廉。但至今為止，尚無(wú)一種“理想”的TM。由于腫瘤基因的復(fù)雜性，沒(méi)有一種腫瘤是單一類(lèi)型的，故發(fā)現(xiàn)“理想”的TM就十分困難。
這些都是瘤醫(yī)生網(wǎng)看到的，有需要可以去看看。

問(wèn)題二：什么是腫瘤標(biāo)記物，他們有什么作用？在與惡性腫瘤的斗爭(zhēng)中，醫(yī)生、患者和家屬往往最關(guān)心(1)如何盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移？(2)如何盡快知道治療是否有效？(3)如何提高治療效果？這些問(wèn)題涉及到如何提高惡性腫瘤的早期診出率，如何有效監(jiān)測(cè)治療效果、以隨時(shí)調(diào)整治療方案，和使每位患者從每種治療中得到更多益處等多方面的問(wèn)題。X線(xiàn)診斷機(jī)、CT機(jī)、MRI機(jī)等診斷儀器和技術(shù)的發(fā)展，使得目前已能夠發(fā)現(xiàn)直徑〉5mm的腫瘤，對(duì)早期檢出腫瘤和評(píng)價(jià)治療效果、幫助醫(yī)生修改治療方案提供了有力的支持。但是，仍然有一部分腫瘤的“殘?jiān)嗄酢币驗(yàn)槠潴w積太小或位于體內(nèi)特殊位置而難以被識(shí)別出來(lái)，這些“漏網(wǎng)之魚(yú)”在暗處悄悄長(zhǎng)大，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，最終奪去了不少患者的生命。那么，有沒(méi)有其他辦法幫助識(shí)別出這些潛在的威脅呢？答案是肯定的，其中一類(lèi)重要指標(biāo)就是目前在臨床診治中廣泛應(yīng)用的“腫瘤標(biāo)記物”。它們是一類(lèi)能通過(guò)化驗(yàn)血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質(zhì)，與以上所述的影像學(xué)形態(tài)檢查方法相比，可稱(chēng)之為“無(wú)形表象”，是對(duì)形態(tài)診斷的有力補(bǔ)充。　　廣義來(lái)說(shuō)，腫瘤標(biāo)記物是某些腫瘤細(xì)胞上存在或分泌、排出到體液中的物質(zhì)，可大致分為腫瘤細(xì)胞分泌物和腫瘤細(xì)胞表達(dá)物兩類(lèi)。前者是腫瘤細(xì)胞在發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的物質(zhì)，腫瘤生長(zhǎng)越旺盛、其量越多，反之，腫瘤生長(zhǎng)被壓制、其產(chǎn)生量也減少。這些物質(zhì)往往是糖蛋白，可以通過(guò)檢驗(yàn)血等體液查出并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前常用的有肺癌腫瘤標(biāo)記物群(CEA、Cyfra21-1、NSE等)、消化道腫瘤標(biāo)記物群(CEA、CA199、CA242、CA724等)、CA153(乳腺癌等)、CA125(卵巢癌等)、AFP(肝癌等)、PSA(前列腺癌等)、HCG(絨癌等)。它們往往在腫瘤很小時(shí)即可被檢測(cè)出來(lái)，有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶；如在治療后明顯降低，則提示治療有效，反之，則提示療效可能不佳；如手術(shù)切除腫瘤一段時(shí)間后標(biāo)記物進(jìn)行性升高，則往往提示體內(nèi)可能已經(jīng)有腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，需嚴(yán)密監(jiān)視。因此，有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤科醫(yī)生往往會(huì)在對(duì)患者做影像檢查、評(píng)估瘤體大小的同時(shí)抽血檢查、動(dòng)態(tài)觀(guān)察相應(yīng)標(biāo)記物，以了解腫瘤生長(zhǎng)是否仍然活躍、治療后其活性是否被抑制等。它們的特點(diǎn)是反映靈敏、往往能早于CT、MRI等手段早期判斷腫瘤生長(zhǎng)狀態(tài)，提醒醫(yī)生是否需要更換治療；其弱點(diǎn)是準(zhǔn)確性較低、不如影像學(xué)診斷可靠；因此，往往需要共同檢驗(yàn)幾個(gè)標(biāo)記物、動(dòng)態(tài)觀(guān)察其變化、并結(jié)合其他臨床表征作出判斷。臨床上常用于：(1)早期預(yù)警腫瘤發(fā)生、發(fā)展；(2)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以反映治療效果；(3)在無(wú)法取得腫瘤標(biāo)本、明確病理診斷時(shí)對(duì)腫瘤性質(zhì)做出某些提示、為試驗(yàn)性治療提供參考依據(jù)?！　〉诙?lèi)“特殊標(biāo)記物”又可稱(chēng)為“腫瘤細(xì)胞表達(dá)物”，往往是腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)上的某些特殊結(jié)構(gòu)點(diǎn)，例如上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、CD20受體等。它們的第一個(gè)特點(diǎn)為多半在腫瘤細(xì)胞表面多、正常細(xì)胞表面少；第二個(gè)特點(diǎn)為可以被某些藥物特異性識(shí)別并結(jié)合、從而成為這些藥物追蹤、打擊的“靶子”。此類(lèi)藥物一旦結(jié)合上去，就會(huì)像鑰匙插入鎖眼一般啟動(dòng)瘤細(xì)胞內(nèi)的“死亡信號(hào)”而殺死腫瘤、而很少損傷正常細(xì)胞。顧名思義，此類(lèi)藥物被稱(chēng)為“靶向藥物”，其相應(yīng)的治療也被稱(chēng)為“靶向治療”。例如：EGFR抑制劑、抗血管生成治療藥物、雌激素拮抗劑、CD20單克隆抗體等，已廣泛用于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。此類(lèi)“表達(dá)物”往往需通過(guò)直接檢驗(yàn)?zāi)[瘤組織方能檢出，因此，有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤科醫(yī)生往往會(huì)在手術(shù)切檢或切除后檢查腫瘤標(biāo)本、了解其表達(dá)高、低，為制定以后的治療方略......>>

問(wèn)題三：腫瘤標(biāo)志物全套指的是什么?能說(shuō)明什么?_化驗(yàn)患者血液或體液中的腫瘤標(biāo)志物，可在腫瘤普查中早期發(fā)現(xiàn)腫瘤, 并觀(guān)察腫瘤治療的療效以及判斷患者預(yù)后。目前臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物有：⑴甲胎蛋白（AFP）為原發(fā)性肝癌、睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑵癌胚抗原（CEA）為消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑶糖類(lèi)抗原125（CA125）為卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑷糖類(lèi)抗原153（CA153）為乳腺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑸糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）為消化系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物；⑹糖類(lèi)抗原724（CA724）為胃癌、卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑺糖類(lèi)抗原242（CA242）為消化系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物；⑻糖類(lèi)抗原50（CA50）為消化系統(tǒng)腫瘤、乳癌、肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑼CYFRA21-1（Cy211）為非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑽神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等腫瘤的標(biāo)志物；⑾前列腺特異性抗原（PSA）為前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物；⑿人絨毛膜促性腺激素（HCG）為胚胎細(xì)胞癌、滋養(yǎng)層腫瘤（絨癌、葡萄胎）等腫瘤的標(biāo)志物；⒀甲狀腺球蛋白（TG）為甲狀腺癌的標(biāo)志物；⒁鐵蛋白（SF）為消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⒂β2-微球蛋白（β2-MG）在慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌等患者體液中升高；⒃鱗狀細(xì)胞抗原（SCC）為宮頸癌、肺鱗癌、食管癌等腫瘤標(biāo)志物。目前臨床上檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物絕大多數(shù)不僅存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織、甚至正常組織中。因此，腫瘤標(biāo)志物有動(dòng)態(tài)檢查和多項(xiàng)聯(lián)合檢查更有價(jià)值。那么對(duì)于眾多的腫瘤標(biāo)志物，臨床上如何選擇呢？不同的腫瘤會(huì)一些相對(duì)特異的腫瘤標(biāo)志物，如CA153常出現(xiàn)在乳腺癌；CEA常出現(xiàn)在腸癌、胃癌；CA19-9常出現(xiàn)在腸癌、胰腺癌；CA125常出現(xiàn)在卵巢癌等等。臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)不同的腫瘤檢查不同的標(biāo)志物。同一種腫瘤或不同類(lèi)型的腫瘤可有一種或幾種腫瘤標(biāo)志物異常；同一種腫瘤標(biāo)志物可在不同的腫瘤中出現(xiàn)。為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷價(jià)值和確定何種標(biāo)志物可作為治療后的隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，合理選擇幾項(xiàng)靈敏度、特異性能互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物組成最佳組合，進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。一般來(lái)說(shuō)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)腫瘤診斷的正確率。如對(duì)于乳腺腫瘤可查CA153、CEA、CA50和SF；對(duì)于肺腫瘤可查CY211、CEA、NSE和CA50；對(duì)于肝腫瘤可查AFP、CEA、CA199和SF；對(duì)于上消化道腫瘤可查CEA、CA724、CA199、CA50和SF；對(duì)于腸道腫瘤可查CEA、CA242、CA724、CA199、CA50和SF；對(duì)某些單頂標(biāo)志物如原發(fā)性肝癌AFP、卵巢癌CA125、前列腺癌PSA及甲狀腺癌TG在腫瘤檢查中也具有重要價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物檢查的臨床意義？由于絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物可同時(shí)存在于惡性腫瘤及某些良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中。所以，腫瘤標(biāo)志物的特異性比較差，也就是說(shuō)腫瘤標(biāo)志物高不一定是腫瘤造成的；結(jié)果正常在某些情說(shuō)下也不能完全排除腫瘤。比如病毒性肝炎、肝硬化時(shí)，AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)志物都有可能升高。同樣，如原發(fā)性肝癌AFP的陽(yáng)性率僅達(dá)75%到90%，也就是說(shuō)至少還有10%左右的原發(fā)性肝癌患者的AFP為陰性。因此，腫瘤的診斷不能單獨(dú)依靠腫瘤標(biāo)志物的檢查。單次腫瘤標(biāo)志物升高的臨床意義并不大，只有動(dòng)態(tài)的持續(xù)升高才有意義。如果體檢中發(fā)現(xiàn)某個(gè)或某幾個(gè)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，那么應(yīng)該提高警惕，但也不必過(guò)分擔(dān)憂(yōu)，需要進(jìn)一步通過(guò)CT、B超、MR或最先進(jìn)的PET/CT等手段檢查，必時(shí)須通過(guò)病理檢查才能明......>>

問(wèn)題四：C724是什么腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)是CA724，是胃腸道相關(guān)腫瘤標(biāo)志物。

問(wèn)題五：腫瘤標(biāo)志物有幾種?各代表什么?甲胎蛋白（AFP）：60%～70%原發(fā)性肝癌患者甲胎蛋白可升高，為肝癌的早期診斷提供重要依據(jù)，特別是有乙肝、肝硬化的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。
癌胚抗原（CEA）：胃腸道腫瘤，特別是腸癌，癌胚抗原會(huì)升高。癌胚抗原對(duì)手術(shù)后監(jiān)測(cè)有重要意義，腸癌患者經(jīng)過(guò)治療癌胚抗原可下降或恢復(fù)正常，如果手術(shù)后癌胚抗原持續(xù)升高，就要考慮復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能，所以應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。
前列腺特異抗原（PSA）：廣泛應(yīng)用于前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物，65歲以上老年男性特別要注意，前列腺癌與前列腺肥大癥狀相似，兩者都有尿頻、尿急、排尿困難、夜尿增多等表現(xiàn)，如果出現(xiàn)這些癥狀，務(wù)必檢測(cè)前列腺特異抗原，以排除是否患有前列腺癌。
糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）：對(duì)于診斷胰腺癌的臨床應(yīng)用價(jià)值較高，高敏性為91.7%，特異性為85%。
糖類(lèi)抗原125（CA-125）：80%～90%女性卵巢癌患者糖類(lèi)抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的惡性腫瘤可升高，如胰腺癌、肝癌、胃腸癌、乳腺癌。

問(wèn)題六：腫瘤標(biāo)志物和癌癥有多少關(guān)系？文/李煦 【腫瘤標(biāo)志物】 腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或者是機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類(lèi)物質(zhì)。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤時(shí)，血液、細(xì)胞、組織或體液中的某些腫瘤標(biāo)志物就可能會(huì)相應(yīng)地升高。目前最常用的腫瘤標(biāo)志物有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖抗原125（CA125）、糖抗原153（CA153）、糖抗原199（CA199）、前列腺特異性抗原（PSA）等。 每年春季，都是各個(gè)單位體檢的高峰期。細(xì)心的人不難發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在體檢表上多了一項(xiàng)與腫瘤篩查相關(guān)的指標(biāo)。常見(jiàn)的檢查內(nèi)容有甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖抗原（CA125）等。當(dāng)這些和腫瘤密切相關(guān)的檢查項(xiàng)目被納入常規(guī)體檢后，越來(lái)越多的人開(kāi)始產(chǎn)生了疑惑。其一，這些數(shù)據(jù)名稱(chēng)復(fù)雜，難以讀懂；其二，多數(shù)人并不了解這些數(shù)據(jù)背后所代表的意義。這些數(shù)據(jù)究竟和腫瘤有多大程度上的關(guān)聯(lián)？是不是指標(biāo)正常就和腫瘤絕緣？或者如果指標(biāo)超常就一定患上了腫瘤？關(guān)于腫瘤標(biāo)志物檢查，多數(shù)人都存在著這樣或者那樣的疑慮。為此，我們特別請(qǐng)來(lái)腫瘤科專(zhuān)家教你一一讀懂它們。 疑問(wèn)一：腫瘤標(biāo)志物 到底查的是什么 答：查的是腫瘤 但準(zhǔn)確性還不夠 現(xiàn)實(shí)生活中，不少人一旦看到“腫瘤標(biāo)志物”指標(biāo)超過(guò)正常范圍值就嚇得不輕。那么，腫瘤標(biāo)志物查的到底是什么？它的指標(biāo)高低又有什么意義呢？浙醫(yī)一院腫瘤中心主任滕理送介紹，腫瘤標(biāo)志物其實(shí)就是一類(lèi)應(yīng)用科學(xué)方法檢測(cè)到而存在于血液、細(xì)胞、組織或體液中的物質(zhì)，這種物質(zhì)與腫瘤有關(guān)。腫瘤標(biāo)志物確實(shí)可以從一定程度上反映腫瘤的存在，而且某些腫瘤標(biāo)志物的高低還能反映腫瘤分期的早晚和腫瘤負(fù)荷的大小。但目前為止還沒(méi)有一個(gè)腫瘤有非常特異的達(dá)到100%的標(biāo)志物，換句話(huà)說(shuō)，沒(méi)有一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物能100%查出腫瘤患者。“很多腫瘤標(biāo)志物特異性比較低，這樣通過(guò)這種方式來(lái)篩查某些癌癥患者有時(shí)就好比是大海撈針?！彪t(yī)生說(shuō)道。 疑問(wèn)二：腫瘤標(biāo)志物和癌癥關(guān)系有多大 答：有一定的關(guān)系 但不能完全掛鉤 既然是查腫瘤的指標(biāo)，一旦指標(biāo)超常，總是會(huì)讓人特別緊張，有些人甚至一看到指標(biāo)不正常就直接把自己和癌癥掛上鉤。對(duì)此，滕醫(yī)生表示，腫瘤標(biāo)志物確實(shí)有預(yù)警作用，但不能作為腫瘤的主要診斷依據(jù)。 體檢時(shí)受檢者腫瘤標(biāo)志物高不一定有腫瘤，其篩查意義在于提示作用。腫瘤標(biāo)志物升高也可見(jiàn)于非腫瘤疾病：比如慢性肝炎、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位以及服用某些藥物等都有可能干擾檢查結(jié)果。 換個(gè)角度來(lái)說(shuō)，患有腫瘤，腫瘤標(biāo)志物也不一定高。現(xiàn)在，特異性最高的用于檢查肝癌的甲胎蛋白(AFP)特異性也只有70%-80%，換句話(huà)說(shuō)，在所有的原發(fā)性肝癌患者中，有70%-80%左右的患者會(huì)產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志物超標(biāo)的現(xiàn)象，剩下還有20%-30%的患者，指標(biāo)是正常的。 滕醫(yī)生表示，腫瘤的診斷不能單獨(dú)依靠腫瘤標(biāo)志物的檢查，只有持續(xù)觀(guān)察腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化才能作為判斷依據(jù)。比如如果之前有腫瘤相關(guān)的病史，或者在隨后的跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，那么應(yīng)提高警惕，需要進(jìn)一步進(jìn)行CT、B超等檢查。特別是要通過(guò)病理檢查才能明確診斷。 專(zhuān)家教你讀懂幾項(xiàng)常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物 目前最常用的腫瘤標(biāo)志物有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖抗原125（CA125）、糖抗原153（CA153）、糖抗原199（CA199）、前列腺特異性抗原（PSA）等。這些標(biāo)志物各自代表什么意義，我們?cè)撊绾巫x懂它們，滕醫(yī)生用通俗的方法為大家一一解讀。 甲胎蛋白（AFP） 正常值：0-20 針對(duì)病癥：肝癌（最主要）、極少數(shù)睪丸癌和卵巢腫瘤 這是所有腫瘤標(biāo)志物里最好的一個(gè)標(biāo)志物，它的靈敏性在70%-80......>>

問(wèn)題七：腫瘤標(biāo)志物檢查有什么用？對(duì)于體檢大部分人都不陌生，但對(duì)于各種體檢中的五花八門(mén)的項(xiàng)目許多人并不清楚。其中就包括腫瘤標(biāo)志物方面檢查項(xiàng)目。很多人認(rèn)為自己沒(méi)有腫瘤干嘛要檢查這個(gè)項(xiàng)目。其實(shí)不然，腫瘤初期癥狀并不明顯，需要您通過(guò)多方面檢查早期發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤標(biāo)志物來(lái)自于腫瘤自身或是由機(jī)體針對(duì)腫瘤的反應(yīng)所產(chǎn)生。腫瘤標(biāo)志物可以出現(xiàn)在包括血液、尿液、腦脊液(CSF)和滲出液等所有的體液中。腫瘤標(biāo)志物由大小不等的分子構(gòu)成，如多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、酶、激素、免疫球蛋白、粘蛋白、細(xì)胞角質(zhì)蛋白和低分子代謝物等。大部分腫瘤標(biāo)志物表示著腫瘤的發(fā)生并且也是惡性轉(zhuǎn)化的副產(chǎn)品。甲胎蛋白(AFP)：肝細(xì)胞癌和急、慢性肝炎時(shí)AFP濃度會(huì)升高。AFP和?-hCG都升高時(shí)可用于胚胎細(xì)胞癌的診斷。對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷率達(dá)80%～90%。CA-125：在約80%的卵巢上皮細(xì)胞癌患者中濃度會(huì)升高。CA15-3(BR27.29)：一種大分子量糖蛋白，轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)濃度會(huì)升高。治療成功時(shí)濃濃度會(huì)降低。CA19-9：一種與胰腺癌和結(jié)腸癌相關(guān)的大分子量蛋白。用于篩查胰腺、膽道、腸道及甲狀腺等器官腫瘤。CA-50：主要用于胰腺、胃、肺等器官的腫瘤篩查。責(zé)任編輯：WJ想直接電話(huà)咨詢(xún)的客戶(hù)，不收取任何費(fèi)用，24小時(shí)服務(wù)。由權(quán)威專(zhuān)家為你解答體檢相關(guān)問(wèn)題，根據(jù)你的情況給予專(zhuān)業(yè)的個(gè)性化指導(dǎo)意見(jiàn)。

問(wèn)題八：腫瘤標(biāo)志物是什么意思腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的標(biāo)志腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。主要包括蛋白質(zhì)、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物等。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生，細(xì)胞分化，細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷，分類(lèi)，預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。這些物質(zhì)在健康人體內(nèi)并不存在或量很少，但在癌癥患者中指標(biāo)數(shù)值明顯高于正常人。
“理想”的腫瘤標(biāo)志物一般認(rèn)為應(yīng)具有下列特點(diǎn)：(1)敏感性高，能早期測(cè)出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準(zhǔn)確；(3)有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；(6)測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡(jiǎn)便，試劑盒價(jià)廉。但至今為止，尚無(wú)一種“理想”的TM。由于腫瘤基因的復(fù)雜性，沒(méi)有一種腫瘤是單一類(lèi)型的，故發(fā)現(xiàn)“理想”的TM就十分困難。
這些都是瘤醫(yī)生網(wǎng)看到的，有需要可以去看看。

問(wèn)題九：什么是腫瘤標(biāo)記物，他們有什么作用？在與惡性腫瘤的斗爭(zhēng)中，醫(yī)生、患者和家屬往往最關(guān)心(1)如何盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移？(2)如何盡快知道治療是否有效？(3)如何提高治療效果？這些問(wèn)題涉及到如何提高惡性腫瘤的早期診出率，如何有效監(jiān)測(cè)治療效果、以隨時(shí)調(diào)整治療方案，和使每位患者從每種治療中得到更多益處等多方面的問(wèn)題。X線(xiàn)診斷機(jī)、CT機(jī)、MRI機(jī)等診斷儀器和技術(shù)的發(fā)展，使得目前已能夠發(fā)現(xiàn)直徑〉5mm的腫瘤，對(duì)早期檢出腫瘤和評(píng)價(jià)治療效果、幫助醫(yī)生修改治療方案提供了有力的支持。但是，仍然有一部分腫瘤的“殘?jiān)嗄酢币驗(yàn)槠潴w積太小或位于體內(nèi)特殊位置而難以被識(shí)別出來(lái)，這些“漏網(wǎng)之魚(yú)”在暗處悄悄長(zhǎng)大，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，最終奪去了不少患者的生命。那么，有沒(méi)有其他辦法幫助識(shí)別出這些潛在的威脅呢？答案是肯定的，其中一類(lèi)重要指標(biāo)就是目前在臨床診治中廣泛應(yīng)用的“腫瘤標(biāo)記物”。它們是一類(lèi)能通過(guò)化驗(yàn)血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質(zhì)，與以上所述的影像學(xué)形態(tài)檢查方法相比，可稱(chēng)之為“無(wú)形表象”，是對(duì)形態(tài)診斷的有力補(bǔ)充?！　V義來(lái)說(shuō)，腫瘤標(biāo)記物是某些腫瘤細(xì)胞上存在或分泌、排出到體液中的物質(zhì)，可大致分為腫瘤細(xì)胞分泌物和腫瘤細(xì)胞表達(dá)物兩類(lèi)。前者是腫瘤細(xì)胞在發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生的物質(zhì)，腫瘤生長(zhǎng)越旺盛、其量越多，反之，腫瘤生長(zhǎng)被壓制、其產(chǎn)生量也減少。這些物質(zhì)往往是糖蛋白，可以通過(guò)檢驗(yàn)血等體液查出并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前常用的有肺癌腫瘤標(biāo)記物群(CEA、Cyfra21-1、NSE等)、消化道腫瘤標(biāo)記物群(CEA、CA199、CA242、CA724等)、CA153(乳腺癌等)、CA125(卵巢癌等)、AFP(肝癌等)、PSA(前列腺癌等)、HCG(絨癌等)。它們往往在腫瘤很小時(shí)即可被檢測(cè)出來(lái)，有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶；如在治療后明顯降低，則提示治療有效，反之，則提示療效可能不佳；如手術(shù)切除腫瘤一段時(shí)間后標(biāo)記物進(jìn)行性升高，則往往提示體內(nèi)可能已經(jīng)有腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，需嚴(yán)密監(jiān)視。因此，有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤科醫(yī)生往往會(huì)在對(duì)患者做影像檢查、評(píng)估瘤體大小的同時(shí)抽血檢查、動(dòng)態(tài)觀(guān)察相應(yīng)標(biāo)記物，以了解腫瘤生長(zhǎng)是否仍然活躍、治療后其活性是否被抑制等。它們的特點(diǎn)是反映靈敏、往往能早于CT、MRI等手段早期判斷腫瘤生長(zhǎng)狀態(tài)，提醒醫(yī)生是否需要更換治療；其弱點(diǎn)是準(zhǔn)確性較低、不如影像學(xué)診斷可靠；因此，往往需要共同檢驗(yàn)幾個(gè)標(biāo)記物、動(dòng)態(tài)觀(guān)察其變化、并結(jié)合其他臨床表征作出判斷。臨床上常用于：(1)早期預(yù)警腫瘤發(fā)生、發(fā)展；(2)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以反映治療效果；(3)在無(wú)法取得腫瘤標(biāo)本、明確病理診斷時(shí)對(duì)腫瘤性質(zhì)做出某些提示、為試驗(yàn)性治療提供參考依據(jù)。　　第二類(lèi)“特殊標(biāo)記物”又可稱(chēng)為“腫瘤細(xì)胞表達(dá)物”，往往是腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)上的某些特殊結(jié)構(gòu)點(diǎn)，例如上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、CD20受體等。它們的第一個(gè)特點(diǎn)為多半在腫瘤細(xì)胞表面多、正常細(xì)胞表面少；第二個(gè)特點(diǎn)為可以被某些藥物特異性識(shí)別并結(jié)合、從而成為這些藥物追蹤、打擊的“靶子”。此類(lèi)藥物一旦結(jié)合上去，就會(huì)像鑰匙插入鎖眼一般啟動(dòng)瘤細(xì)胞內(nèi)的“死亡信號(hào)”而殺死腫瘤、而很少損傷正常細(xì)胞。顧名思義，此類(lèi)藥物被稱(chēng)為“靶向藥物”，其相應(yīng)的治療也被稱(chēng)為“靶向治療”。例如：EGFR抑制劑、抗血管生成治療藥物、雌激素拮抗劑、CD20單克隆抗體等，已廣泛用于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。此類(lèi)“表達(dá)物”往往需通過(guò)直接檢驗(yàn)?zāi)[瘤組織方能檢出，因此，有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤科醫(yī)生往往會(huì)在手術(shù)切檢或切除后檢查腫瘤標(biāo)本、了解其表達(dá)高、低，為制定以后的治療方略......>>

問(wèn)題十：腫瘤標(biāo)志物全套指的是什么?能說(shuō)明什么?_化驗(yàn)患者血液或體液中的腫瘤標(biāo)志物，可在腫瘤普查中早期發(fā)現(xiàn)腫瘤, 并觀(guān)察腫瘤治療的療效以及判斷患者預(yù)后。目前臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物有：⑴甲胎蛋白（AFP）為原發(fā)性肝癌、睪丸癌、卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑵癌胚抗原（CEA）為消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑶糖類(lèi)抗原125（CA125）為卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑷糖類(lèi)抗原153（CA153）為乳腺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑸糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）為消化系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物；⑹糖類(lèi)抗原724（CA724）為胃癌、卵巢癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑺糖類(lèi)抗原242（CA242）為消化系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物；⑻糖類(lèi)抗原50（CA50）為消化系統(tǒng)腫瘤、乳癌、肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑼CYFRA21-1（Cy211）為非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⑽神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等腫瘤的標(biāo)志物；⑾前列腺特異性抗原（PSA）為前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物；⑿人絨毛膜促性腺激素（HCG）為胚胎細(xì)胞癌、滋養(yǎng)層腫瘤（絨癌、葡萄胎）等腫瘤的標(biāo)志物；⒀甲狀腺球蛋白（TG）為甲狀腺癌的標(biāo)志物；⒁鐵蛋白（SF）為消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的標(biāo)志物；⒂β2-微球蛋白（β2-MG）在慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌等患者體液中升高；⒃鱗狀細(xì)胞抗原（SCC）為宮頸癌、肺鱗癌、食管癌等腫瘤標(biāo)志物。目前臨床上檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物絕大多數(shù)不僅存在于惡性腫瘤中，也存在于良性腫瘤、胚胎組織、甚至正常組織中。因此，腫瘤標(biāo)志物有動(dòng)態(tài)檢查和多項(xiàng)聯(lián)合檢查更有價(jià)值。那么對(duì)于眾多的腫瘤標(biāo)志物，臨床上如何選擇呢？不同的腫瘤會(huì)一些相對(duì)特異的腫瘤標(biāo)志物，如CA153常出現(xiàn)在乳腺癌；CEA常出現(xiàn)在腸癌、胃癌；CA19-9常出現(xiàn)在腸癌、胰腺癌；CA125常出現(xiàn)在卵巢癌等等。臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)不同的腫瘤檢查不同的標(biāo)志物。同一種腫瘤或不同類(lèi)型的腫瘤可有一種或幾種腫瘤標(biāo)志物異常；同一種腫瘤標(biāo)志物可在不同的腫瘤中出現(xiàn)。為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷價(jià)值和確定何種標(biāo)志物可作為治療后的隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，合理選擇幾項(xiàng)靈敏度、特異性能互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物組成最佳組合，進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。一般來(lái)說(shuō)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)腫瘤診斷的正確率。如對(duì)于乳腺腫瘤可查CA153、CEA、CA50和SF；對(duì)于肺腫瘤可查CY211、CEA、NSE和CA50；對(duì)于肝腫瘤可查AFP、CEA、CA199和SF；對(duì)于上消化道腫瘤可查CEA、CA724、CA199、CA50和SF；對(duì)于腸道腫瘤可查CEA、CA242、CA724、CA199、CA50和SF；對(duì)某些單頂標(biāo)志物如原發(fā)性肝癌AFP、卵巢癌CA125、前列腺癌PSA及甲狀腺癌TG在腫瘤檢查中也具有重要價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物檢查的臨床意義？由于絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物可同時(shí)存在于惡性腫瘤及某些良性腫瘤、炎癥、甚至正常組織中。所以，腫瘤標(biāo)志物的特異性比較差，也就是說(shuō)腫瘤標(biāo)志物高不一定是腫瘤造成的；結(jié)果正常在某些情說(shuō)下也不能完全排除腫瘤。比如病毒性肝炎、肝硬化時(shí)，AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)志物都有可能升高。同樣，如原發(fā)性肝癌AFP的陽(yáng)性率僅達(dá)75%到90%，也就是說(shuō)至少還有10%左右的原發(fā)性肝癌患者的AFP為陰性。因此，腫瘤的診斷不能單獨(dú)依靠腫瘤標(biāo)志物的檢查。單次腫瘤標(biāo)志物升高的臨床意義并不大，只有動(dòng)態(tài)的持續(xù)升高才有意義。如果體檢中發(fā)現(xiàn)某個(gè)或某幾個(gè)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，那么應(yīng)該提高警惕，但也不必過(guò)分擔(dān)憂(yōu)，需要進(jìn)一步通過(guò)CT、B超、MR或最先進(jìn)的PET/CT等手段檢查，必時(shí)須通過(guò)病理檢查才能明......>>

胃癌的家族聚集性

基因突變和其啟動(dòng)子甲基化是使基因轉(zhuǎn)錄靜止甚至整個(gè)基因失活的主要原因之一，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。10％的胃癌表現(xiàn)為家族聚集性胃癌，家族聚集性胃癌可由強(qiáng)遺傳易感性基因(例如E-cadherin基因)引起；胃癌的家族聚集性也可是弱遺傳易感性基因共同作用并在某些環(huán)境因素作用下經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)過(guò)程所產(chǎn)生的一個(gè)總效應(yīng)。E-cadherin基因作為轉(zhuǎn)移抑制因子在胃癌的發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，其基因一旦突變遺傳給后代，就會(huì)大大增加后代患腫瘤的危險(xiǎn)性。家族性胃癌遺傳易感基因的研究被認(rèn)為是未來(lái)十年胃癌最有潛力的研究項(xiàng)目。NCCN2008胃癌治療指南明確指出：25％的常染色體顯性遺傳性彌漫型胃癌易感家族存在上皮鈣粘素(E-cadherin)突變，對(duì)具有遺傳性彌漫型胃癌家族史并攜帶胚系E-cadherin的截?cái)嗤蛔兊臒o(wú)癥狀年輕患者提供遺傳咨詢(xún)和實(shí)施預(yù)防性胃切除術(shù)，可以有所裨益。E-cadherin基因胚源性突變?cè)谑澜绾芏嗟胤蕉加械膱?bào)道，但即使是在符合標(biāo)準(zhǔn)的HDGC家族中E-cadherin突變檢出率僅為25％-36％，仍然有60％以上家系遺傳易感基因未被發(fā)現(xiàn)，家族性腸性胃癌的遺傳易感基因尚未發(fā)現(xiàn)。在我國(guó)，尚無(wú)明確資料證實(shí)胃癌和家族性胃癌的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：與E-cadherin基因的表達(dá)、甲基化及突變的關(guān)系也尚無(wú)系統(tǒng)研究；是否存在其他相關(guān)基因及與HNGC和FIGC多效易感基因需進(jìn)一步探討；故進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和篩選家族性胃癌易感基因任重道遠(yuǎn)。胃癌是我國(guó)頭號(hào)腫瘤殺手，我圖人口眾多，是胃癌的高發(fā)地區(qū)，胃癌是早期發(fā)現(xiàn)后能夠治愈的疾病，所以確定與胃癌易感性相關(guān)的基因，將在確定易感人群，早期診斷，早期治療上具有非常重要的作用。
　　 第一部分我國(guó)家族性胃癌家系的臨床病理特點(diǎn)及相關(guān)腫瘤分析
　　 目的：研究我國(guó)南方家族性胃癌的家系發(fā)病特點(diǎn)和預(yù)后，及其家系中發(fā)生相關(guān)腫瘤的特點(diǎn)，探討我國(guó)家族性胃癌的診斷和篩選方法。
　　 方法：該院胃腸胰外科單病種胃癌資料庫(kù)中自1994年6月至2007年10月共有完整隨訪(fǎng)資料的胃癌患者1225例(均有病理學(xué)診斷)。對(duì)這些胃癌患者進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查和家系隨訪(fǎng)，詳細(xì)記錄家族史，患腫瘤人數(shù)，腫瘤部位和腫瘤類(lèi)型，患病年齡。收集8個(gè)符合國(guó)際遺傳性胃癌協(xié)作組制定的(ICG-HGC)遺傳性胃癌家系和可疑ICG-HGC家系，繪制其家系圖譜，分析其發(fā)病病理特點(diǎn)及預(yù)后，同時(shí)了解其家族成員發(fā)生相關(guān)腫瘤特點(diǎn)。
　　 結(jié)果：中國(guó)南方胃癌家族史的站3.1％，符合ICG-HGC篩選標(biāo)準(zhǔn)的占0.98％。ICG-HGC家系和可疑ICG-HGC家系中，發(fā)病年齡29-65歲，共有腫瘤病灶58個(gè)包括一例多源癌，其中胃腫瘤病灶41個(gè)，以胃竇、體部為主，病理類(lèi)型為中低分化腺癌；胃外腫瘤17個(gè)，其中結(jié)直腸腫瘤6個(gè)；十一例先證者中根治術(shù)后四例生存時(shí)間大于3年，最長(zhǎng)超過(guò)十年。
　　 結(jié)論：
　　 1.我國(guó)南方家族性胃癌表現(xiàn)為發(fā)病年齡輕，病理分化差，進(jìn)展期胃癌，遠(yuǎn)端胃發(fā)生為主。
　　 2.常伴發(fā)腸道腫瘤；遴選ICG-HGC家系應(yīng)注意與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)家系區(qū)
　　 3.中國(guó)南方胃癌家族史的站3.1％，符合國(guó)際家族性胃癌篩選標(biāo)準(zhǔn)的占0.98％。
　　 第二部分上皮型鈣黏素基因表達(dá)及啟動(dòng)子甲基化與胃癌家族遺傳性
　　 目的：檢測(cè)家族遺傳性胃癌和伴胃癌家族史和腫瘤家族史胃癌及散發(fā)性胃癌的上皮性鈣黏附素基因(E-cadherin)啟動(dòng)子區(qū)甲基化和蛋白表達(dá)情況，探討家族性遺傳性胃癌與E-cadherin基因甲基化和蛋白表達(dá)的關(guān)系。
　　 方法：采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)符合ICG-HGC診斷標(biāo)準(zhǔn)的8例家族性遺傳性胃癌和伴胃癌家族史胃癌的有30例，伴腫瘤家族史胃癌患者30例，散發(fā)性胃癌20例的上皮性鈣黏附素蛋白表達(dá)情況及上述標(biāo)本的E-cadherin基因啟動(dòng)子甲基化情況，進(jìn)行分析，探討家族性胃癌發(fā)生的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
　　 結(jié)果：E-cadherin在各組胃癌中表達(dá)均下調(diào)，與正常組織差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。家族性遺傳性胃癌中E-cadherin表達(dá)下調(diào)與其他胃癌組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在各組中均不同程度發(fā)生E-cadherin基因啟動(dòng)子甲基化，在家族遺傳性胃癌、伴胃癌家族史胃癌與腫瘤家族史和散發(fā)性胃癌相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論：
　　 1.上皮性鈣黏附素蛋白表達(dá)抑制在胃癌中并不少見(jiàn)，E-cadherin基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化可能是導(dǎo)致E-cadherin基因表達(dá)下調(diào)的重要原因。
　　 2.E-cadherin蛋白表達(dá)在家族遺傳性胃癌組明顯降低，E-cadherin基因可能是家族遺傳性胃癌的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
　　 第三部分 E型鈣依賴(lài)粘附蛋白基因與家族遺傳性胃癌的關(guān)系
　　 目的：檢測(cè)家族遺傳性胃癌家系患者的E型鈣依賴(lài)粘附蛋白基因(E-cadherin)和蛋白表達(dá)和啟動(dòng)子區(qū)甲基化及胚系和體細(xì)胞突變情況，探討E-cadherin基因在中國(guó)家族遺傳性胃癌中的作用。
　　 方法：8個(gè)符合家族遺傳性胃癌(ICG-HGC)的患者的腫瘤和血液或正常組織標(biāo)本，采用免疫組化、甲基化特異PCR、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、變性高效液相色譜分析(DHPLC)和直接測(cè)序法對(duì)E-cadherin基因進(jìn)行蛋白、啟動(dòng)子甲基化和體細(xì)胞和胚系突變的全基因篩查。
　　 結(jié)果：免疫組化檢測(cè)7個(gè)患者E-cadherin基因蛋白表達(dá)陰性，1個(gè)表達(dá)明顯下調(diào)；6個(gè)患者腫瘤組織標(biāo)本表現(xiàn)為啟動(dòng)子甲基化，5個(gè)患者在腫瘤組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)突變，包括兩個(gè)同義突變和4個(gè)錯(cuò)義突變，而在正常組織未發(fā)現(xiàn)同樣的種系突變：4個(gè)患者表現(xiàn)為既有體細(xì)胞突變又有啟動(dòng)子甲基化現(xiàn)象，2個(gè)患者僅表現(xiàn)為啟動(dòng)子甲基化，1個(gè)患者僅發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變，1個(gè)患者既沒(méi)有體細(xì)胞突變也沒(méi)有啟動(dòng)子甲基化現(xiàn)象。
　　 結(jié)論：
　　 1.E-cadherin種系突變?cè)谖覈?guó)家族遺傳性胃癌中可能并不常見(jiàn)，。
　　 2.E-cadherin基因的體細(xì)胞突變和啟動(dòng)子甲基化可能是導(dǎo)致家族性胃癌患者E-cadherin基因的下調(diào)的主要原因：可能還有其他的分子途徑參于E-cadherin基因的下調(diào)機(jī)制。
　　 第四部分胃癌家族遺傳性的研究
　　 目的：檢測(cè)30例伴家族史胃癌和8例遺傳性胃癌家系患者的E-鈣粘附素基因(E-cadherin)的蛋白表達(dá)和啟動(dòng)子甲基化及胚系突變情況，探討E-cadherin基因在我國(guó)家族性遺傳性胃癌中的意義。
　　 方法：采用免疫組織化學(xué)、甲基化特異性PCR(MS-PCR)、變性高效液相色譜技術(shù)(DHPLC)和直接測(cè)序法對(duì)30例伴家族史胃癌和8例符合家族遺傳性胃癌篩選標(biāo)準(zhǔn)(ICG-HGC)的患者的血液或正常組織標(biāo)本的E-cadherin基因進(jìn)行檢測(cè)。
　　 結(jié)果：16例伴胃癌家族史胃癌腫瘤組織標(biāo)本E-cadherin陰性表達(dá)，遺傳性胃癌腫瘤標(biāo)本E-cadherin基因7個(gè)表達(dá)陰性，1個(gè)表達(dá)明顯下調(diào)；伴胃癌家族史胃癌19例和遺傳性胃癌6例標(biāo)本表現(xiàn)為啟動(dòng)子甲基化。在30例伴家族史胃癌中2例患者發(fā)現(xiàn)了3個(gè)同義突變，而在遺傳性胃癌的中未發(fā)現(xiàn)E-cadherin種系突變。
　　 結(jié)論：
　　 1.我國(guó)家族遺傳性胃癌中E-cadherin種系突變可能并不常見(jiàn)，或有其它遺傳易感基因參與。
　　 2.E-cadherin基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化是導(dǎo)致了E-cadherin基因表達(dá)下調(diào)的主要原因。

胃癌如何檢查

(1)超聲胃鏡:
近10余年來(lái)發(fā)展起來(lái)的超聲胃鏡技術(shù)可顯示正常胃壁結(jié)構(gòu)的5層、7層甚至9層的聲像圖，由此在確定胃癌浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有很大的價(jià)值，并為選擇早期胃癌內(nèi)鏡下數(shù)膜切除術(shù)提供參考。日本報(bào)道總的準(zhǔn)確率在80%以上。早期胃癌在超聲胃鏡下表現(xiàn)為胃壁層次結(jié)構(gòu)的紊亂，可見(jiàn)秸膜斷裂，胃壁增厚，還可發(fā)現(xiàn)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。新近日本Kanazawa大學(xué)科研人員采用三維內(nèi)鏡超聲(3-D EUS)對(duì)早期胃癌進(jìn)行良好成像，從而評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度。他們選取共具有69處肉眼可見(jiàn)的早期胃癌病變的67例患者參與體內(nèi)研究，同時(shí)對(duì)其中30例患者的手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行體外研究，并與組織病理學(xué)切片進(jìn)行比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三維EUS能夠迅速評(píng)價(jià)體內(nèi)和體外病變，在體內(nèi)研究中，3-DEUS評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性為87%，認(rèn)為三維內(nèi)鏡超聲評(píng)估早期胃癌浸潤(rùn)程度是診斷胃癌的首要方法；
(2)放大胃鏡:
高清晰像束放大內(nèi)鏡的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，使胃癌膜細(xì)微結(jié)構(gòu)得以顯為良惡性病變的鑒別與確定提供了有力的手段，進(jìn)一步提高了胃癌的診斷水平。通過(guò)放大觀(guān)察，根據(jù)胃小凹的形態(tài)和排列，可將臨床表現(xiàn)分成A、B、C、D4型。良性病變顯示規(guī)則排列，而隨著惡性程度的變化，微細(xì)形態(tài)表現(xiàn)為不規(guī)則排列及結(jié)構(gòu)的紊亂，直至完全被破壞。放大內(nèi)鏡結(jié)合色素染色更有助于提高早期胃癌特別是微小胃癌的診斷水平。研究人員發(fā)現(xiàn)，胃癌放大內(nèi)鏡檢查需要觀(guān)察教膜面的細(xì)微結(jié)構(gòu)和微血管模式，小凹陷、不同大小的凹陷、不規(guī)則 讓支凹陷和不規(guī)則血管是早期胃癌表面結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，分化型早期胃癌常見(jiàn)小凹陷(88%) ，而未分化型則相對(duì)少見(jiàn)(50%)。分析微血管幀式和細(xì)微表面結(jié)構(gòu)對(duì)采用0.1%族青的放大內(nèi)鏡觀(guān)察早期胃癌具重要意義。
(3)色素內(nèi)鏡
活體胃教膜染色對(duì)提高胃癌的目視診斷率及準(zhǔn)確的活檢定位有重要的意義，惡性病變的美藍(lán)、甲苯膠藍(lán)著色率在90%以上。對(duì)1mm的肉眼難以識(shí)別的早期胃癌尤有輔助診斷價(jià)值，通過(guò)直接噴灑色素染色法，來(lái)診斷胃癌就相當(dāng)必要。
(4)早期胃癌的分子生物學(xué)診斷
早期胃癌有關(guān)的分子生物學(xué)改變有較多報(bào)道，但目前的診斷敏燭性和特異性都不盡如人意。胃癌的發(fā)生存在明顯的個(gè)體易患性，這種易患性與體內(nèi)某些基本功的多態(tài)性有關(guān)，包括谷脫甘膚S轉(zhuǎn)移酶、細(xì)胞色素P450、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因等，這些基因目前統(tǒng)稱(chēng)為胃癌易患基因。抑癌基因p53、p16，癌基因c-met，端粒酶，細(xì)胞周期素D、E、DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等的檢測(cè)對(duì)胃癌癌前病變以及早期胃癌的監(jiān)察具有一定的價(jià)值，并能幫助判斷胃癌預(yù)后。端粒酶的激活被 認(rèn)為是胃癌發(fā)生的早期事件。

Nature子刊綜述幫你總結(jié)知識(shí)點(diǎn)：癌癥中的RNA，每個(gè)都是研究熱點(diǎn)

基因表達(dá)紊亂是癌癥的一個(gè)主要標(biāo)志。事實(shí)上，轉(zhuǎn)錄因子活動(dòng)的改變已被證明是一些癌癥最常見(jiàn)亞型的驅(qū)動(dòng)因素。RNA對(duì)基因表達(dá)至關(guān)重要，無(wú)論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據(jù)表明，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變，證明RNA對(duì)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展的重要影響。

2020年10月，來(lái)自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變?nèi)绾未龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對(duì)癌癥的作用機(jī)制。

一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA ，它必須首先剪接并進(jìn)一步加工成成熟的轉(zhuǎn)錄物，然后從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復(fù)合物完成的，例如剪接體和轉(zhuǎn)錄-輸出復(fù)合物TREX和TREX2。

在生理?xiàng)l件下，基因表達(dá)也可以通過(guò)一些 非編碼RNA ，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來(lái)調(diào)節(jié)。通常，miRNAs通過(guò)加速靶基因的去乙?；徒到鈦?lái)負(fù)調(diào)控基因的表達(dá)，而lncRNAs則通過(guò)作為調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的支架、定位到基因組DNA或改變基因組結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)順式或反式的基因表達(dá)。

許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)，要么作為腫瘤抑制因子，要么作為癌基因。

miRNA的作用： 人類(lèi)細(xì)胞中大多數(shù)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平受到一個(gè)或多個(gè)miRNA的某種程度的調(diào)控。單個(gè)miRNA可以具有許多mRNA靶標(biāo)，而單個(gè)mRNA可以被多個(gè)miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)的靶標(biāo)的表達(dá)，僅一種類(lèi)型的miRNA與靶標(biāo)mRNA的結(jié)合導(dǎo)致相對(duì)溫和減少靶基因表達(dá)。通過(guò)RNA測(cè)序已經(jīng)檢測(cè)到1000多種不同的miRNA。一些miRNAs，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細(xì)胞類(lèi)型中都有大量表達(dá)，而另一些miRNAs具有高度的細(xì)胞類(lèi)型特異性表達(dá)，或者在某些細(xì)胞類(lèi)型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測(cè)低表達(dá)的miRNAs的可能影響時(shí)，需要謹(jǐn)慎。

致癌和抑癌的miRNA：

1. 靶向致癌途徑負(fù)調(diào)控因子的miRNAs在失調(diào)時(shí)可能通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)抑制RAS-MEK-ERK信號(hào)和miR-155/miR-221，它們分別針對(duì)SHIP1（也稱(chēng)為INPP5D）和PTEN，這兩個(gè)都是AKT信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)器。

2. 在癌癥中最常見(jiàn)減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過(guò)靶向強(qiáng)效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被認(rèn)為是一個(gè)重要的治療靶標(biāo)。

3. 大量miRNAs也被報(bào)道通過(guò)限制或逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來(lái)限制轉(zhuǎn)移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族。

miRNA失調(diào)的機(jī)制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，因此受到與蛋白質(zhì)編碼基因相同類(lèi)型的表觀(guān)遺傳調(diào)控。事實(shí)上，許多miRNA基因都來(lái)自于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關(guān)于miRNAs表觀(guān)遺傳失調(diào)的報(bào)道。 癌癥中miRNA表達(dá)水平廣泛下調(diào)的一種模式是源于缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中Drosha和Dicer表達(dá)水平的降低，以及AGO2的磷酸化 ，進(jìn)而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工。 然而，并不是所有的miRNAs都會(huì)受到缺氧的下調(diào)， 例如，miR-210的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以覆蓋缺氧誘導(dǎo)的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長(zhǎng)的啟動(dòng)，但也可以促進(jìn)細(xì)胞在腫瘤缺氧的應(yīng)激環(huán)境中的適應(yīng)和生存。 miRNAs下調(diào)的另一個(gè)機(jī)制可能是由于基因突變或前miRNAs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。

lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。

lncRNAs的作用： lncRNAs是指長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，但與mRNAs不同， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細(xì)胞核。它們具有不同的功能，包括核作用，如調(diào)節(jié)順式或反式中的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)剪接以及亞單位透明結(jié)構(gòu)域的成核。2010年，lncRNA HOTAIR通過(guò)參與染色質(zhì)重塑促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進(jìn)展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關(guān)的功能。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導(dǎo)的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導(dǎo)異質(zhì)性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄。

致癌和抑癌的lncRNA：

1. 最近的一項(xiàng)研究揭示了lncRNA-REG1CP在結(jié)直腸癌中的表達(dá)經(jīng)常上調(diào)。REG1CP通過(guò)將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動(dòng)子連接，促進(jìn)結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長(zhǎng)。

2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因，促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3. 細(xì)胞質(zhì)lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過(guò)度表達(dá)的lncRNA linc0255，通過(guò)與核糖體蛋白R(shí)PL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯。

4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。

5. lncRNAs也可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)來(lái)抑制腫瘤。細(xì)胞質(zhì)lncRNA-DRAIC在去勢(shì)抵抗的晚期前列腺癌中下調(diào)，并通過(guò)干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來(lái)抑制其進(jìn)展。

6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實(shí)上，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個(gè)氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調(diào)，并且與整體生存率差有關(guān)。

lncRNAs的多重對(duì)立效應(yīng)： 關(guān)于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說(shuō)明問(wèn)題的一個(gè)例子是考慮lncRNA基因在強(qiáng)效癌基因表達(dá)中的作用，也可能反映了MYC在驅(qū)動(dòng)對(duì)增殖和生長(zhǎng)信號(hào)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中所起的關(guān)鍵作用，MYC基因的轉(zhuǎn)錄受多個(gè)鄰近lncRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA。通過(guò)對(duì)小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進(jìn)行基因缺失研究的對(duì)比解釋?zhuān)M(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了lncRNA對(duì)基因表達(dá)影響的復(fù)雜性。

circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細(xì)胞和組織中都有表達(dá)，并且在癌癥中可能被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個(gè)外顯子而不是下游外顯子上，從而形成共價(jià)閉合的circRNA分子。有報(bào)道稱(chēng)， 一些circRNA位于細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，但大多數(shù)circRNAs位于細(xì)胞質(zhì)中。 單個(gè)細(xì)胞可以表達(dá)數(shù)千個(gè)circRNAs，通過(guò)對(duì)患者腫瘤和癌細(xì)胞系RNA的深度測(cè)序，總共檢測(cè)到超過(guò)200000個(gè)不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應(yīng)的正常組織相比過(guò)度表達(dá)，增加了它們作為疾病生物標(biāo)志物的可能性。circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過(guò)充當(dāng)miRNAs的海綿，而一項(xiàng)敲除篩選表明，前列腺癌細(xì)胞中一些高度豐富的circRNAs對(duì)細(xì)胞的最大增殖至關(guān)重要，雖然還需要更多的工作來(lái)確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當(dāng)多蛋白復(fù)合物的核因子或組分。

失調(diào)的circRNAs： 什么導(dǎo)致癌癥中的細(xì)胞周期失調(diào)？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉(zhuǎn)錄的改變無(wú)疑改變了它們?cè)谀承┌┌Y中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來(lái)自蛋白質(zhì)編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物，因此需要仔細(xì)區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過(guò)參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。

mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達(dá)的基礎(chǔ)。事實(shí)上，選擇性剪接可以通過(guò)產(chǎn)生選擇性蛋白質(zhì)亞型來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的多樣性。這個(gè)過(guò)程是由主要的剪接體完成的，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應(yīng)，并且與300多種不同的蛋白質(zhì)相關(guān)。

一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化，它們必須從細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄和加工部位輸出到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行翻譯。有效的mRNA輸出是通過(guò)將基因表達(dá)途徑中的上游過(guò)程（即轉(zhuǎn)錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。mRNA不斷地通過(guò)核孔復(fù)合體的內(nèi)部通道運(yùn)輸，使蛋白質(zhì)和分子能夠穿過(guò)核膜。 轉(zhuǎn)錄、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對(duì)腫瘤的發(fā)生具有重要意義。

mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認(rèn)為是一個(gè)內(nèi)控過(guò)程，對(duì)多外顯子基因的表達(dá)至關(guān)重要，但最近的研究結(jié)果顯示了RNA剪接機(jī)制的調(diào)控潛力。改變的mRNA剪接機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點(diǎn)識(shí)別。這種改變的剪接可能會(huì)影響編碼促進(jìn)轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性。

選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀(guān)察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如，3′UTR區(qū)在腫瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中均發(fā)生縮短。

選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達(dá)途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出，在癌癥中也發(fā)生了改變。雖然mRNA輸出被認(rèn)為是基因表達(dá)中的一個(gè)普遍的、默認(rèn)的途徑，但是特定的生物途徑可以通過(guò)選擇性的mRNA輸出來(lái)調(diào)節(jié)，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調(diào)節(jié)對(duì)癌癥發(fā)展至關(guān)重要的生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞增殖和基因組完整性。這種mRNA輸出機(jī)制的調(diào)節(jié)潛力可被癌細(xì)胞利用以維持增殖。

在過(guò)去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細(xì)地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個(gè)方面。

這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質(zhì)參與癌癥發(fā)生的機(jī)制特性，為治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)。例如，一些以核心剪接體機(jī)制為靶點(diǎn)的化合物，如與SF3B復(fù)合物結(jié)合的E7107，在體內(nèi)影響RNA剪接，但在I期臨床試驗(yàn)中靜脈注射時(shí)表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中，使用SF3B復(fù)合物H3B-8800的可口服調(diào)節(jié)劑，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性。其他研究試圖通過(guò)使用介導(dǎo)其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學(xué)手段來(lái)調(diào)節(jié)選擇性和調(diào)節(jié)性剪接因子，如RBM39，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機(jī)會(huì)。進(jìn)一步闡明RNA加工改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展的基本機(jī)制，對(duì)于確保癌癥療法專(zhuān)門(mén)針對(duì)RNA加工過(guò)程且對(duì)正常細(xì)胞的影響最小至關(guān)重要。

首發(fā)公號(hào)：國(guó)家基因庫(kù)大數(shù)據(jù)平臺(tái)

參考文獻(xiàn)

Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer. Nat Rev Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.

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